CC BY
42
чивым признаком, не связанным с клиническими характеристиками инсульта. Для оценки состояния системы произвольных движений у больных с каро-тидными атеротромботическими инсультами целесообразно применять индекс мобильности Ривермид, который является более точным инструментом исследования двигательных функций, нежели индекс независимости Рэнкин.
Список литературы
1. Исакова Е.В., Рябцева А.А., Котов С.В. Состояние микроциркуляторного русла у больных, перенесших ишемический инсульт // Русский медицинский журнал. 2015. № 12. С. 680-682.
2. Кожинова А.В., Левин О.С. Фармакотерапия больных, перенесших ишемический инсульт, в период реабилитации // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2015. № 1. С. 4-11.
3. Парфенов В.А. Ведение больного, перенесшего ишемический инсульт // Медицинский совет. 2014. № 10. С. 6-11.
4. Турна Э.Ю., Крючкова О.Н. Особенности психологического профиля личности и качества жизни у пациентов с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт // Таврический журнал психиатрии. 2013. № 1. С. 18-22.
5. de Bruijn M.A., Synhaeve N.E., van Rijsbergen M.W., de Leeuw F.E., Mark R.E., Jansen B.P., de Kort P.L.J. Quality of life after young ischemic stroke of mild severity is mainly influenced by psychological factors stroke // Cerebrovasc Dis. 2015. Vol. 10. Р. 2183-2188.
6. Chaiyawat P., Kulkantrakorn K. Effectiveness of home rehabilitation program for ischemic stroke upon disability and quality of life: a randomized controlled trial // Clin Neurol Neurosurg. 2012. Vol. 7. Р. 866-870.
7. Chen Y.K., Qu J.F., Xiao W.M., Li W.Y., Weng H.Y., Li W., Liu Y.L., Luo G.P., Fang X.W., Ungvari
G.S., Xiang Y.T. Poststroke fatigue: risk factors and its effect on functional status and health-related quality of life // Int J Stroke. 2015. Vol. 4. P. 506-512.
8. Renjen P.N., Gauba C., Chaudhari D. Cognitive Impairment After Stroke // Cureus. 2015. Vol. 7. Р. 335.
9. Schaapsmeerders P., Maaijwee N.A., van Dijk
E.J., Rutten-Jacobs L.C., Arntz R.M., Schoonderwaldt
H.C., Dorresteijn L.D., Kessels R.P., de Leeuw
F.E. Long-term cognitive impairment after first-ever ischemic stroke in young adults // Stroke. 2013. Vol. 4. P. 1621-1628.
References
1. Isakova E.V., Ryabtseva A.A., Kotov S.V Sostoyanie mikrotsirkulya-tornogo rusla u bol'nykh, perenesshikh ishemicheskiy insul't. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2015(12):680-682.
2. Kozhinova A.V., Levin O.S. Farmakoterapiya bol'nykh, perenesshish shemicheskiy insul't v period reabilitatsii. Sovremennaya terapiya v psihiatrii i nevrologii. 2015(1):4-11.
3. Parfenov V.A. Vedenie bol'nogo, perenesshego ishemicheskiy insul't. Medicinskiy sovet. 2014(10):6-11.
4. Turna E.Yu., Kruchkova O.N. Osobennosti psikhologicheskogo profilya lichnosti i kachestva zhizni u patsientov s arterial'noy gipertenziey, perenesshikh ishemicheskiy insul't. Tavricheskiy zhurnal psikhiatrii. 2013(1):18-22.
5. de Bruijn M.A., Synhaeve N.E., van Rijsbergen
M.W., de Leeuw F.E., Mark R.E., Jansen B.P., de Kort P.L.J. Quality of life after young ischemic stroke of mild severity is mainly influenced by psychological factors stroke. Cerebrovasc Dis. 2015(10):2183-2188.
6. Chaiyawat P., Kulkantrakorn K. Effectiveness of home rehabilitation program for ischemic stroke upon disability and quality of life: a randomized controlled trial. Clin Neurol Neurosurg. 2012(7):866-870.
7. Chen Y.K., Qu J.F., Xiao W.M., Li W.Y., Weng H.Y., Li W., Liu Y.L., Luo G.P., Fang X.W., Ungvari
G.S., Xiang Y.T. Poststroke fatigue: risk factors and its effect on functional status and health-related quality of life. Int J Stroke. 2015(4): 506-512.
8. Renjen P.N., Gauba C., Chaudhari D. Cognitive Impairment After Stroke. Cureus. 2015(7):335.
9. Schaapsmeerders P., Maaijwee N.A., van Dijk E.J., Rutten-Jacobs L.C., Arntz R.M., Schoonderwaldt
H.C., Dorresteijn L.D., Kessels R.P., de Leeuw F.E. Long-term cognitive impairment after first-ever ischemic stroke in young adults. Stroke. 2013(4):1621-1628.
УДК 616.33-006.06-085
АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ЖЕЛУДКА
Кисличко А.Г., Хаванева О.В., Рамазанова М.С., Попов М.Ю.
ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: [email protected]
Рак желудка является одной из ведущих причин смерти от рака по всему миру. Основным методом лечения является хирургический, но смертность остается высокой, так как у значительного количества больных наблюдаются рецидивы после проведенного оперативного вмешательства. На данный момент нет общепринятого стандарта по наблюдению за резектабельным раком желудка и стратегии лечения различаются по всему миру. Недавние клинические исследования показали преимущества адъювантной химиотерапии и ставят под сомнение роль лучевой терапии. В этом обзоре мы рассмотрим литературу по адъювантной терапии в лечении рака желудка и обсудим роли радиации и химиотерапии в свете новых данных.
Ключевые слова: рак желудка, адъювантная терапия, лучевая терапия, химиотерапия.
ADJUVANT TREATMENT FOR GASTRIC CANCER
Kislichko A.G., Khavaneva O.V, Ramazanova M.S., Popov M.Yu.
Kirov State Medical Academy, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: [email protected]
Gastric cancer is among the leading causes of cancer deaths worldwide. The main treatment for gastric cancer is surgery, altough mortality remains high because a significant number of patients get
recurrence of the condition after a complete surgical resection. There is no globally accepted standard of post-surgical care for patients with resectable gastric cancer. Besides, treatment strategies vary around the world. Recent clinical trials have shown benefits of adjuvant chemotherapy alone and have questioned the role of radiation therapy. In this review, we discuss the literature (new data particularly) on adjuvant treatment for gastric cancer and the roles of radiation therapy and chemotherapy.
