АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



I

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ

©Roitberg G.E., DoroshJ.V., TarasovaT.V., SaushevI.V., ShuliginaI.V., MosinaL.M., KhaidarD.A., 2021

i

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-127-135

Принята 20.05.2021 | Accepted 20.05.2021

ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH GALLBLADDER CANCER

Roitberg1,2 G.E., Dorosh1 J. V., Tarasova3 T. V., Saushev3 I.V., Shuligina3I.V., Mosina3L.M., Khaidar4D.A.

1Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University), Moscow, Russian Federation 2JSC «Medicine», Moscow, Russian Federation

3Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «National Research Ogarev Mordovia State University», Saransk, Russian Federation

4Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «Peoples' Friendship University ofRussia», Moscow, Russian Federation

АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Ройтберг1,2Г.Е., Дорош1 Ж.В., Тарасова3 Т.В., Саушев3 И.В., Шулигина3 ИВ., Мосина3 Л.М., Хайдар4 Д.А.

1ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова», г. Москва, Российская Федерация 2ОАО «Медицина», г. Москва, Российская Федерация

3Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск, Российская Федерация

4ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация

Abstract. Among the malignant neoplasms of the hepatobiliary zone, gallbladder cancer (GBC) is rare. The incidence of GBC is highest in patients over 65 years of age. In the early stages GBC rarely has clinical manifestations, and often occurs under the guise of other gastroenterological diseases, and is often an accidental finding. Since GBC tends to show high dissemination, at the time of diagnosis, almost every second patient has an advanced form of the disease that is not the subject to surgical treatment. Most authors tend to believe that the use of combined treatment of GBC (extended resection and adjuvant chemotherapy) significantly increases the survival rate of patients. Currently, about 1/3 of patients receive adjuvant chemotherapy in the treatment of GBC. This is due to a small number of prospective randomized trials. Today,

Аннотация. Среди злокачественных

новообразований гепатобиллиарной зоны рак желчного пузыря (РЖП) встречается редко. Заболеваемость РЖП наиболее высока у пациентов старше 65 лет. На ранних стадиях РЖП редко имеет клинические проявления, часто протекает под маской других гастроэнтерологических заболеваний и часто является случайной находкой. Так как РЖП склонен к высокой диссеминации, то на момент постановки диагноза почти каждый второй пациент имеет запущенную форму заболевания, которая не подлежит хирургическому лечению. Большинство авторов склонны считать, что использование комбинированного лечения РЖП (расширенная резекция и адъювантная химиотерапия) существенно

most experts recognize that surgery is the only treatment that can be performed in patients with early stages of prostate cancer. At the same time, a reduction in the risk of complications and a large percentage of five- and ten-year survival are achieved. Traditional cholecystectomy can be used to treat stage 1a PCa, this is possible if PC is accidentally found during surgical treatment of GSD. Unfortunately, prostate cancer and bile ducts belongs to the group of malignant neoplasms, in which most patients are unable to perform radical surgical treatment due to for the rapid dissemination of the process. When determining the tactics of patient supervision, it is necessary to take into account the prognostic factors of overall survival in prostate cancer: the type of surgery, the patient's age and sex, the size of the tumor, the presence of metastases in the regional lymph nodes, the presence of adjuvant chemotherapy. There is still a dispute between specialists about the appointment of adjuvanted chemotherapy to patients after surgical treatment of prostate cancer. Many authors acknowledge that adjuvant chemotherapy plays a positive role in improving patient survival after surgery. RAD is recognized as a chemosensitive cancer. Several drugs are active in relation to RS, used for adjuvant chemotherapy: fluorouracil, gemcitabine, mitomycin, cisplatin, capecitabine, epirubicin, and oxaliplatin. This article provides an overview of current research that is aimed at studying the effectiveness of adjuvant chemotherapy in patients with verified GBC of various stages.

Keywords: gallbladder cancer, adjuvant therapy, chemotherapy, surgery, cholecystectomy, gemcitabine, capecitabine, cisplatin.

