CC BY
64
г.
Ж
Е Н
О И РЕП
р о
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
АДЪЮВАНТНАЯ ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ГРУППЫ БОЛЬНЫХ ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА
И.В. Высоцкая, К.В. Максимов
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
История гормонотерапии как высокоэффективного варианта лечения рака молочной железы (РМЖ) насчитывает более 100 лет. В 1896 г. Дж. Бетсон [1] опубликовал первое сообщение о ремиссии, достигнутой у трех больных распространенным РМЖ после выполненной овариоэкто-мии. Эта публикация была первой попыткой оценки роли эндокринной системы в канцерогенезе РМЖ, определения механизмов стероидогенеза, а также влияния стероидов на ткани-мишени.
Созданное направление привело в последующем к разделению РМЖ на гормонозависимый и гормононезависимый.
Большим шагом вперед явились сформулированная в середине прошлого века теория нейрогуморального контроля гипофиза со стороны гипоталамуса [2] и изучение соответствующих выделяемых им субстанций (рилизинг-гормонов). Оказалось, что эти гормоны непосредственно влияют на все жизненно важные функции организма, в том числе на стероидоге-нез в тканях-мишенях.
Импульсное выделение лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) в гипоталамусе стимулирует продукцию передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Они являются центральным звеном, регулирующим как смену двух фаз менструального цикла, так и уровни соответствующих половых стероидов (эстрогенов и прогестерона). Параллельно этому было установлено значимое отрицательное влияние длительно повышенного уровня эстрогенов в канцерогенезе РМЖ. Все это привело к мысли о том, что тот или иной вариант устранения длительной эстрогенной стимуляции весьма значим для патогенеза РМЖ [3].
Это особенно актуально для группы больных репродуктивного возраста, у которых РМЖ развился на фоне сохраненной менструальноовариальной функции и высокого уровня циркулирующих эстрогенов. Существующий вариант хирургического удаления функционирующих яичников для определенного количества больных неприемлем, поскольку даже при успешном лечении и стойкой ремиссии делает невозможным сохранение фертильности.
Вот почему возникла и реализована идея создания таких лекарственных форм, с помощью ко-
торых можно было бы адекватно контролировать выработку эндогенных стероидов. По механизму действия синтезированные препараты могут иметь свойство агонистов ЛГРГ и их антагонистов.
Принципиальное различие в механизмах действия этих двух групп состоит в том, что применение агонистов приводит к непрерывной стимуляции гипофиза, в результате чего происходит сбой в каскаде стероидогенеза. Антагонисты отличаются тем, что аналогичный сбой происходит в результате непосредственной связи препарата с рецепторами ЛГРГ
Наиболее широкое применение в клинической практике адъювантной эндокринной терапии РМЖ у больных в пременопаузе с РЭ+ опухолями нашли агонисты ЛГРГ, классическим представителем которых является Золадекс (Го-зерелин).
Гозерелин разработан компанией «АстраЗенека» в виде удобных депо-форм; в дозе 3,6 мг он вводится 1 раз в 28 дней под кожу живота, при более высокой дозировке — 10,8 мг — повторное введение производится через 12 нед.
Изучение колебаний уровня эстрадиола на фоне применения Золадекса показало, что снижение последнего до кастрационных значений отмечается уже к 15-му дню использования препарата. При весьма удовлетворительной переносимости демонстрируемая препаратом эффективность альтернативна хирургической кастрации [8] с той лишь разницей, что в данном случае она обратима.
Впервые Гозерелин был использован для подавления овариальной функции при распространенном РМЖ в 1990 г. Дальнейшие исследования наглядно продемонстрировали высокую эффективность препарата у больных с диссеминированными опухолями, причем оказалось, что объективный эффект имеет место как при наличии, так и при отсутствии РЭ в опухоли, а также в группах с различным характером метастатических изменений.
Следующим шагом было включение Зола-декса в адъювантную терапию первичного ре-цепторположительного РМЖ у пациентов в преи перименопаузе. Такая постановка вопроса весьма логична, поскольку и хирургическая, и лучевая кастрация могут сопровождаться рядом серьезных осложнений как местного, так и сис-
Фармакотерапия
Фармакотерапия
|же
Н
СКОЙ РЕП
Р
дуктивной системы 1-2 г
Результаты исследований, посвященных эффективности Золадекса у больных РМЖ
Исследование Системная Период Число больных
терапия проведения < 50 лет & 50 лет
исследования
CRC (ZIPP)
Southeast
ECOG EST5188
University of Pretorie
UKCCCR
ICCG
GIVIO
± Тамоксифен, ± химиотерапия 1987-1999 1191 0
± Тамоксифен 1989-1991 40 0
FAC ± тамоксифен 1989-1994 1382 155
CMF 1987-1994 149 0
Тамоксифен ± химиотерапия 1993-2000 2095 0
CEF 1991-2000 784 0
± CMF; против одного Гозерелина; против одного тамокси- 1991-1996 397 0
фена; против комбинации Гозерелин + тамоксифен
Stockholm Breast Cancer ± Тамоксифен; CMF 1990-1994 700 0
Study Group
Heidelberg + GABG
CMF или CE или CMF
1993-2000
646
IBCSG CMF против Гозерелина; CMF 1990-1999 1111 0
против комбинации Гозерелин + тамоксифен
Итого
1987-2000
9291
155
0
темного характера (например, ранний остеопо-роз, гиперлипидемия и как следствие - возрастание риска развития сердечно-сосудистых заболеваний).