Key words: gastric cancer, adjuvant treatment, radiation therapy, chemotherapy.
Введение
Рак желудка (РЖ) является распространенным в мире заболеванием. Он составляет 50% от всех злокачественных новообразований ЖКТ и более 12% от злокачественных новообразований других локализаций. В структуре причин смертности от злокачественных опухолей РЖ занимает вторую позицию в мире и уступает лишь раку легкого [2]. Каждый год диагностируется около 1 миллиона новых случаев и, в известной мере, имеются географические особенности заболеваемости и смертности от РЖ [3]. В восточных странах, таких как Корея и Япония, отмечаются наивысшие показатели заболеваемости, а в западных странах, при относительно невысокой заболеваемости, высокие показатели смертности, так как РЖ в этих странах в основном выявляется в уже запущенных стадиях. В США 5-летняя выживаемость по РЖ составляет 27% [4], в России этот показатель не превышает 13% [5]. В Японии же 5-летняя выживаемость составляет 69%, что связано с распространением рутинных методов диагностики и, как следствие, раннее выявление РЖ [1, 6].
Известно, что в 2010 г. заболеваемость в России составляла 22,7, смертность - 24,3 на 100 000 населения. В России доля больных потенциально излечимым РЖ 1-2 стадии составляет не более 20% [2].
Хирургический метод лечения эффективен на ранних стадиях заболевания, ограниченных субмуко-зой, с показателем выживаемости около 90%. В более поздних стадиях успехи хирургического лечения сомнительны, в основном за счет выявления регионарных и отдаленных метастазов [7]. Как видно из статистических данных, только хирургическое лечение в 2009 году в России получили 71,9% больных [2, 8]. В то же время очевидно, что эффективность этого метода снижается пропорционально стадии опухоли. Так, после радикального хирургического лечения, согласно данным американского популяционного регистра SEER, 5-летняя выживаемость составляет при 1А стадии 95%, 1B стадии 85%, 2 стадии 54%, ЗА стадии 37%, ЗБ стадии 11% , близкие показатели выживаемости зарегистрированы и в Европе [2].
Более двух десятилетий адъювантная терапия, включающая в себя химиотерапию, лучевую терапию и их комбинацию, изучается с целью уменьшения риска развития метастазов и увеличения выживаемости у пациентов, прошедших хирургический метод лечения. Несмотря на это, до сих пор не существует общепринятых стандартов и ведение больных отличается по всему миру [1]. По сведениям MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy), периоперационная химиотерапия является стандартом в Англии и других европейских
странах [9], в то время как адъювантная химиотерапия с использованием S-1 (пероральными фторпири-мидинами) рекомендована в Японии [10, 11]. В США постоперационная химиотерапия в сочетании с лучевой терапией является стандартом ведения пациентов с раком желудка с тех пор, как SWOG (the Southwest Oncology Group) 9008/INT (intergroup) 0116 исследования продемонстрировали преимущества в повышении показателей выживаемости после проведения химиолучевой терапии [12]. Но все подходы имеют свои особенности, поэтому поиск более безопасной и эффективной терапии продолжается. Два крупных исследования в Азии, находящихся в 3 фазе, показали эффективность адъювантной химиотерапии отдельно и ставят под сомнение роль постоперационной лучевой терапии [12, 13]. В этом обзоре мы рассмотрим имеющиеся данные по адъювантной терапии рака желудка, а также обсудим роль химиотерапии и лучевой терапии.
Лучевая терапия в лечении операбельного рака желудка
В значительной доле случаев после проведенной резекции по поводу рака желудка возникают локальные и регионарные метастазы [7]. Для предупреждения этого были изучены и предоперационная, и послеоперационная лучевая терапия. В 3-этапном рандомизированном исследовании the British Stomach Cancer Group, сравнивающем хирургический метод отдельно и в сочетании с лучевой и химиотерапией, не удалось показать преимущества адъювантной химиотерапии над оперативным методом лечения [15]. Однако исследования, проведенные в Китае, демонстрируют значительное повышение 5-летней выживаемости при использовании неоадъювантной лучевой терапии в сравнении с только оперативным методом лечения (30% против 20%). Было зарегистрировано существенно меньше локальных и регионарных метастазов, в то время как число отдаленных метастазов в обеих группах было примерно одинаковым. Другие менее масштабные исследования также показали преимущества лучевой терапии с использованием или без использования химиотерапии, но было не достаточно достоверных доказательств о пользе адъювантной химиотерапии до результатов, представленных theSW0G/INT-0116 [12,17].
В 3 фазу исследования the SW0G/INT-0116 случайным образом были отобраны пациенты с удаленной гастроэзофагеальной аденокарциномой, а также аденокарциномой желудка, часть которых прошла постоперационную химиолучевую терапию (281 человек), а другая наблюдалась после проведенного оперативного лечения (275 человек) [12]. Область воздействия лучевой терапией включала в себя: ложе опухоли, регионарные лимфатические узлы, а также 2 см от проксимального и дистального концов резекции [12]. Химиотерапия проводилась в виде болюсно-го введения 5-фторурацила/лейковорина. Пациенты, участвовавшие в исследовании, находились в группе высокого риска по вероятности развития метастазов. Более того, две трети из них имели T3, T4 опухоли и увеличенные лимфатические узлы в 85% случаев. После 5-летнего наблюдения химиорадиотерапия показала значительное повышение средней безрецидивной выживаемости (30% против 19%), а также 3-летней безрецидивной выживаемости (48% против 31%). Также не менее важно, что общая выживаемость и
3-летняя выживаемость также были выше в группе, в которой была проведена химиолучевая терапия (36% против 27% и 50% против 41% соответственно). Кроме того, локальные метастазы были реже в группе химиолучевой терапии (19% против 29%). Но, что неудивительно, химиолучевая терапия была ассоциирована со значительно высокой токсичностью - гематологической и гастроинтестинальной. Курс хими-олучевой терапии был завершен у 64% пациентов, 3 пациента погибли в результате побочных эффектов. Несмотря на высокую токсичность, благодаря большим преимуществам в выживаемости, в США адъ-ювантная химиолучевая терапия стала стандартом ведения пациентов после резекции по поводу рака желудка с высоким риском развития метастазов [12].
