CC BY
31
АДЬЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
Райхельсон К. Л.1, Мехтиев С. Н.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России)
2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет Северо-Западный государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПСПБГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России)
ADJUVANT THERAPY OF AUTOIMMUNE HEPATITIS
Raikhelson K. L.1, Mehtiev S. N.2
1 Federal state budget institution of higher education "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov" under the Ministry of Public Health of the Russian Federation
2 State budget institution of higher professional education "Pavlov First Saint Petersburg State Medical University" under the Ministry of Public Health of the Russian Federation
Райхельсон Карина Леонидовна
Raikhelson Karina L. [email protected]
Райхельсон Карина Леонидовна, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, профессор кафедры, д-р мед. наук, доцент
Мехтиев Сабир Насрединович, кафедра терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черно-руцкого с клиникой ГБОУ ВПО ПСПБГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, профессор кафедры, д-р мед. наук, профессор Raikhelson K., Department of Gastroenterology and Nutrition North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University Professor of Department, Doctor of Medical sciences, Associate Professor Mehtiev S., Department of Hospital Therapy with the course of Allergy and Immunology. named after Acad. M.V. Cher-norutskii, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Professor of Department, Doctor of Medical sciences, Professor
Резюме
Цель: рассмотреть возможности адъювантной терапии в лечении аутоиммунного гепатита.
Рассмотрены теоретические предпосылки и существующие исследования по применению гепатотропных препаратов при аутоиммунном гепатите. Обсуждаются ситуации, когда терапия аутоиммунного гепатита может быть дополнена неконвенциональными лекарственными средствами.
Следует полагать, что лечение аутоиммунного гепатита не всегда должно ограничиваться схемами иммуно-супрессии, а в ряде случаев может быть усилено препаратами, обеспечивающими дополнительные эффекты. Наиболее перспективными агентами для адьювантной терапии АИГ представляются урсодезоксихолевая и глицир-ризиновая кислоты.
Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, лечение, глюкокортикостероиды, глицирризиновая кислота, урсодезокси-холевая кислота.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 128 (4): 80-85
Summary
Aim of study. To examine the possibility of adjuvant therapy in the treatment of autoimmune hepatitis.
The theoretical background and the existing research on the use of hepatotropic drugs in autoimmune hepatitis have been considered. We discuss the situation when the therapy of autoimmune hepatitis can be supplemented by non-conventional medicines.
It must be assumed that the treatment of autoimmune hepatitis should not always be limited to immunosuppression schemes, and in some cases may be enhanced by drugs that provide additional effects. The most promising agents for adjuvant therapy of autoimmune hepatitis are ursodeoxycholic and glycyrrhizc acids.
Keywords: autoimmune hepatitis, treatment, glucocorticosteroids, glycyrrhizic acid, ursodeoxycholic acid. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 128 (4): 80-85
Аутоиммунный гепатит (АИГ) явился, по сути, первым заболеванием печени, которое научились эффективно лечить. Еще в 60-70-е годы было доложено об успехах терапии глюкокортикостерои-дами (ГКС), а в 1972 г. проведено рандомизированное клиническое исследование, которое закрепило на десятилетия применение схем «преднизолон» и «преднизолон+азатиоприн» [1]. До сих пор все ведущие гепатологические ассоциации рекомендуют их как основные в лечении [1-5]. И недаром — ведь терапия ГКС (в сочетании с азати-оприном и без него) приводит к клиническому, лабораторному и гистологическому улучшению у 80% пациентов в течение 3 лет, а 20-летняя
АИГ с минимальной активностью
Медикаментозное лечение при АИГ с минимальной активностью (спонтанной ремиссией) не рекомендуется, однако такие пациенты подлежат тщательному наблюдению [4-6]. АИГ является агрессивным заболеванием с колебаниями активности, при котором мягкое течение может быть временным состоянием и даже при отсутствии лабораторных признаков активности в ряде случаев наблюдается прогрессия заболевания до стадии цирроза [9]. Заметим, что и показания к терапии при умеренной активности в российских и североамериканских клинических рекомендациях
Дебют заболеваний печени с фенотипом печени (ЛПП), имитирующие АИГ
Некоторые заболевания печени могут дебютировать под маской АИГ. Так, хорошо известно, что болезнь Вильсона может полностью имитировать картину АИГ [10]. Но наибольшую проблему составляют лекарственные поражения печени (ЛПП), протекающие с фенотипом АИГ [3, 11].