REFERENCES

[1] Hickman L, Contreras C. Gallbladder Cancer: Diagnosis, Surgical Management, and Adjuvant Therapies. Surg Clin North Am. 2019; 99(2): 337-355. doi:10.1016/j.suc.2018.12.008

увеличивают срок выживаемости пациентов. В настоящее время адъювантную химиотерапию в лечении РЖП получают около 1/3 пациентов. Это связано с небольшим количеством проспективных рандомизированных исследований. На сегодняшний день большинство специалистов признают, что хирургическое вмешательство - это единственный метод лечения, который можно выполнить пациентам на ранних стадиях РЖП. При этом достигается снижение риска осложнений и большой процент пяти - и десятилетней выживаемости. Традиционная холецистэктомия может

использоваться для лечения РЖП стадии 1а, такое возможно при случайной находке РЖП при хирургическом лечении ЖКБ. К сожалению, РЖП и желчевыводящих протоков относится к группе злокачественных новообразований, при которых большинству больных нет возможности выполнить радикальное хирургическое лечение из-за быстрой диссеминации процесса. При определении тактики курирования больного необходимо учитывать прогностические факторы общей выживаемости при РЖП: вид хирургического вмешательства, возраст и пол пациента, размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличие адъювантной химиотерапии. До сих пор существует спор между специалистами о назначении адъюванной химиотерапии пациентам после хирургического лечения РЖП. Многие авторы признают, что адъювантная химиотерапия играет положительную роль в улучшении выживаемости пациентов после операции. РЖП признан химиочувствительным раком. В отношении РЖП активны несколько препаратов, используемых для адъювантной химиотерапии: фторурацил, гемцитабин, митомицин, цисплатин, капецитабин, эпирубицин и оксалиплатин. В этой статье представлен обзор современных исследований, направленных на изучение эффективности адъювантной химиотерапии у пациентов с верифицированным РЖП различных стадий. Адъювантная химиотерапия показана пациентам с РЖП со стадией II и выше после этапа хирургического лечения. Адъювантная химиотерапия в течение 3 месяцев после хирургического лечения РЖП может повлиять на выживаемость пациентов.

Ключевые слова: рак желчного пузыря, адъювантная терапия, химиотерапия, хирургическое лечение, холецистэктомия, гемцитабин, капецитабин, цисплатин.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1] Hickman, L, Contreras C. Gallbladder Cancer: Diagnosis, Surgical Management, and Adjuvant Therapies. Surg Clin North Am. 2019; 99(2):337-355. doi: 10.1016/j.suc.2018.12.008

[2] Aloia TA, Jarufe N, Javle M, et al. Gallbladder cancer: expert consensus statement. HPB (Oxford). 2015;17(8):681-690. doi: 10.1111/hpb. 12444

[3] Syskova A.Yu., Stilidi I.S., Polyakov A.N. Prognostic factors for resectable common bile duct cancer. Research and Practical Medicine Journal. 2019;6(2):69-74. (In Russ.) https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-2-7

[4] Melkumyan A.V., Klimov A.E., Sagajdak I.V., Gaboyan A.S., Pautkin YU.F., Malyuga V.YU., Barhudarov A.A., CHerepanova O.N. Hirurgicheskoe lechenie raka zhelchnogo puzyrya. Moskovskij hirurgicheskij zhurnal. 2012; 1 (23): 5-7.

[5] Breder V.V., Kruteleva S.Yu., Kazantseva M.A., Laktionov K.K. Practical aspects of modern antineoplastic therapy in locally advanced and metastatic biliary tract cancer. Malignant Tumours. 2019; 9 (3): 71-81. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3-71-81

[6] Randi G, Franceschi S, La Vecchia C. Gallbladder cancer worldwide: geographical distribution and risk factors. Int J Cancer. 2006; 118: 1591-1602.

[7] Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrov G.V. State of cancer care for the population of Russia in 2018. M.: MNIOI im. P.A. Gercena, filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii. 2019. 236 p.

[8] Hariharan D, Saied A, Kocher HM. Analysis of mortality rates for gallbladder cancer across the world. HPB (Oxford) 2008; 10: 327-331

[9] Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol. 2014; 6: 99-109.

[ 10] Shaffer EA. Gallbladder cancer: the basics. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2008; 4: 737-741.

[11] Mantripragada KC, Hamid F, Shafqat H, Olszewski AJ. Adjuvant Therapy for Resected Gallbladder Cancer: Analysis of the National Cancer Data Base. J Natl Cancer Inst. 2016;109(2):djw202. Published 2016 Oct 5. doi: 10.1093/jnci/djw202

[12] Sasaki R, Itabashi H, Fujita T, Takeda Y, Hoshikawa K, Takahashi M, Funato O, Nitta H, Kanno S, Saito K: Significance of extensive surgery including resection of the pancreas head for the treatment of gallbladder cancer - from the perspective of mode of lymph node involvement and surgical outcome. World J Surg. 2006; 30: 36-42.