Обновленные результаты после 10 лет наблюдения подтвердили существующие преимущества адъювантной химиолучевой терапии. Основные показатели остались практически идентичными, и не было выявлено долгосрочных проявлений токсичности, связанных с лечением. Проведенные постфактум анализы также продемонстрировали преимущества во всех подгруппах. В том числе, где была проведена D2-лимфодиссекция.
С тех пор, как было проведено исследование ГЫГ-0116, открыты другие препараты, активные в отношении метастазов и применение которых возможно в комбинации с 5-фторурацил/лучевой терапией, но это не улучшило его результатов. 3 фаза исследований САЬвВ 80101 продемонстрировала отсутствие преимуществ в добавлении цисплатина и эпирубицина к схеме 5-фторурацил/лучевой терапии после проведенной резекции, поэтому сочетание лучевой терапии с 5-фторурацил/лейковорином осталось стандартом в США. Кроме того, болюсное введение 5-фторурацила/лейковорина было ассоциировано с возрастанием токсичности и, возможно, меньшей эффективностью в сравнении с длительной инфузией этих же препаратов [19]. В связи с этим болюсное введение этих препаратов было заменено длительными внутривенными инфузиями.
Выбор объема лимфодиссекции
Необходимость адекватной лимфодиссекции (ЛД) обусловлена высокой степенью лимфогенного метастазирования рака верхних отделов ЖКТ. Метастазы в региональных лимфоузлах выявляются уже при инвазии опухоли до подслизистого слоя, а при вовлечении в процесс мышечной оболочки процент наблюдаемых лимфогенных метастазов в коллекторах первого порядка достигает 62,6%, в лимфоузлах N2 - 32,7%. В настоящее время в мировой литературе рассматриваются 3 варианта лимфодиссекции при раке желудка, в зависимости от количества удаляемых лимфатических коллекторов: стандартная (Э1), стандартная радикальная ф2) и расширенная радикальная ф3) [20].
Примечательно, что в исследовании ГЫГ-0116 лимфодиссекция D2 была рекомендована, но не являлась обязательной. Только 10% пациентов прошли ЛД D2, 36% ЛД D1, 54% ЛД D0 (неполная резекция N1 лимфатических узлов) [12]. В связи с этим многие склонялись к тому, что лучевая терапия лишь компенсировала недостаточно радикально проведенное оперативное вмешательство. Это подтвердил тот факт, что химиолучевая терапия уменьшала количество ло-корегионарных, но не отдаленных метастазов.
Объем лимфодиссекции при раке желудка является противоречивым вопросом. В то время как ЛД D2 долгое время остается стандартом в Японии [11, 21], в западных странах данный подход приживается медленно, так как результаты проведенных рандомизированных контрольных исследований не показали преимуществ в повышении выживаемости.
Два крупнейших проспективных западных исследования, сравнивающих лимфодиссекцию в объеме D1 и D2, были проведены Dutch Gastric Cancer Group (DGCG) и UK Medical Research Council (MRC). Результаты обоих исследований сообщили о более высокой послеоперационной смертности и отсутствии преимуществ в повышении выживаемости. Однако после 15 лет наблюдений DGCG сообщили о значительном снижении локорегионарных метастазов и смертности, связанной с раком желудка, в связи с ЛД D2 [22].
Важно заметить, что послеоперационная смертность после проведения ЛД D2 в этих исследованиях была значительно выше (10%), чем при проведении таковой в Японии (1%) [23]. Это, вероятнее всего, связано с недостаточной опытностью хирургов, а также с проведенной спленэктомией с резекцией тела и хвоста поджелудочной железы при ЛД D2 [24]. Спленэктомия с резекцией головки и хвоста поджелудочной железы при проведении ЛД D2 повышает смертность без удовлетворительных отдаленных результатов, и в связи с этим больше не рекомендована [25, 26]. Модифицированная D2-лимфодиссекция, выполненная обученными хирургами, имеет приемлемые показатели смертности, и на данный момент считается стандартным хирургическим подходом [22, 25-28]. Лимфодиссекция в объеме сверх D2 (включая парааортальные лимфатические узлы) не показала приемлемых отдаленных результатов и в связи с этим не рекомендована [29]. Важно подчеркнуть, что D2-лимфодиссекция должна проводиться только хорошо этому обученными хирургами.
И в связи с этим возникает вопрос: необходима ли лучевая терапия пациентам, перенесшим ЛД D2? В исследованиях INT-0116 90% пациентов не подверглись ЛД D2, в связи с этим химиолучевая терапия, возможно, только компенсировала недостаточно радикально проведенное хирургическое лечение, уменьшив локорегионарные метастазы. Также исследователи сообщили, что они сумели закодировать D-уровень ЛД в общих японских параметрах и с помощью них определить вероятность метастазов в не-резицированных лимфатических узлах при помощи программы Maruyama. Таким образом, сумма этих параметров была определена как индекс Maruyama (MI). В дополнение в обновленных анализах авторы сообщают о том, что MI служит количественной оценкой адекватности проведенной лимфодиссекции у отдельно взятого пациента - пациенты с MI более 5 имеют значительно лучшие результаты от химио-лучевой терапии [33]. Кроме того, они проспективно исследовали информацию о проведенных операциях среди 533 участников исследования и определили, что MI является независимым прогностическим признаком выживаемости.
В теории локорегионарные метастазы можно предупредить при помощи расширения объема лимфодиссекции при проведении стандартной процедуры. На практике анализ 10-летнего наблюдения подгрупп INT-0116 показал, то проведение химиолу-
чевой терапии имеет преимущества вне зависимости от уровня лимфодиссекции, кроме того, как и признавали авторы, число пациентов, получивших ЛД D2, было мало (N=54), и в связи с этим окончательные выводы не могут быть сделаны в связи с недостаточной статистической силы и постфактум природы анализов [18].
Были проведены и другие исследования, рассматривающие лучевую терапию в сравнении с наблюдением у пациентов, перенесших ЛД D2. Но их результаты неоднозначны и определенный вывод сделать невозможно, так как большинство этих исследований недостаточны, нерандомизированы или ретроспективной природы [31, 32].