Известно, что ксенобиотики могут вызывать АИГ у генетически предрасположенных лиц. Частота подобных случаев среди всех пациентов с АИГ составляет 9-17% [11, 12]. При лекарственных воздействиях может наблюдаться типичная клиническая, лабораторная (с формированием патогномонич-ных аутоантител) и гистологическая картина АИГ, которая у части пациентов в дальнейшем сохраняется, а у некоторых — полностью регрессирует.
выживаемость пациентов, получавших лечение, превышает 80% [6]. Работы последних лет в этой области направлены преимущественно на разработку «гормонсберегающих» режимов лечения и использование различных иммуносупрессоров у пациентов, не достигших ремиссии на стандартных схемах [7].
Но, несмотря на успехи существующей терапии, в 2014 г. один из ведущих в мире специалистов в области АИГ А.|. Czaja заявил: «Будущие стратегии ведения аутоиммунного гепатита должны быть предусмотрены как комбинированные схемы с несколькими целями» [8]. Это обусловлено тем, что существующие базисные схемы оставляют ряд вопросов.
весьма «размыты» [4, 6], а в недавних рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) также предлагается достаточно обтекаемая фраза «дозы терапии должны быть адаптированы к активности болезни» [5]. В подобных случаях требуется взвешенное сравнение рисков прогрессирования заболевания и развития осложнений лекарственной терапии [6]. Встает вопрос, могут ли какие-либо более безопасные, чем ГКС, лекарственные средства предупредить активацию процесса?
АИГ. Лекарственные поражения
Выделяют как минимум три сценария взаимосвязи ЛПП и АИГ: лекарственно-индуцированный АИГ; ЛПП c выраженным иммунно-аллергическим компонентом, имитирующий АИГ; АИГ, имитирующий ЛПП [3], а также смешанные варианты. [11].
В подобных ситуациях для клинициста всегда возникает диллема: следует ли назначать мощную иммуносупрессивную терапию, или обойтись без нее, а если назначить — должна ли она длиться, согласно существующим канонам лечения АИГ, несколько лет? В таких случаях хочется прибегнуть к препаратам, которые могли бы «погасить» избыточную иммунную реакцию, но не обладали бы мощностью и побочными действиями ГКС и классических иммуносупрессоров.
Побочные эффекты глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров
Терапия ГКС вызывает побочные эффекты у 80% пациентов, причем примерно у 15% пациентов, требуется преждевременная отмена препаратов [3]. Это определяет необходимость так называемой «гормонсберегающей» терапии (азатио-прин, микофенолат мофетил) или перехода на
альтернативные иммуносупрессоры (циклофос-фамид, циклоспорин А, такролимус, и др.), которые тоже имеют весьма небезопасный профиль. Поиск оптимальных путей для обеспечения минимальных поддерживающих доз ГКС продолжается.
Дополнительное воздействие на воспаление, обратимость фиброза и регенерацию
Существующие лечебные режимы эффективно подавляют воспалительные процессы. Кроме того доказано, что при АИГ фиброз, и даже цирроз печени обратимы [13, 14]. Но, несомненно, препараты, дополнительно влияющие на активность воспаления, оказывающие антифиброзное и регенерирующее воздействие, будут способствовать более быстрому достижению ремиссии, эффективному
ее поддержанию и восстановлению структуры и функции печени.