[13] Suzuki E, Bridgewater J. Adjuvant therapy for resected gallbladder cancer. Chin Clin Oncol. 2019;8(4):39. doi:10.21037/cco.2019.07.02

[14] Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(5):663-673. doi:10.1016/S1470-2045(18)30915-X

[15] Dhiman RK, Chawla YK. Is there a link between oestrogen therapy and gallbladder disease? Expert Opin Drug Saf. 2006; 5:117-129

[2] Aloia, TA, Jarufe N, Javle M, et al. Gallbladder cancer: expert consensus statement. HPB (Oxford). 2015;17(8):681-690. doi: 10.1111/hpb. 12444

[3] Сыскова, А.Ю., Стилиди И.С., Поляков А.Н. Факторы прогноза резектабельного рака общего желчного протока. Исследования и практика в медицине. 2019;6(2):69-74. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2019-6-2-7

[4] Мелкумян А.В., Климов А.Е., Сагайдак И.В., Габоян А.С., Пауткин Ю.Ф., Малюга В.Ю., Бархударов А.А., Черепанова О.Н. Хирургическое лечение рака желчного пузыря. Московский хирургический журнал. 2012. № 1 (23). С. 5-7.

[5] Бредер В.В., Крутелева С.Ю., Казанцева М.А., Лактионов К.К. Практические аспекты современной противоопухолевой терапии местнораспространенного и метастатического билиарного рака. Злокачественные опухоли. 2019;9 (3)71-81. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3-71-81

[6] Randi G, Franceschi S, La Vecchia C. Gallbladder cancer worldwide: geographical distribution and risk factors. Int J Cancer. 2006;118:1591-1602.

[7] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петров Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019. 236 с.

[8] Hariharan D, Saied A, Kocher HM. Analysis of mortality rates for gallbladder cancer across the world. HPB (Oxford) 2008;10:327-331

[9] Hundal R, Shaffer EA. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol. 2014;6:99-109.

[10] Shaffer EA. Gallbladder cancer: the basics. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2008;4:737-741.

[11] Mantripragada KC, Hamid F, Shafqat H, Olszewski AJ. Adjuvant Therapy for Resected Gallbladder Cancer: Analysis of the National Cancer Data Base. J Natl Cancer Inst. 2016;109(2):djw202. Published 2016 Oct 5. doi: 10.1093/jnci/djw202

[12] Sasaki R, Itabashi H, Fujita T, Takeda Y, Hoshikawa K, Takahashi M, Funato O, Nitta H, Kanno S, Saito K: Significance of extensive surgery including resection of the pancreas head for the treatment of gallbladder cancer - from the perspective of mode of lymph node involvement and surgical outcome. World J Surg. 2006; 30: 36-42.

[13] Suzuki E, Bridgewater J. Adjuvant therapy for resected gallbladder cancer. Chin Clin Oncol. 2019;8(4):39. doi:10.21037/cco.2019.07.02

[14] Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(5):663-673. doi:10.1016/S1470-2045(18)30915-X

[16] Styazhkina S.N., Chekalyova M.V., Chumakova K.V. Statistics of clinical manifestations in patients with gall bladder polyposis. Modern Science. 2020; 4-1: 287-290.

[17] Clemente G, Tringali A, De Rose AM, et al. Mirizzi Syndrome: Diagnosis and Management of a Challenging Biliary Disease. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:6962090. doi: 10.1155/2018/6962090

[18] Roitberg G.Y., Dorosh J. V. Exacerbation of chronic cholecystitis under the mask of pain form of osteochondrosis of the thoracic spine. Therapy. 2016; 2(6): 88-90.

[19] Stein A, Arnold D, Bridgewater J, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1 trial) - a randomized, multidisciplinary, multinational phase III trial. BMC Cancer. 2015; 15:564. Published 2015 Jul 31. doi: 10.1186/s12885-015-1498-0

[20] Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas V, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28:45 81-86. doi: 10.1200/JC0.2010.29.3605.

[21] Bridgewater JA, Goodman KA, Kalyan A, Mulcahy MF. Biliary Tract Cancer: Epidemiology, Radiotherapy, and Molecular Profiling. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e194-e203. doi:10.1200/EDBK_160831

[22] Hueman MT, Vollmer CM Jr, Pawlik TM. Evolving treatment strategies for gallbladder cancer. Ann Surg Oncol. 2009; 16 (8): 2101-2115. doi:10.1245/s10434-009-0538-x

[23] Lee AJ, Chiang YJ, Lee JE, et al. Validation of American Joint Committee on Cancer eighth staging system for gallbladder cancer and its lymphadenectomy guidelines. J Surg Res 2018; 230: 148-54.