Химиотерапии в лечении операбельного рака желудка
Адъювантная химиотерапия показывает преимущества в повышении выживаемости при многих видах рака. Она также изучалась для лечения операбельного рака желудка, но исследования в США были ограничены из-за небольшого числа пациентов. Более того, многие из этих исследований были представлены в то время, когда лимфодиссекция в объеме D2 не являлась стандартом. Группой The GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group (Paolettietal., 2010) осуществлен мета-анализ рандомизированных исследований по АХТ при РЖ, с включением как азиатских, так и неазиатских протоколов (всего 31 исследование, 6390 пациентов). В окончательный анализ 2010 г. вошли 17 исследований с доступными индивидуальными данными пациентов, где АХТ проводилась главным образом на основе фторпиримидинов (3838 пациентов). В группе АХТ было выделено 4 подгруппы в зависимости от режима лекарственной терапии: монохимиотерапия (МХТ), 5-фторурацил и митомицин С, 5-фторурацил и митомицин С с ан-трациклинами, 5-фторурацил и митомицин С с другими препаратами без антрациклинов, другая полихимиотерапия (ПХТ). Только 1 исследование (134 человека) не включало производные фторпирими-динов (Grauetal., 1993). Применение АХТ в данном мета-анализе привело к статистически значимому улучшению 5-летней ОВ (0Р=0,82; 95% ДИ 0,760,90; P<0,001) и БРВ (0Р=0,82; 95% ДИ 0,75-0,90; P<0,001). Не было выявлено различий ОВ между режимами АХТ (Р=0,13). Адъювантная химиотерапия приводила к значительному повышению 5-летней ОВ с 49,5% до 55,3% [2].
Исследование, проведенное MAGIC, было первым, имеющим достаточную силу и окончательно показавшее преимущества в повышении выживаемости [9]. 503 пациента с раком желудка (74%), гастроэзо-фагиальным или дистальным раком пищевода были подвергнуты оперативному лечению с или без пери-операционной химиотерапии. 3 цикла эпирубицина, цисплатина и длительные внутривенные инфузии 5-фторурацила были проведены до операции и после. После медианы 4-летнего наблюдения группа, получившая периоперационную химиотерапию, имела значительно более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости. 5-летняя выживаемость в этой группе составила 36% против 23% в группе, получившей только оперативное лечение. Размер опухолей был меньше в группе химиотерапии, но доля потенциально операбельных опухолей была
примерно одинакова в обеих группах. Токсичность была значительной, только 42% пациентов прошли все 6 запланированных курсов химиотерапии. Преимущества химиотерапии были показаны вне зависимости от расположения первичной опухоли, и периоперационная химиотерапия стала стандартом ведения пациентов в Англии и в большей части Европы. Приблизительно 40% пациентов в исследовании MAGIC прошли D2-лимфодиссекцию, и химиотерапия у этих пациентов также показала преимущества, в связи с этим невозможно сделать вывод о роли химиотерапии у данных пациентов.
Sakuramoto S. et al. в исследовании ACTS-GC (The Adjuvant Chemotherapy Trial of S-1 for Gastric Cancer) оценивали препарат S-1 в АХТ у японских больных РЖ II-III стадии после (D2) резекции желудка (Sakuramoto et al., 2007). В протокол были включены 1059 пациентов. Препарат S-1 назначался в дозе 80 мг/м 2 /сут. в течение 4 недель с 2-недельным перерывом, начало АХТ не позднее 45 дней после операции, длительность приема препарата 1 год. Промежуточный анализ через 1 год показал, что в группе АХТ ОР составило 0,57 (95% ДИ, 0,40-0,81; Р=0,0016). Всего 65,8% больных завершили терапию S-1 в полном объеме. Негативные проявления 3-4 степени в группе комбинированного лечения в основном были представлены анорексией (6,0%), тошнотой (3,7%) и диареей (3,1%). Трехлетняя ОВ составила 80,1% и 70,1%, для групп АХТ и хирургического лечения, 0Р=0,68 (95% ДИ 0,52-0,87; Р=0,003). Пятилетняя ОВ составила 71,7% и 61,1 % соответственно, 0Р=0,67 (95% ДИ 0,54-0,83) (Sakuramoto et al., 2007; Wu et al., 2008) [2]. Но, несмотря на многообещающие результаты, эти данные не применимы для большинства западных стран из-за значительного различия в фармакоки-нетике данных препаратов среди азиатских и западных популяций, а также недостаточности данных, показывающих преимущества S-1 над общепринятой химиотерапией [33, 34].
Не так давно другие азиатские исследования, the Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer (CLASSIC), поставили вопрос о необходимости адъювантной химиотерапии после ЛД D2 [13]. Исследование CLASSIC проводилось в Китае, Корее и Тайване. В протокол были рандомизированы 1035 пациентов операбельным РЖ П-ШВ стадии после га-стрэктомии с лимфодиссекцией D2. В режиме АХТ использовалась схема CAPOX (оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в в 1 день + капецитабин 1000 мг/м 2 пе-рорально с 1 по 14 дни, всего 8 курсов). При оценке 3-летняя БРВ составила 59% в группе хирургического лечения и 74% в группе АХТ, ОР=0,56, 95% ДИ 0,44-0,72, Р<0,0001. Должное количество курсов получили 67% пациентов, почти все - со снижением доз. Негативные проявления 3-4 степени были зарегистрированы у 279 из 496 пациентов (56%) в группе АХТ и у 30 из 478 пациентов (6%) в группе только хирургического лечения. В группе АХТ чаще всего регистрировались тошнота (n=326), нейтропения (n=300) и анорексия (n=294) [2].
Показатели 3-летней общей выживаемости в исследовании CLASSIC были заметно выше, чем в исследованиях INT-0116 и MAGIC (78% в CLASSIC против 30-40% в INT-0116 и MAGIC), в том числе в группах, получивших только оперативное лечение [9, 12]. Но следует отметить, что только 44% пациентов в исследовании CLASSIC были с опухолями Т3 и более, в сравнении с INT-0116 и MAGIC, где
их процент составил 68% и 64% соответственно. Но было зарегистрировано больше N+ пациентов (89% против 85% и 73% соответственно). Данные о выживаемости исследований CLASSIC сопоставимы с таковыми в исследовании ACTS-GS, где пациенты также прошли ЛД D2 [10, 35]. Вполне возможно, что данные результаты связаны именно с проведенной D2-лимфодиссекцией, но так как оба исследования были проведены в Азии, их результаты могут также отражать различия в биологии опухоли, локализации и опытности хирургов.