Наибольшее внимание последние годы приковано к антиоксидантным и антифиброзным агентам. Предполагают, что в терапии ряда заболеваний печени могут быть эффективны препараты, которые уменьшают окислительный стресс, ослабляют активацию звездчатых клеток или нейтрализуют их
сигналы, уменьшают повреждение гепатоцитов или пролиферацию миофибробластов, либо усиливают деградацию внеклеточного матрикса. Подобные
Неполная ремиссия и рецидивы АИГ
По нашим данным стандартные схемы терапии позволяют достичь ремиссии у 86,9% пациентов, однако полной — только у 30,4% пациентов [15]. Спорным является: требует ли неполная ремиссии интенсификации терапии? Недавние рекомендации EASL (2015) определяют целью лечения АИГ (для предотвращения прогрессии заболевания) полную биохимическую и гистологическую ремиссию заболевания, но говорят о том, что эта «идеальная конечная точка» недостижима у отдельных пациентов, и в этом случае, целью становится
«Особые группы» пациентов
Наиболее нежелательным является применение классической терапии ГКС у пациентов с высоким риском их применения. Рекомендации EASL (2015) подробно обсуждают проблему лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с коморбидными состояниями, у которых ГКС-терапия может привести к ухудшению течения сахарного диабета, остеопоро-за и психозов. Однако конкретные рекомендации по лечению таких пациентов не выдвигаются, и авторы ограничиваются фразами о том, что в этих случаях «назначение стероидной терапии должно быть тщательно взвешено», и у пациентов без цирроза печени, при тяжелых стероидных побочных эффектах, вероятно подходящим лечением будет являться
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
УДХК наиболее часто рассматривается в качестве адъювантной терапии АИГ. Она не входит в рекомендации, принятые в европейских и североамериканских странах, но японской популяции ее получают 60% пациентов с АИГ [17].
По сути УДХК является стероидным соединением с иммуномодулирующим действием. УДХК имеет химическое и структурное сходство со стероидными гормонами и взаимодействует с их ядерными рецепторами, меняя их активность; подавляет транскрипцию, опосредованную ну-клеарным фактором-кВ (ЫБ-кВ); влияет на синтез простагландинов, активность фосфолипазы, экспрессию гена тирозинаминотрансферазы. Воздействие УДХК на иммунный ответ опосредовано через ингибирование деполяризации мембран митохондрий, образования ионных каналов, формирования активных форм кислорода, высвобождения цитохрома С, активации каспаз и расщепления поли(АДФ-рибозы) по-лимеразы (PARP). Описано влияние УДХК на активность натуральных киллеров, активацию и сигнальные пути стеллатных клеток, синтез глутатиона, подавление индуцированного образования интерлейкинов (ИЛ) 2 и 4 и синтеза иммуноглобулинов, снижение экспрессии лейкоцитарных антигенов (HLA) I класса, а также множественные воздействия на ЫБ-кВ и ряд других эффектов. УДХК также обладает анти-апоптотическим действием, включающим подавление экспрессии гена р53, ингибирование
препараты вряд ли смогут заменить существующую базисную терапию, но могут быть использованы в качестве дополнительного лечения [8].
«наиболее низкая достижимая биохимическая активность с минимумом побочных эффектов» [5]. Кроме того рецидив после прекращения лечения наблюдается у 50-90% пациентов и через 5 лет ремиссия сохраняется только у 13% пациентов [5, 16].
Соответственно, возникают вопросы: существуют ли методы, позволяющие добиться достижения полной ремиссии и/или отсутствия рецидивов без подъема доз иммуносупрессии; могут ли более «мягкие», по сравнению с иммуносупрессорами, препараты обеспечить длительное поддержание ремиссии?
комбинация топических стероидов с азатиоприном [5]. Применение альтернативных иммуносупрессо-ров у пожилых пациентов и пациентов с коморбидными состояниями также, как правило, небезопасно. Можно ли обойтись без иммуносупрессоров или снизить их дозы у подобных пациентов?