[24] Moskvicheva L.I. Photodynamic therapy in patients with hilar cholangiocarcinoma. Research'n Practical Medicine Journal (Issled. prakt. med.). 2019; 6(1): 7582. DOI: 10.17709/2409-2231-2019-6-1-7

[25] Wang SJ, Lemieux A, Kalpathy-Cramer J, et al. Nomogram for predicting the benefit of adjuvant chemoradiotherapy for resected gallbladder cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(35): 4627-4632. doi:10.1200/JC0.2010.33.8020

[26] Ghidini M, Tomasello G, Botticelli A, et al. Adjuvant chemotherapy for resected biliary tract cancers: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2017; 19(9): 741-748. doi:10.1016/j.hpb.2017.05.010

[27] Kit O.I., Kasatkin V.F., Trifanov V.S., Vakareva AA. Experience of treatment in patients with gallbladder cancer using different chemotherapy regimens. Onkohirurgiya. 2012; 4(4): 31-34.

[28] Horgan AM, Amir E, Walter T, et al. Adjuvant therapy

[15] Dhiman RK, Chawla YK. Is there a link between oestrogen therapy and gallbladder disease? Expert Opin Drug Saf. 2006;5:117-129

[16] Стяжкина С.Н., Чекалёва М.В., Чумакова К.В. Статистика клинических проявлений у пациентов с полипозом желчного пузыря. Modern Science. 2020. № 4-1. С. 287-290.

[17] Clemente G, Tringali A, De Rose AM, et al. Mirizzi Syndrome: Diagnosis and Management of a Challenging Biliary Disease. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:6962090. Published 2018 Aug 12. doi: 10.1155/2018/6962090

[18] Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В. Обострение хронического холецистита под маской болевой формы остеохондроза грудного отдела позвоночника. Терапия. 2016. № 2 (6). С. 88-90.

[19] Stein A, Arnold D, Bridgewater J, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1 trial) -a randomized, multidisciplinary, multinational phase III trial. BMC Cancer. 2015;15:564. Published 2015 Jul 31. doi: 10.1186/s12885-015-1498-0

[20] Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas V, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28:4581-6. doi: 10.1200/JC0.2010.29.3605.

[21] Bridgewater JA, Goodman KA, Kalyan A, Mulcahy MF. Biliary Tract Cancer: Epidemiology, Radiotherapy, and Molecular Profiling. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e194-e203. doi: 10.1200/EDBK_160831

[22] Hueman MT, Vollmer CM Jr, Pawlik TM. Evolving treatment strategies for gallbladder cancer. Ann Surg Oncol. 2009;16(8):2101-2115. doi:10.1245/s10434-009-0538-x

[23] Lee AJ, Chiang YJ, Lee JE, et al. Validation of American Joint Committee on Cancer eighth staging system for gallbladder cancer and its lymphadenectomy guidelines. J Surg Res 2018;230:148-54.

[24] Москвичева Л.И. Фотодинамическая терапия у больных раком проксимальных внепеченочных желчных протоков. Исследования и практика в медицине. 2019; 6(1): 75-82. DOI: 10.17709/24092231-2019-6-1-7

[25] Wang SJ, Lemieux A, Kalpathy-Cramer J, et al. Nomogram for predicting the benefit of adjuvant chemoradiotherapy for resected gallbladder cancer. J Clin Oncol. 2011;29(35):4627-4632. doi:10.1200/JC0.2010.33.8020

[26] Ghidini M, Tomasello G, Botticelli A, et al. Adjuvant chemotherapy for resected biliary tract cancers: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2017;19(9):741-748. doi:10.1016/j.hpb.2017.05.010

in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2012; 30: 1934-40.

[29] Kasumova GG, Tabatabaie O, Najarian RM, et al. Surgical Management of Gallbladder Cancer: Simple Versus Extended Cholecystectomy and the Role of Adjuvant Therapy. Ann Surg. 2017; 266(4): 625-631. doi:10.1097/SLA.0000000000002385

[30] Koeberle D, Saletti P, Borner M, Gerber D, Dietrich D, Caspar CB, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 2008; 26: 3702-8. doi: 10.1200/JC0.2008.16.5704.

[31] Woo SM, Yoon KA, Hong EK, et al. DCK expression, a potential predictive biomarker in the adjuvant gemcitabine chemotherapy for biliary tract cancer after surgical resection: results from a phase II study. Oncotarget. 2017;8(46):81394-81404. Published 2017 Jul 6. doi: 10.18632/oncotarget. 19037

[32] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362:1273-81.