Химиолучевая терапия или химиотерапия отдельно?
Преимущества в повышении выживаемости при использовании химиолучевой терапии показаны в исследовании INT-0116, но, тем не менее, остается немало вопросов.
Поможет ли изменение тактики планирования путем использования новых методов лучевой терапии и более точных методов доставки привести к лучшим результатам и снижению токсичности? Есть ли преимущества в использовании химиолучевой терапии вместо химиотерапии отдельно?
Химиотерапию уже сравнивали с химиолуче-вой терапией в группе пациентов, перенесших D2-лимфодиссекцию. Но на сегодняшний день все проведенные исследования были небольшими, имели малую силу, а некоторые потерпели неудачу в связи с небольшим числом пациентов. Недавно Leeetal сообщили о начале 3 фазы исследований, сравнивающих послеоперационную адъювантную химиотерапию с химиолучевой терапией в группе пациентов, перенесших D2-резекцию (ARTIST) [14]. Но показатели выживаемости недоступны, так как медиана в 53 месяца не показала разницы в 3-летней безрецидивной выживаемости в обоих случаях. При анализе подгрупп из 396 пациентов с патологическим увеличением лимфатических узлов, 3-годичная безрецидивная выживаемость улучшилась в группе химиолучевой терапии в сравнении с химиотерапией отдельно (77,4% и 72,3% соответственно, p=0,0365). Статистическая значимость сохраняется даже после корректировки по стадиям. Показатели выживаемости не были предоставлены, так как 108 пациентов умерли к моменту анализов. Не было разницы в показателях развития метастазов (как локорегионарных, так и отдаленных) в обеих группах. Запланированная терапия была завершена в 75% случаев в обеих группах. В связи с этим планируется следующее исследование для более достоверного сравнения химиолучевой терапии и химиотерапии отдельно у пациентов с метастазами в лимфатические узлы (ARTIST-II).
На самом ли деле лучевая терапия необходима?
Как стало понятно из вышесказанного, имеются данные как в поддержку подхода с точки зрения адъювантной химиотерапии, так и подхода с точки зрения химиолучевой терапии, но остается вопрос о выборе наилучшей онкологической тактики. Основываясь на результатах MAGIC, ACTS-GS и ClASSIC исследованиях, а также мета-анализе GASTRIC, можно с уверенностью сказать, что адъювантная химиотерапия рака желудка имеет значение даже в эру D2-лимфодиссекции. Но определить роль лучевой терапии гораздо сложнее.
Как видно из исследования INT-0116, при химиолучевой терапии имеется довольно значимая токсичность. 3-я и выше степень гематологической и гастроинтестинальной токсичности выявлена в 54% и 33% случаев соответственно, а 17% пациентов пришлось прервать лечение из-за данных токсических эффектов. Кроме того, обращает на себя внимание то, что онкологи-радиологи часто облучают большие объемы слизистой ЖК, чем необходимо. В многопрофильном исследовании INT-0116 область облучения должна была быть утверждена онкологом-радиологом перед проведением лечения. Но примерно в 35% случаев лечения имелись отклонения от должного протокола облучения. Впоследствии, чтобы избежать ошибок и убедиться в том, что онкологу-радиологу ясно расположение намеченной области облучения, было выпущено руководство, рассматривающее важные анатомические аспекты, которые не должны быть упущены [36, 37]. Текущие исследования изучают преимущества двухмерных методов лучевой терапии, использованных в INT-0116 исследовании, в сравнении с трехмерными методами, такими как конформная лучевая терапия (КЛТ) и лучевая терапия, модулированная по интенсивности [38, 39]. Эти техники основаны на КТ-планировании лечения, что позволяет максимально увеличить дозу облучения на пораженную зону и снизить облучение нормальных тканей. А при помощи современной методики лучевой терапии, корректируемой по изображениям, возможно изменение области облучения в зависимости от перистальтики желудка, его наполненности и изменения в расположении, связанного с дыханием. Другой проблемой, наблюдаемой в исследовании INT-0116, было незначительное увеличение возникновения вторичных опухолей в группе химиолучевой терапии [18]. Но все же остается неясным, несмотря на наличие конформных методов лучевой терапии, приведет ли это к улучшению показателей в группе пациентов, получающих адьювантную химиолуче-вую терапию.
Послеоперационная химиолучевая терапия была установлена стандартом лечения резекта-бельного рака желудка в США в то время, когда D2-лимфодиссекция выполнялась нерегулярно. В настоящее время американские и европейские методические рекомендации по ведению пациентов с РЖ предлагают D2-лимфодисскецию с сохранением селезенки и ставят под сомнение роль лучевой терапии [40, 41]. Модели развития метастазов после резекции желудка различаются в зависимости от уровня лим-фодиссекции [7]. Локальные метастазы не типичны для азиатских исследований, в которых рутинно проводилась D2-лимфодиссекция. Они развились только в 2,8% случаев в группе пациентов, которые подверглись оперативному лечению отдельно (исследование ACT-GS, Япония), в сравнении с 29% в INT-0116. Как будет показано ниже, эти результаты могут отражать различия в биологии опухолей в этих странах и результат более широкой диссекции лимфатических узлов. В исследовании INT-0116 химиолучевая терапия уменьшила развитие локорегионарных метастазов, но не оказала влияния на отдаленные. Химиотерапия без использования лучевой терапии, напротив, уменьшила развитие как локорегионарных, так и отдаленных метастазов в исследованиях the MAGIC, ACTS-GC и CLASSIC. Таким образом, лучевая терапия наиболее важна для предотвращения локальных
метастазов при недостаточном объеме лимфодиссек-ции. Лучевая терапия не имеет больших преимуществ для пациентов, перенесших D2-лимфодиссекцию, так как они уже находятся в группе низкого риска по развитию локальных метастазов. Косвенные доказательства можно найти в ретроспективном сравнении голландских исследований, которые показали, что послеоперационная химиолучевая терапия снижает риск местных рецидивов у пациентов, перенесших D1-резекцию, но не у тех, кто подвергся D2-резекции [51].