В связи с вышеперечисленным необходимо обсуждать и изучать лекарственные средства, которые могут использоваться дополнительно к существующим схемам терапии АИГ, а, в отдельных случаях, позволить обходиться без них. К сожалению, теоретических работ и клинических исследований в этой области достаточно мало. Рассмотрим существующие возможности.
циклина D1 и влияние на каспазонезависимый механизм [18, 19].
В ранних исследованиях короткий курс УДХК (6 месяцев) у исходно сложной группы пациентов (с неэффективным лечение/рецидивом/неполным ответом) приводил к улучшению лабораторных показателей без влияния на гистологическую активность и дозу ГКС [20]. В другом небольшом исследовании продление терапии до 24 месяцев обеспечило не только снижение АЛТ, АСТ, О, аутоантител, но и уменьшение некровоспалитель-ной активности в биоптате [21].
Наиболее крупное и длительное (в среднем 49,7 мес.) исследование У М1уаке с соавт. (2009), включавшее 133 пациента, сравнивало монотерапию ГКС с монотерапией УДХК и их комбинацией. В этой работе показано, что монотерапия УДХК обеспечивала ремиссию у 64% пациентов, при этом за период наблюдения не выявлено прогрессии заболевания до печеночной недостаточности или ГЦК. Кроме того поддерживающая доза предни-золона была меньше при комбинации с УДХК, чем при монотерапии. Исходя из полученных данных авторами сделан вывод, что монотерапия УДХК может быть использована у пациентов с низкой активностью АИГ и резидуальной печеночной функцией (в противном случае требуется быстродействующая терапия ГКС), а присоединение УДХК к стандартным схемам может обеспечить «гормон-сберегающий» эффект и использоваться для профилактики раннего рецидива.
Глицирризиновая кислота (ГлК)
ГлК является синергистом действия ГКС, и, ин-гибируя р-оксистероиддегидрогеназу 2 и 5а-ре-дуктазу, расщепляющие стероидные гормоны, способна оказывать псевдокортикоидный эффект. Показано, что ГлК может ослаблять воспалительные реакции и модулировать врожденные иммунные ответы. Она обладает антиапоптоти-ческим и противовоспалительным действием, реализуемым через супрессию фактора некроза опухоли (ФНО)-а и каспазы-3. ГлК ингибирует высвобождение цитохрома С из митохондрий в цитоплазму, активность миелопероксидазы и транслокацию NF-kB в ядре, снижает индуцированную продукцию ФНО-а и ИЛ-6, активацию митоген-активированной протеинкиназы (MAPKs), влияет на экспрессию внутриклеточных молекул адгезии ICAM-1 и Р-селектина, предотвращает активацию сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT-3), редуцирует образование поли-АДФ-рибозы и нитротирозина, уменьшает нейтрофильную инфильтрацию. Также ГлК ингибирует активацию системы комплемента, предотвращая образование литического комплекса. Противовоспалительное действие ГлК может быть опосредовано через взаимодействие с липидным бислоем мембраны, определяющим ослабление сигналов с рецепторов. ГлК повышает экспрессию ядерного антигена в пролиферирую-щих клетках, что может способствовать регенерации в печени [23, 24].
В экспериментальных работах [25, 26] назначение ГлК до или совместно с введением агента, вызывающего у животных моделей острый АИГ (конканавалин-А), предотвращало формирование собственно гепатита, развитие воспаления и фиброза. ГлК блокировало появление лимфо-цитарной инфильтрации в печени и селезенке, представленной Th 1, Th2, Th17 и регуляторными T клетками (Treg) и регулировала баланс Th1/Th2 и Treg/Th17 клеток. При этом введение ГлК резко повышало содержание антифиброзных цитоки-нов интерферона-у и ИЛ-10. М. Abe с соавт. (2003) объяснили протективный эффект ГлК влиянием на секрецию ИЛ-10 дендритными клетками [25].