[33] Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012;308(2):147-156. doi:10.1001/jama.2012.7352

[34] Edeline J, Benabdelghani M, Bertaut A, et al. Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2019;37(8):658-667. doi: 10.1200/Jœ.18.00050

[35] Morine Y, Shimada M, Ikemoto T, et al. Effect of Adjuvant Gemcitabine Combined with Low-dose 5-Fluorouracil and Cisplatin Chemotherapy for Advanced Biliary Carcinoma. Anticancer Res. 2017;37(11):6421-6428. doi:10.21873/anticanres.12096

[36] Chen C, Feng W, Zheng Y, Bao Y, Feng M. Intra-arterial chemotherapy improved survival of stage 2-3 gallbladder cancer after curative resection. Onco Targets Ther. 2018; 11:2975-2979. Published 2018 May 22. doi:10.2147/OTT. S166246

[37] Belkouz A, Wilmink JW, Haj Mohammad N, et al. Advances in adjuvant therapy of biliary tract cancer: an overview of current clinical evidence based on phase II and III trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2020; 151:102975. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.102975

[38] Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, et al. Adjuvant Therapy for Resected Biliary Tract Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019;37(12):1015-1027. doi: 10.1200/Jœ.18.02178

[27] Кит О.И., Касаткин В.Ф., Трифанов В.С., Вакарева А.А. Опыт лечения больных раком желчного пузыря с использованием различных режимов химиотерапии. Онкохирургия. 2012. Т. 4. № 4. С. 31-34.

[28] Horgan AM, Amir E, Walter T, et al. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2012;30:1934-40.

[29] Kasumova GG, Tabatabaie O, Najarian RM, et al. Surgical Management of Gallbladder Cancer: Simple Versus Extended Cholecystectomy and the Role of Adjuvant Therapy. Ann Surg. 2017;266(4):625-631. doi:10.1097/SLA.0000000000002385

[30] Koeberle D, Saletti P, Borner M, Gerber D, Dietrich D, Caspar CB, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 2008;26:3702-8. doi: 10.1200/JC0.2008.16.5704.

[31] Woo SM, Yoon KA, Hong EK, et al. DCK expression, a potential predictive biomarker in the adjuvant gemcitabine chemotherapy for biliary tract cancer after surgical resection: results from a phase II study. Oncotarget. 2017;8(46):81394-81404. Published 2017 Jul 6. doi: 10.18632/oncotarget.19037

[32] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362:1273-81.

[33] Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012;308(2):147-156. doi:10.1001/jama.2012.7352

[34] Edeline J, Benabdelghani M, Bertaut A, et al. Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2019;37(8):658-667. doi:10.1200/JC0.18.00050

[35] Morine Y, Shimada M, Ikemoto T, et al. Effect of Adjuvant Gemcitabine Combined with Low-dose 5-Fluorouracil and Cisplatin Chemotherapy for Advanced Biliary Carcinoma. Anticancer Res. 2017;37(11):6421-6428. doi:10.21873/anticanres.12096

[36] Chen C, Feng W, Zheng Y, Bao Y, Feng M. Intra-arterial chemotherapy improved survival of stage 23 gallbladder cancer after curative resection. Onco Targets Ther. 2018;11:2975-2979. Published 2018 May 22. doi:10.2147/0TT.S166246

[37] Belkouz A, Wilmink JW, Haj Mohammad N, et al. Advances in adjuvant therapy of biliary tract cancer:

an overview of current clinical evidence based on phase II and III trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;151:102975.

doi:10.1016/j.critrevonc.2020.102975 [38] Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, et al. Adjuvant Therapy for Resected Biliary Tract Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019;37(12):1015-1027. doi:10.1200/jc0.18.02178

Author Contributions. Roitberg G.E. - research design, scientific editing; Dorosh Zh. V., Tarasova T. V. - literature review, text writing; Saushev I.V., Shuligina I.V., Mosina L.M., Khaidar D.A. - work with bibliographic sources, technical editing.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflicts of interest. Roitberg G.E. - SPIN ID: 1032-9122; ORCID ID: 0000-0003-0514-9114 Dorosh Zh.V. - SPIN ID: 3592-4274; ORCID ID: 0000-0001-6078-9654 Tarasova T.V. - SPIN ID: 1726-3994; ORCID ID: 0000-0001-9745-9739 Saushev I.V. - SPIN ID: 1200-4091; ORCID ID: 0000-0003-0514-9114 Shuligina I.V. - SPIN ID: 4381-5209; ORCID ID: 0000-0003-0645-9907 Mosina L.M. - SPIN ID: 2390-1111; ORCID ID: 0000-0001-6831-3116 Khaydar D.A. - SPIN ID: 3830-9356; ORCID ID: 0000-0002-5490-10374