Сравнение химиотерапии и химиолучевой терапии у пациентов, перенесших D2-лимфодиссекцию, было проведено только в исследовании ARTIST, которое было рассмотрено выше. Исследование потерпело неудачу в доказательстве того, что добавление лучевой терапии в послеоперационную химиотерапию повышает безрецидивную выживаемость. Более того, не было различий в структуре рецидивов между двумя группами, учитывая, что добавление лучевой терапии в группу пациентов, получивших химиолучевую терапию, не принесло пользу при D2-лимфодиссекции. В анализе подгрупп химиолучевая терапия действительно показала преимущество в повышении безрецидивной выживаемости у пациентов с поражением лимфатических узлов. Это нуждается в дальнейшей оценке, что и планируется в исследовании ARTIST-II.
Прежде чем переносить эти результаты на западную популяцию, нужно учесть, что исследования the ACT-GC, CLASSIC и ARTIST были проведены в Восточной Азии. D2-лимфодиссекция рутинно выполняется в Азии, и ее результаты всегда лучше, чем на Западе. Это может быть обусловлено более обширным хирургическим опытом на Востоке, а также некоторым различием в биологии опухолей на Востоке и Западе [43]. Проксимальные опухоли с диффузным ростом соотносятся с худшим прогнозом и чаще встречаются в западной популяции [44]. Интересно, что в анализе подгруппы пациентов с диффузным ростом опухоли в исследовании INT-0116 не было пользы от адъювантной химиолучевой терапии [12]. Также имеет значение то, что на Западе опухоли обнаруживаются в более запущенных стадиях, а на Востоке в ранних, локализованных стадиях, что связано, вероятно, с распространенностью скринин-говых методов [45]. Более того, на Западе пациенты более старшего возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний (например, ожирение) в сравнении с азиатскими пациентами [44]. Эти факторы ограничивают возможность обобщения и переноса результатов исследований с одного региона мира на другой. Таким образом, остается открытым вопрос: возможно ли использование результатов исследований CLASSIC и ARTIST в западной популяции? Исследование CRITICS в настоящее время набирает участников и будет полезно в решении этого вопроса [46]. В этом голландском исследовании все пациенты получат 3 цикла периоперационной химиотерапии (эпирубицин, капецитабин, цисплатин) с адекватной резекцией. Затем пациенты будут случайным образом отобраны для постоперационной химиолучевой терапии или химиотерапии отдельно.Таким образом, будет оценена роль лучевой терапии и периопераци-онной химиотерапии при адекватно проведенной резекции в западной популяции.
Заключение
В целом за последние два десятилетия достигнут определенный прогресс в лечении рака желудка. Роли химиотерапии и лучевой терапии непрерывно изучаются, и мы находимся на высоком уровне доказательности для различных вариантов лечения ре-зектабельного рака желудка.
В то время как послеоперационная химиотерапия остается стандартом на Востоке, выбор адъ-ювантной терапии на Западе зависит от того, в какое время пациент показался химиотерапевту - до или после проведения операции, а если после - от уровня проведенной лимфодиссекции. Пациенты, осмотренные до операции, имеют выбор между пе-риоперационной терапией и операцией с последующим проведением послеоперационной адъювантной терапией. Пациентам, осмотренным после проведения лимфодиссекции в объеме менее D2 и без проведения периоперационной терапии, должна быть предложена послеоперационная химиолучевая терапия, а не химиотерапия отдельно, так как они имеют значительный риск развития локорегионарного рецидива (риск высчитывается по индексу Maruyama). Пациентам, перенесшим адекватную резекцию и D2-лимфодиссекцию без периоперационной терапии, может быть предложена как послеоперационная химиолучевая терапия, так и химиотерапия окса-липлатином и капециатбином без лучевой терапии. Tакже, основываясь на исследовании ARTIST, пациентам с поражением лимфатических узлов может быть полезна лучевая терапия даже после проведения D2-резекции. Согласно рекомендациям National Comprehensive Network по адъювантной терапии рака желудка (СШA), послеоперационная химиотерапия может быть предложена пациентам, перенесшим адекватный объем резекции с D2-уровнем лимфо-диссекции [4i]. Но следует иметь в виду, что данные рекомендации основываются на предварительных результатах исследований ARTIST и CLASSIC и требуется подтверждение о преимуществе в повышении безрецидивной выживаемости. Кроме того, требуются дополнительные исследования для того, чтобы оценить и сравнить результаты на Востоке и Западе из-за имеющихся различий в биологии опухолей между этими двумя регионами. Будущие исследования должны быть направлены на выявление преди-ктивных биомаркеров, разграничение оптимальных сроков и последовательности проведения химиотерапии и лучевой терапии по отношению к оперативному лечению, а также изучение роли биопрепаратов в адъювантной терапии рака желудка.
Список литературы
1. Noman Ashraf, Sarah Hoffe, Richard Kim. Adjuvant Treatment for Gastric Cancer: Chemotherapy versus Radiation // The Oncologist. September 20i3. Vol. i8. P. 1013-1021.
2. Нечаева М.Н., Левит М.Л., Вальков М.Ю. Aдъювантная химиотерапия рака желудка // Вестник РНЦРР Минздрава России. 2013. № 14.
3. Ferlay J, Shin HR, Bray Fetal. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int J Cancer. 2010; 127: 2893-2917.
4. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012 // CA Cancer J Clin. 2012;б2:10-29.
5. Давыдов М. И., Аксель ЕМ. Статистика злокачественных новообразований в России и странах
СНГ в 2006 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН. 2008, № 2, т. 19.
6. Inoue M, Tsugane S. Epidemiology of gastric cancer in Japan // Postgrad Med J. 2005;81:419- 424.
7. Gunderson L.L. Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection. // Semin Radiat Oncol. 2002;12:150-161.
8. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Москва: ФГБУ«МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2012. 260 с.
9. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N Engl J Med. 2006;355:11-20.
10. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T. et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine // N Engl J Med. 2007;357:1810-1820.
11. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3) // Gastric Cancer. 2011;14:113-123.
12. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction // N Engl J Med. 2001;345:725-730.
13. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): A phase 3 open-label, randomized controlled trial // Lancet. 2012;379:315-321.
14. Lee J., Lim do H., Kim S. et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial // J Clin Oncol. 2012;30:268-273.
15. HallisseyM.T., Dunn J.A., WardL.C. et al. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: Five-year follow-up // Lancet. 1994;343:1309-1312.