Антиоксиданты
Предполагается, что агенты, которые уменьшают окислительный стресс, могут ослабить активацию звездчатых клеток, уменьшить пролиферацию миофибробластов и усилить деградацию внеклеточного матрикса [8].
Препараты-антиоксиданты (витамин Е, N-а-цетилцистеин, S-аденозилметионин) показали свою эффективность при ряде заболеваний печени, прежде всего различных стеатогепатитах. Считают, что они, путем уменьшения образования активных форм кислорода и азота, тормозят транскрипцию и подавляют активность NF-kB, что снижает экспрессию провоспалительных генов, продукцию трансформирующего фактора роста-p и активацию звездчатых клеток печени, уменьшает апоптоз.
В работе P. Sanz-Cameno [30] в образцах печени пациентов с АИГ в гепатоцитах и клетках
ИЛ-10 — цитокин, который ингибирует продукцию интерферона-у Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов ФНО-а и ИЛ-12 на натуральных киллерах. Дальнейшие исследования предположили, что ГлК блокирует воспаление и фиброз в печени, регулируя CD4+Т-клеточный ответ через семейство митоген-активированных протеинкиназ (МАРК) [26].
В работе 8. Yasui с соавт. (2011) проводилось лечение пациентов с острым дебютом АИГ внутривенным введением ГлК, а при тяжелом течении — сочетанием ГлК и ГКС [27]. При этом уровень АЛТ контролировался без различий между группами, а скорость восстановления была достоверно выше в группе монотерапии ГлК, чем при сочетании с ГКС. По мнению авторов, раннее введение достаточных доз ГлК может предотвратить прогрессирование заболевания при остром дебюте АИГ.
В другом исследовании, сравнивавшем эффективность монотерапии ГКС и ее сочетания с ГлК не было получено различий в частоте достижения ремиссии АИГ, однако выраженность снижения маркеров цитолиза была выше при применении комбинации с ГлК [28].
Дополнительным эффектом ГлК может являться то, что она является ингибитором 11р-гидрок-систероид-дегидрогеназы-1 (11p-HSD), активность которой определяет воздействие ГКС на костную ткань [29]. В экспериментальной работе показано, что введение ГлК совместно с ГКС (дексаметазон) снижает концентрацию в сыворотке маркеров резорбции кости, пиридинолина и индуцированной 11р-Н8Э1 активности дегидрогеназы в кости. Авторами сделан вывод, что ГлК потенциально может быть использована в качестве агента для защиты костей от ГКС-индуцированного остео-пороза [29].
Из имеющихся на российском фармацевтическом рынке препаратов ГлК в высоких концентрациях содержит препарат Фосфоглив, имеющий форму для внутривенных инфузий.
Купфера наблюдалось повышение экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота ^N08) и накопление нитротирозина (маркера нитро-зативного стресса, отражающего производство оксида азота) в областях с выраженным воспалением и некрозом, по сравнению с контрольной группой. Это коррелировало с гистологической тяжестью АИГ, особенно со степенью воспаления. Таким образом, оксидативный стресс может иметь значение в генезе повреждения при АИГ.
Антиоксиданты при АИГ не изучались, но результаты их использования у пациенов с алкогольным циррозом, неалкогольным стеатогепа-титом и хроническими гепатитами предполагают, что их следует рассматривать как потенциально эффективные агенты во вспомогательной терапии АИГ [8].
Антифиброзные препараты
Для ряда препаратов, рассмотренных выше (УДХК, ГлК, антиоксидантов), показано антифиброзное действие. Однако имеющиеся в настоящее время данные о подобном эффекте этих лекарственных средств получены преимущественно на животных моделях, а в отдельных работах показана регрессия/замедление фиброза при их применении у пациентов с холестатическими и вирусными поражениями, алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени. Исследования, показывающие уменьшение или обратимость процессов фиброза, касаются преимущественно базисной
терапии ряда заболеваний печени (противовирусной терапии, иммуносупрессии и др.), а также антиоксидантов и лозартана [8], но в основном не позволяют оценить, что имеет основное значение для результата: подавление ведущего патологического процесса или непосредственное влияние на фиброз.