Вклад авторов. Ройтберг Г.Е. - дизайн исследования, научное редактирование; Дорош Ж.В., Тарасова Т.В. -обзор литературы, написание текста; Саушев И. В., Шулигина И. В., Мосина Л. М., Хайдар Д. А. - работа с библиографическими источниками, техническое редактирование.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ройтберг Г.Е. - SPIN ID: 1032-9122; ORCID ID: 0000-0003-0514-9114

Дорош Ж.В. - SPIN ID: 3592-4274; ORCID ID: 0000-0001-6078-9654

Тарасова Т.В. - SPIN ID: 1726-3994; ORCID ID: 0000-0001-9745-9739

Саушев И.В. - SPIN ID: 1200-4091; ORCID ID: 0000-0003-0514-9114

Шулигина И.В. - SPIN ID: 4381-5209; ORCID ID: 0000-0003-0645-9907

Мосина Л. М. - SPIN ID: 2390-1111; ORCID ID: 0000-0001-6831-3116

Хайдар Д.А. - SPIN ID: 3830-9356; ORCID ID: 0000-0002-5490-10374

For citation: Roitberg G.E., Dorosh J.V., Tarasova T.V., Saushev I.V., Shuligina I.V., Mosina L.M., Khaidar D.A. ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH GALLBLADDER CANCER // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - Vol. 23. - №5. - С. 127-135. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-127-135.

Для цитирования: Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Тарасова Т.В., Саушев И.В., Шулигина И.В., Мосина Л.М., Хайдар Д. А. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2021. - Т. 23. - №5. - С. 127-135. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-127-135.

Введение. Рак желчевыводящих путей (РЖП) и желчного пузыря, в частности, является редким злокачественным новообразованием [1, 2, 3, 4, 5]. Однако, в таких странах, таких как Корея, Исландия и Коста-Рика, сообщается о более высоком уровне заболевших РЖП среди мужчин

по сравнению с женщинами [8]. Заболеваемость наиболее высока у пациентов старше 65 лет [9].

Распространенность РЖП во всем мире составляет менее 2 человек на 100 000 населения [10, 11]. Однако, это злокачественное новообразование имеет неравномерное

географическое распространение. Так, например, РЖП чаще встречается в странах Восточной Европы: в Польше 14 человек на 100 000 населения, в Чехии и в Словакии 5/100 000 [6]. В Японии РЖП визуализируется у 7 пациентов из 100 000 [12]. В России, по данным статистического анализа в 2018 году, РЖП встречается в среднем у 2,5 человек на 100 000 населения [7].

РЖП считается агрессивным

заболеванием, высоким метастазированием и низкой 5-летней выживаемостью (5-10%) [13, 14]. Факторами риска РЖП являются генетическая предрасположенность, синдром Мириззи, воспалительные заболевания желчного пузыря и поджелудочной железы, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), полип желчного пузыря, ожирение, курение, использование оральных

контрацептивов [15, 16, 17, 18]. Безрецидивная выживаемость пациентов с РЖП после хирургического вмешательства составляет менее 65% через один год и не более 35% через три года [19]. Для мышечно-инвазивной карциномы желчного пузыря прогноз ухудшается, и общая выживаемость составляет лишь 30% через три года [19].

Как правило, на ранних стадиях РЖП не имеет специфической симптоматики, часто протекает под маской других

гастроэнтерологических заболеваний, и является случайной находкой при ультразвуковом исследовании. На момент постановки диагноза более 50% пациентов имеют запущенную форму заболевания, которая не подлежит хирургическому лечению [20].

На сегодняшний день большинство специалистов признают, что хирургическое вмешательство в объеме холецитэктомия, или расширенная холецистэктомия с резекцией прилежащих сегментов печени - это единственный метод лечения, который можно выполнить пациентам на ранних стадиях РЖП и достичь при этом минимум осложнений и большой процент пяти- и десятилетней выживаемости [21]. Традиционная

холецистэктомия может использоваться для лечения РЖП стадии 1а, если опухоль находится в пределах слизистой оболочки желчного пузыря [22]. Однако, такое возможно при случайной находке РЖП при хирургическом лечении ЖКБ. При РЖП стадии 1Ь, когда опухоль прорастает мышечную оболочку желчного пузыря 5-летняя выживаемость пациентов после холецистэктомии

снижается до 62,5% [23]. К сожалению, РЖП и желчевыводящих протоков относится к группе злокачественных новообразований, при которых большинству больных нет возможности выполнить радикальное хирургическое лечение из-за быстрой диссеминации процесса [24]. Некоторые специалисты поддерживают агрессивную тактику хирургического лечения РЖП: выполнение гепатэктомий, расширенной диссекции лимфатических узлов и т.д. [12]. Тем не менее, активная хирургическая тактика лечения РЖП не улучшает результаты лечения заболевания 5-летней выживаемостью снижается до 32-53% [12].