16. Zhang Z.X., GuX.Z., Yin W.B. et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC)-report on 370 patients // Int J Radiat Oncol. Biol. Phys. 1998;42:929-934
17. Gill P.G., Jamieson G.G., Denham J. et al. Treatment of adenocarcinoma of the cardia with synchronous chemotherapy and radiotherapy // Br J Surg. 1990;77:1020-1023.
18. Smalley S.R., Benedetti J.K., Haller D.G. et al. Updated analysis of SWOG-Directed Intergroup Study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection // J Clin Oncol. 2012;30:2327-2333.
19. The Meta-analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer // J Clin Oncol. 1998;16:301-308.
20. Жерлов Г.К., Карпович А.В., Зыков Д.В., Мо-торыкин А.С. Выбор объема лимфодиссекции при субтотальной дистальной резекции желудка // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 5.
21. Kajitani T. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Part I. Clinical classification // Jpn J Surg. 1981;11:127-139.
22. Bonenkamp J.J., Hermans J., Sasako M. et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer // N Engl J Med. 1999;340:908-914.
23. Sano T., Sasako M., Yamamoto S. et al. Gastric cancer surgery: Morbidity and mortality results from a prospective randomized controlled trial comparing D2 and extended para-aortic lymphadenectomy-Japan Clinical Oncology Group study 9501 // J Clin Oncol. 2004;22:2767-2773.
24. Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: Who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial // J Clin Oncol. 2004; 22:20692077.
25. Degiuli M., Sasako M., Ponti A. Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer // Br J Surg 2010;97:643- 649. Kitamura K, Nishida S, Ichikawa D et al. No survival benefit from combined pancreaticosplenectomy and total gastrectomy for gastric cancer // Br JSurg. 1999;86:119-122.
26. Degiuli M., Sasako M., Calgaro M., et al. Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: Interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG) randomised surgical trial // Eur J Surg Oncol. 2004;30:303-308.
27. Ott K., Lordick F., Blank S. et al. Gastric cancer: Surgery in 2011. // Langenbecks Arch Surg. 2011; 396: 743-758.
28. Okines A., Verheij M. Allum Wetal. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 21 Suppl. 5:v50-54, 2010.
29. Sasako M., Sano T., Yamamoto S. et al. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. // N Engl J Med. 2008; 359: 453-462.
30. Hundahl S.A., Macdonald J.S., Benedetti J. et al. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: The effect of undertreatment // Ann Surg Oncol. 2002;9:278-286.
31. Leong C.N., Chung H.T., Lee K.M., et al. Outcomes of adjuvant chemoradiotherapy after a radical gastrectomy and a D2 node dissection for gastric adenocarcinoma // Cancer J. 2008;14:269-275.
32. Kim S., Lim D.H., Lee J. et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1279-1285.
33. Ajani J.A., Faust J., Ikeda K. et al. Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma // J Clin Oncol. 2005;23: 6957-6965.
34. Ajani J.A., Rodriguez W., Bodoky G. et al. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: The FLAGS trial // J Clin Oncol. 2010;28:1547-1553.
35. Yoshikawa T., Sasako M.Gastrointestinal cancer: Adjuvant chemotherapy after D2gastrectomy for gastric cancer // Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:192-194.
36. Smalley S.R., Gunderson L., Tepper J. et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: Rationale and treatment implementation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52:283-293.
37. Tepper J.E., GundersonL.L. Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperative therapy of gastric cancer // Semin Radiat Oncol. 2002;12:187-195.
38. Taremi M., Ringash J., Dawson L.A. Upper abdominal malignancies: Intensity-modulated radiation therapy // Front Radiat Ther Oncol. 2007;40:272-288.
39. Minn A.Y., Hsu A., La T. et al. Comparison of intensity-modulated radiotherapy and 3-dimensional conformal radiotherapy as adjuvant therapy for gastric cancer // Cancer. 2010;116:3943-3952.
40. Jackson C., Cunningham D., Oliveira J. Gastric cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 20 Supp. l4:34-36, 2009.
41. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer. Version 2.2012. Available at http://www. nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed February 18, 2013.
42. Dikken J.L., Jansen E.P., Cats A. et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer // J Clin Oncol. 2010;28:2430-2436.
43. Bickenbach K., Strong V.E. Comparisons of gastric cancer treatments: East vs. West // J Gastric Cancer. 2012;12:55- 62.
44. Strong V.E., Song K.Y., Park C.H. et al. Comparison of gastric cancer survival following R0 resection in the United States and Korea using an internationallyvalidated nomogram // Ann Surg. 2010;251:640-646.
45. Noguchi Y., Yoshikawa T., Tsuburaya A. et al. Is gastric carcinoma different between Japan and the United States? // Cancer. 2000;89:2237-2246.
46. Dikken J.L., van Sandick J.W., Maurits Swellengrebel H.A. et al. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS) // BMC Cancer. 2011;11:329.
References
1. Noman Ashraf, Sarah Hoffe, Richard Kim. Adjuvant Treatment for Gastric Cancer: Chemotherapy versus Radiation. The Oncologist. September 2013, vol. 18. pp. 1013-1021.
2. Nechaeva M.N., Levit M.L., Val'kov M.Yu. Ad"yuvantnaya himioterapiya raka zheludka. Vestnik RNCRR Minzdrava Rossii. 2013, no 14.
3. Ferlay J., Shin H.R., Bray Fetal. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127: 2893-2917.
4. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29.
5. Davydov M. I., Aksel' E.M. Statistika zlokachestvennyh novoobrazovanij v Rossii i stranah SNG v 2006 g. Vestnik Rossijskogo onkologicheskogo nauchnogo centra imeni N. N. Blohina RAMN. 2008, no 2, vol. 19.
6. Inoue M., Tsugane S. Epidemiology of gastric cancer in Japan. Postgrad Med J. 2005;81:419- 424.
7. Gunderson L.L. Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection. Semin Radiat Oncol. 2002;12:150-161.
8. Chissov VI., Starinskij V.V., Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Moskva: FGBU«MNIOI im. P.A. Gercena Rosmedtekhnologij». 2012. 260 s.
9. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11-20.
10. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T. et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007;357:1810-1820.
11. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3). Gastric Cancer. 2011;14:113-123.
12. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001;345:725-730.