В то же время следует учесть, что потенциально антифиброзные механизмы уже обсуждавшихся выше препаратов, таких как УДХК и ГлК, могут оказывать дополнительное благоприятное воздействие на результаты лечения.
Заключение
Следует полагать, что современное лечение АИГ не должно ограничиваться схемами иммуносупрессии, с учетом длительности их применения и побочных эффектов. Кроме этого, имеется ряд клинических ситуаций (острый дебют, минимальная активность, неполная ремиссия и профилактика рецидивов заболевания, высокие поддерживающие
дозы базисных препаратов, а так же в случаях сложной дифференциации с ЛПП и лечения «особых групп пациентов»), когда терапия АИГ может быть усилена препаратами, обеспечивающими дополнительные эффекты. Наиболее перспективными агентами для адьювантной терапии АИГ представляются УДХК и ГлК.
Литература
1. Soloway, R.D. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis / R.D. Soloway, W. Summerskill H., A.H. Baggenstoss [et al.] // Gastroenterol. — 1972. — Vol. 63., № 5. — P. 820-833.
2. Gleeson, D. British Society of Gastroenterol. (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis / D. Glee-son, M.A. Heneghan, British Society of Gastroenterol. // Gut. — 2011. — Vol. 60, № 12. — P. 1611-1629.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. — 2015. — Vol. 63. — P. 971-100.
4. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О., Маевская М. В., Абдулга-ниева Д. И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. / Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Российское общество по изучению печени 2013. URL. http://www. gastro.ru/?pageId=41. (Последнее обращение 15.08.2015).
5. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. — 2015. — Vol. 63 . — P. 971-1004.
6. Manns, M. P. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis / M.P. Manns, A.J. Czaja, J.D. Gorham [et al.] American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatol. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 2193-2213.
7. Czaja, A.J. Autoimmune hepatitis: focusing on treatments other than steroids. // Can J Gastroenterol. — 2012. — Vol. 26, № 9. — P. 615-620.
8. Czaja, A.J. Hepatic inflammation and progressive hepatic fibrosis in chronic liver disease. // World J Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, № 10. — P. 2515-2532.
9. Czaja, A.J. Difficult treatment decisions in autoimmune hepatitis. /World J. Gastroenterol. — 2010. — V. 16, N.8. — P. 934-947.
10. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56, № 3. — P. 671-685
11. Castiella, A. Drug-induced autoimmune liver disease: A diagnostic dilemma of an increasingly reported disease. // A. Castiella, E. Zapata, M.I. Lucena, R.J. An-drade — World J. Hepatol. . — 2014. — Vol. 6. № 4. — P. 160-168.
12. Czaja, A.J. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. // Dig. Dis. Sci. — 2011. — Vol. 56. — P. 958-976.
13. Czaja, A.J. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis./ A.J. Czaja, H. A Carpenter // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40, № 4. — P. 646-652.
14. Mohamadnejad, M. Impact of immunosuppressive treatment on liver fibrosis in autoimmune hepatitis. / M. Mohamadnejad, R. Malekzadeh, S. Nasseri-Moghaddam [et al.] // Dig Dis Sci. — 2005. — P. 50, № 3. — P. 547-551.
15. Райхельсон, К. Л. Опыт лечения аутоиммунного гепатита и его перекрестных синдромов с холестатическими заболеваниями // К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, А.Ю. Барановский // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2013. — Т. 5, № 2. — С. 80-84.
16. Сzaja, A.J. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis./ A.J. Czaja, K.V. Menon, H.A. Carpenter // Hepatol. — 2002. . — Vol.35, № 4. — P. 890-897
17. Abe, M. Autoimmune Hepatitis Study Group-Subgroup of the Intractable Hepato-Biliary Disease Study Group in Japan. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: a nationwide survey. / M. Abe, T. Mashiba, M. Zeni-ya, K. Yamamoto [et al.] // J. Gastroenterol. — 2011. — Vol.46, № 9. — P. 1136-1141.