Wang S.J. et al. рекомендуют учитывать следующие прогностические факторы общей выживаемости при РЖП: вид хирургического вмешательства, возраст и пол пациента, размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличие адъювантной химиотерапии [25].

До сих пор существует спор между специалистами о назначении адъюванной химиотерапии пациентам после хирургического лечения РЖП. Анализ Mantripragada K.C. et al., демонстрирует, что только 28,8% пациентов Т2-Т3 получали адъювантную терапию в течение трех месяцев после операции [11]. По данным Ghidini M. et al. у 22 499 пациентов с РЖП адъювантная химиотерапия была выполнена у 3 967 человек [26].

Многие авторы признают, что адъювантная химиотерапия играет

положительную роль в улучшении выживаемости пациентов после операции [1, 13, 27]. РЖП признан химиочувствительным раком. Мета-анализ двадцати исследований (n=6712) подтвердил увеличение сроков общей выживаемости при назначении адъювантной терапии после радикальной холецистэктомии

[28]. Kasumova G.G. et al. оценивали эффективность адъювантной химиотерапии после операции по поводу РЖП стадии Т2 и Т3

[29]. Пациенты были разделены на две сравнимые группы по признаку выполненного хирургического лечения: холецистэктомия, или расширенная (радикальная) холецистэктомия [29]. Химиотерапия проводилась в обеих группах наблюдения в течение 90 дней после хирургического лечения. Средняя выживаемость была значительно выше в группе больных, перенесших расширенную холецистэктомию с адъювантной терапией, которая составила 23,3

месяца против 16,4 месяцев в группе пациентов после холецистэктомии (P <0,001) [29].

В отношении РЖП активны несколько препаратов, используемых для адъювантной химиотерапии: фторурацил, гемцитабин, митомицин, цисплатин, капецитабин, эпирубицин и оксалиплатин [30]. Woo S.M. et al. в открытом одноцентровом исследование (фаза II) оценивали эффективность и безопасность монотерапии гемцитабином после радикальной холецистэктомии по поводу РЖП (n=26) [31]. В исследование были включены пациенты с РЖП разных стадий, в том числе и Т3-Т4 (40,3%) [31]. Метастазы в регионарные лимфатические узлы были у 44,4% пациентов. В течение 8 недель после радикальной холецистэктомии пациентам вводили гемцитабин 1000 мг / м2 в виде внутривенных инфузий на 1, 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла. Авторы зафиксировали, что 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 49% (95% ДИ, 33-57%)

[31]. Медиана безрецидивной выживаемости составила 17,6 месяцев (95% ДИ 9,2-37,6 месяцев), а медиана общей выживаемости была 61,2 месяца (95% ДИ 24,7 месяца - не достигнуто). Авторы отмечают, что в этом наблюдении гепатотоксичность и нейтропения 3-4 степени наблюдались у каждого второго пациента при монотерапии РЖП гемцитабином (55,6%) [31].

Результаты рандомизированного

контролируемого исследования пациентов с неоперабельной формой РЖП (n=149), показали, что при использовании химиотерапии в виде комбинации препаратов цисплатин-гемцитабин общая выживаемость была 11,7 месяцев, а при использовании только гемцитабина - 8,1 месяцев

[32]. Поэтому с 2010 г цисплатин и гемцитабин были признаны препаратами первой линии для лечения запущенных форм РЖП и желчевыводящих путей [32].

Позже в исследовании ESPAC-3 было показано, что эффективность адъювантной химиотерапии фторурацилом с фолиевой кислотой не превосходила результативность лечения гемцитабином [33]. Ghidini M. et al. провели систематический анализ 30 исследований, включая три проспективных [26]. В общей сложности 3 967 пациентов получили адъювантную химиотерапию, в основном гемцитабином или фторпиримидином [26]. В группе пациентов, которым была выполнена радикальная холецистэктомия с последующим назначением адъювантной химиотерапии смертность снизилась на 41% (ОР 0,59, 95%; ДИ

0,49-0,71) по сравнению с группой больных, которым выполнялась только операция [26].

В исследовании PRODIGE 12 / ACCORD 18 (фаза III) было рандомизировано 196 пациентов с РЖП, которые получали гемцитабин и оксалиплатин в течение 12 циклов [34]. Пациентов с РЖП стадии Т3-Т4 было 35,6% [34]. В группе пациентов, получавших гемцитабин и оксалиплатин, был зафиксирован более длительный безрецидивный период

выживаемости (ОР 2,56; 95% CI 1,04-6,32) и общей выживаемости (ОР 3,39; 95% CI 1,17-9,83) по сравнению с контрольной группой [34]. Однако, авторы не получили статистически достоверной разницы между группами. В то же время, исследователи указывают на низкую токсичность этой комбинации препаратов: нежелательные явления 4 степени наблюдались у 11% пациентов в группе лечения, включая нейтропению (3%) [34].