13. Bang Y.J., Kim Y. W., Yang H.K. et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): A phase 3 open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2012;379:315-321.
14. Lee J., Lim do H., Kim S. et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012;30:268-273.
15. Hallissey M.T., Dunn J.A., Ward L.C. et al. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: Five-year follow-up. Lancet 1994;343:1309-1312.
16. Zhang Z.X., Gu X.Z., Yin W.B. et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC)-report on 370 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;42:929-934
17. Gill P.G., Jamieson G.G., Denham J. et al. Treatment of adenocarcinoma of the cardia with synchronous chemotherapy and radiotherapy. Br J Surg. 1990;77:1020-1023.
18. Smalley S.R., Benedetti J.K., Haller D.G. et al. Updated analysis of SWOG-Directed Intergroup Study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol. 2012;30:2327-2333.
19. TheMeta-analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.
20. Zherlov G.K., Karpovich A.V, Zykov D.V., Motorykin A.S. Vybor ob"ema limfodissekcii pri subtotal'noj distal'noj rezekcii zheludka. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2008. №5.
21. Kajitani T. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Part I. Clinicalclassification. Jpn J Surg. 1981;11:127-139.
22. Bonenkamp J.J., Hermans J., Sasako M. et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med. 1999;340:908-914.
23. Sano T., Sasako M., Yamamoto S. et al. Gastric cancer surgery: Morbidity and mortality results from a prospective randomized controlled trial comparing D2 and extended para-aortic lymphadenectomy-Japan Clinical Oncology Group study 9501. J Clin Oncol. 2004;22:2767-2773.
24. Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer:
Who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol. 2004;22:2069-2077.
25. Degiuli M., Sasako M., Ponti A. Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer. Br J Surg. 2010;97:643-649. Kitamura K, Nishida S, Ichikawa D et al. No survival benefit from combined pancreaticosplenectomy and total gastrectomy for gastric cancer. Br JSurg. 1999;86:119-122.
26. Degiuli M., Sasako M., Calgaro M. et al. Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: Interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG) randomised surgical trial. Eur J Surg Oncol. 2004;30:303-308.
27. Ott K., Lordick F., Blank S. et al. Gastric cancer: Surgery in 2011. Langenbecks Arch Surg. 2011;396: 743-758.
28. Okines A., Verheij M., Allum Wetal. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 21 Suppl 5:v50-54, 2010.
29. Sasako M., Sano T., Yamamoto S. et al. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. N Engl J Med. 2008;359: 453-462.
30. Hundahl S.A., Macdonald J.S., Benedetti J. et al. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: The effect of undertreatment. Ann Surg Oncol. 2002;9:278-286.
31. Leong C.N., Chung H.T., Lee K.M. et al. Outcomes of adjuvant chemoradiotherapy after a radical gastrectomy and a D2 node dissection for gastric adenocarcinoma. Cancer J. 2008;14:269-275.
32. Kim S., Lim D.H., Lee J. et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1279-1285.
33. Ajani J.A., Faust J., Ikeda K. et al. Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23: 6957- 6965.
34. Ajani J.A., Rodriguez W., Bodoky G. et al. Multicenter phaseIII comparison of cisplatin/S-1with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: The FLAGS trial. J Clin Oncol. 2010;28:1547-1553.
35. Yoshikawa T., Sasako M. Gastrointestinal cancer: Adjuvant chemotherapy after D2gastrectomy for gastric cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:192-194.
36. Smalley S.R., Gunderson L., Tepper J. et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: Rationale and treatment implementation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52:283-293.
37. Tepper J.E., Gunderson L.L. Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperative therapy of gastric cancer. Semin Radiat Oncol. 2002;12:187-195.
38. Taremi M., Ringash J., Dawson L.A. Upper abdominal malignancies: Intensity-modulated radiation therapy. Front Radiat Ther Oncol. 2007;40:272-288.
39. Minn A.Y., Hsu A., La T. et al. Comparison of intensity-modulated radiotherapy and 3-dimensional conformal radiotherapy as adjuvant therapy for gastric cancer. Cancer. 2010;116:3943-3952.
40. Jackson C., Cunningham D., Oliveira J. Gastric
cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 20 Suppl4:34-36, 2009.
41. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer. Version 2.2012. Available at: http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. (accessed February 18, 2013).
42. Dikken J.L., Jansen E.P., Cats A. et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer. J Clin Oncol. 2010;28:2430-2436.
43. Bickenbach K., Strong V.E. Comparisons of gastric cancer treatments: East vs. West. J Gastric Cancer. 2012;12:55-62.
44. Strong V.E., Song K.Y., Park C.H. et al. Comparison of gastric cancer survival following R0 resection in the United States and Korea using an internationallyvalidated nomogram. Ann Surg. 2010;251:640-646.
45. Noguchi Y., Yoshikawa T., Tsuburaya A. et al. Is gastric carcinoma different between Japan and the United States? Cancer. 2000;89:2237-2246.
46. Dikken J.L., van Sandick J.W., Maurits Swellengrebel H.A.et al. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS). BMC Cancer. 2011;11:329.
УДК 534-8:611.13:615.7:616-006.44
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПЛЕЧЕВОЙ АРТЕРИИ НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА И ПОСЛЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ДАННЫМ УЗИ-ИССЛЕДОВАНИЯ
'Коптев В.Д., ^Горчаков В.Н.
ФГАОУВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия (630090, Новосибирск-90, ул. Коптюга, 2), e-mail: [email protected] 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии», Новосибирск, Россия (630060, Новосибирск-60, ул. Тимакова, 2), e-mail: [email protected]
У 40 пациентов на разных стадиях лимфомы Ходжкина и после полихимиотерапии проведено ультразвуковое исследование плечевой артерии. Морфофункциональная характеристика плечевой артерии включала показатели: толщина комплекса «интима-медиа», диаметр сосуда и модифицированный индекс Керногана, величина которых зависела от стадии заболевания лимфомой. Установлено, что патогенез лимфомы Ходжкина ассоциирован с изменением стенки и диаметра сосуда, соответствующих гипертрофическому типу ремоделирования. При этом на I-II стадиях лимфомы имеет место адаптивная форма, а на III-IV стадиях - дезадаптивная форма ремоделирования. Полихимиотерапия меняет процесс ремоделиро-вания плечевой артерии на разных стадиях лим-