18. Kotb, M.A. Molecular mechanisms of ursodeoxycholic acid toxicity & side effects: ursodeoxycholic acid freezes regeneration & induces hibernation mode./ M.A. Kotb // Int. J. Mol. Sci. . — 2012. — Vol.13. № 7. — P. 8882-8914.
19. Amaral, J.D. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid / J. D Amaral., Р. J.S. Viana, R.M. Ra-malho [et al.] // J. Lipid. Res. — 2009 — Vol. 50, № 9. — P. 1721-1734.
20. Czaja A. J., Carpenter H. A., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid as adjunctive therapy for problematic type 1 autoimmune hepatitis: A randomized placebo-controlled treatment trial. / Hepatol. — 1999. — V. 30, N. 6. — P. 1381-1386.
21. Nakamura, K. Efficacy of ursodeoxycholic acid in Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. / K. Na-kmaura, M. Yoneda, S. Yokohama [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. . — 1998— Vol.13, N. 5., — P. 490-495.
22. Miyake Y., Iwasaki Y., Kobashi H. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid for Japanese patients with autoimmune hepatitis. // Hepatology Int. — 2009. — Vol.3, N. 4. — P. 556-562
23. Li, J. Y. Glycyrrhizic acid in the treatment of liver diseases: literature review // J.Y. Li, H.Y. Cao, P. Liu [et al.] // Biomed Res Int. — 2014. — 872139. [Электронный ресурс] // URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar-ticles/PMC4052927
24. Tang, B. Glycyrrhizin attenuates endotoxin- induced acute liver injury after partial hepatectomy in rats. / B. Tang, H. Qiao, F. Meng, X. Sun // Braz. J. Med. Biol. Res. // 2007. — Vol.40, № 12. — P. 1637-1646.
25. Abe, M. Glycyrrhizin enhances interleukin-10 production by liver dendritic cells in mice with hepatitis. / M. Abe, F. Akbar, A. Hasebe [et al.] // J. Gastroenterol. — 2003. — Vol.38, № 10. — P. 962-967.
26. Tu, C-T. Glycyrrhizin regulates CD4+T cell response during liver fibrogenesis via JNK, ERK and PI3K/AKT
pathway. / C. — T. Tu, J. Li, F. — P. Wang [et al.] // Int. Im-munopharmacol. — 2012.— Vol.14, № 4. — P. 410-421.
27. Yasui, S. Efficacy of intravenous glycyrrhizin in the early stage of acute onset autoimmune hepatitis. / S. Yasui, K. Fujiwara, A. Tawada [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 2011. — Vol.56, № 12. — P. 3638-3647.
28. Zhixiang С. Glycyrrhizin treatment on the efficacy of autoimmune hepatitis /. C. Zhixiang, H. Weiwen, S.F. Jue // Clinical Medicine Papers. — 2011. [Электронный ресурс] // URL. http://eng.hi138.com/medicine-papers/ clinical-medicine-papers/201105/310244_glycyrrhiz-in-treatment-on-the-efficacy-of-autoimmune-hepatitis. asp#.Vd8NzCXtlHw.
29. Ramli, E.S. Glycyrrhizic acid (GCA) as 11^-hydroxys-teroid dehydrogenase inhibitor exerts protective effect against glucocorticoid-induced osteoporosis. / Ramli E. S., Suhaimi F., Asri S. F. / Ramli E. S., Suhaimi F., Asri S. F. [et al.] // J. Bone Miner. Metab. — 2013. — Vol.31, № 3. — P. 262-273.
30. Sanz-Cameno, P. Enhanced intrahepatic inducible nitric oxide synthase expression and nitrotyrosine accumulation in primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. / Sanz- P. Cameno, J. Medina, L. García-Buey [et al.] // J. Hepatol. — 2002. — Vol.37, № 6. — P. 723-729.