Morine Y, et al. провели ретроспективный анализ эффективности химиотерапии гемцитабином в сочетании с низкими дозами 5-фторурацила и цисплатина при прогрессирующей карциноме желчевыводящих путей после гепатэктомии [35]. В целом 3- и 5-летняя общая выживаемость составила 61,4% и 44,2% в группе адъювантной терапии и 8,8% и 5,9% в контрольной группе, соответственно (p <0,0001) [35]. Безрецидивная выживаемость в основной группе наблюдения была достоверно выше по сравнению с контрольной (p = 0,034). Дополнительно авторы оценивали безопасность этой комбинации препаратов: ни у одного пациента не было нейтропении 3-4 степени и эпизодов лихорадки [35].

В рандомизированном исследовании BILCAP фазы III, в которое было включено 447 пациентов с мышечно-инвазивным РЖП, которым была выполнена холецитэктомия с резекцией печени, была оценена эффективность адъювантной химиотерапии капецитабином [14]. Пациенты, получавшие капецитабин, имели значительно большую общую выживаемость по сравнению с контрольной группой наблюдения: 53 против 36 месяцев (P= 0,03) [14]. В сравнительном анализе подгрупп исследования BILCAP не было обнаружено статистических различий в общей выживаемости при стратификации признаков: отрицательный край резекции и наличие метастазов в лимфатические узлы. Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов, получавших капецитабин составила 25,9 месяцев (95%; ДИ 19,8-

46,3) [14]. Таким образом, исследование В^САР -это единственное завершенное на сегодняшний день исследование фазы III, которое демонстрирует увеличение общей выживаемости у всех пациентов с РЖП после использования адъювантной химиотерапии капецитабином [14].

Кроме обсуждения эффективности использования конкретного химиопрепарата в лечении РЖП, авторы обсуждают и методику его введения. Так, в одном исследовании проводилось сравнение эффективности внутриартериальной и внутривенной

химиотерапии после хирургического лечения РЖП стадии Т2-3 [36]. Для адъювантной химиотерапии использовали комбинацию оксалиплатина (85 мг/м2) в 1-й день и гемцитабина (800 мг/м2) в 1-й и 8-й дни. Достоверной разницы по признаку 3-летней безрецидивной выживаемости между двумя группами пациентов выявлено не было (Р=0,0822, 0Р=0,6270; 95% Ди 0,3627-1,0838) [36]. В группе внутриартериального введения химиопрепарата была зафиксирована достоверно выше 3-летняя общая выживаемость (Р=0,0378, ОР=0,5460; 95% Ди от 0,3025 до 0,9856) по сравнению с контрольной группой [36].

Таким образом, растущее количество лапароскопических холецистэктомий привело к увеличению числа случайно диагностированных злокачественных новообразований желчного пузыря. Оценка стадии заболевания перед

операцией, морфологическая верификация заболевания имеют первостепенное значение, поскольку они определяют дальнейшую стратегию лечения пациента [37]. Повторная резекция с частичной гепатэктомией и регионарной лимфаденэктомией показана пациентам с неметастатическими поражениями желчного пузыря T1b, T2 и T3. С целью увеличения сроков безрецидивной и общей выживаемости адъювантная химиотерапия рекомендована в послеоперационном периоде следующей категории пациентов [38]:

• РЖП стадии 2, с отрицательным резекционным краем,

• после расширенной резекции желчного пузыря и подтвержденным морфологически положительным резекционным краем,

• местнораспространенная форма РЖП, с метастазами в региональные лимфатические узлы.

Заключение: адъювантная химиотерапия показана пациентам с РЖП со стадией II и выше после этапа хирургического лечения. В диапазон химиопрепаратов входят капецитабин, гемцитабин, фторпиримидины или

комбинированная химиотерапия на основе гемцитабина. Адъювантная химиотерапия в течение 3 месяцев после хирургического лечения РЖП может повлиять на выживаемость пациентов.

Corresponding Author: Tarasova Tatiana Victorovna - doctor of Biological Sciences, Professor of the Department of Psychology National Research Mordovia State University, Saransk, Russian

Federation

E-mail: [email protected]

Ответственный за переписку: Тарасова Татьяна Викторовна - доктор биологических наук, профессор кафедры психология Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск,

Российская Федерация

E-mail: [email protected]