Полное подавление овариальной функции, демонстрируемое Золадексом, отодвинуло на второй план такие инвазивные методы кастрации, как овариоэктомия и облучение яичников.
В многочисленных рандомизированных исследованиях было показано достоверное увеличение общего и безрецидивного интервала при включении в комбинацию адъювантной терапии агониста рилизинг-гормонов Золадекса.
Так, в работе L. Rutqvist и соавт. (ZIPP) [4], включающей 2631 пациентку (50% с N0), при сравнении различных адъювантных комбинаций - тамоксифен в течение двух лет, Гозерелин 26 мес, тамоксифен + Гозерелин, без эндокринной терапии - зарегистрировано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при применении Гозерелина.
Доложенные на ASCO (1999) Eastern Cooperative Oncology Group and VS Group результаты использования различных методов адъювантной терапии у больных в пременопауе с РЭ+ и N+[5] также продемонстрировали преимущество режимов, включавших Золадекс. Так, безрецидив-ный интервал был достоверно больше в подгруппах, где химиотерапия CAF проводилась на фоне Гозерелина (в особенности при комбинации последнего с тамоксифеном), чем при использовании одной химиотерапии. Однако достоверной разни-
цы в общей продолжительности жизни не отмечено. Причем использование тамоксифена оказалось более эффективным в подгруппе пожилых больных в постменопаузе, а также в тех случаях, когда в результате лекарственного лечения наступила аменорея.
Схожие данные получены в исследовании R. Tasker и соавт. [6] (ACOS), изучавших результативность адъювантной химиотерапии CMF против комбинации Гозерелина с тамоксифеном у 1045 больных в пременопаузе с I-II стадией рецептороположительного РМЖ. При использовании эндокринотерапии авторами получены увеличение безрецидивного интервала и улучшение отдаленных результатов после химической кастрации.
Аналогичные выводы сделаны в исследовании ZEBRA, в котором были пронализированы результаты лечения 1045 больных с опухолями N+/N0, РЭ+. В группе, получавшей эндокриноте-рапию (Золадекс + тамоксифен), зарегистрирована достоверно более высокая безрецидивная выживаемость по сравнению с таковой при использовании схемы CMF
Эти данные полностью подтвердились в аналогичных исследованиях (см. таблицу).
Основываясь на проведенных исследованиях и полученных результатах (более 9000 пациентов), можно с уверенностью сказать, что применение Золадекса в адъювантной гормонотерапии больных пременопаузального возраста - залог получения более обнадеживающих отдаленных результа-
ю
Ж
Е Н
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
тов, причем возможно применение Гозерелина как в виде монотерапии, так и в комбинации с тамок-сифеном, а также в качестве «продолженного адъюванта» после соответствующей химиотерапии (САР или CMF).
Наиболее целесообразно использовать Зола-декс в тех клинических случаях, когда у пациентки не наступает аменорея при проведении цитостати-ческой терапии [7], т.е. Золадекс в монорежиме или в комбинации с тамоксифеном, без сомнения, является «золотым стандартом» адъювантной эн-
докринотерапии у больных в пременопаузе с РЭ+ опухолями.
Начатое более 100 лет назад изучение механизмов эндокриночувствительности клеток РМЖ, важным этапом которого стало появление таких высокоэффективных препаратов, как Золадекс, анастрозол, фазлодекс, скорее всего, будет способствовать реальному осуществлению генетического регулирования экспрессии соответствующих рецепторов и повышению результативности лечебных воздействий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Beatson G.T. On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. Lancet 1896;ii:104—7.
2. Harris G.W. Nevral control of the pituitary gland. London, 1995.
3. Гарин А.М. Эндокринотерапия и гормонозависимые опухоли. М.; 2005.
4. Rutqvist L.E. Zoladex and tamoxifen for adjuvant treatment of premenopausal women with breast cancer: randomized trials CRC and GIVIO. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:67а.
5. Davidson N., O'BNeill A., Vukov A. et al. Effectiveness of chemoendocrine therapy in the treatment of node-positive breast cancer patients with hormone receptor-positive tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group phase III (E 5188, INF 0101). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:67a.
6. Tasker R., Hausmaninger H., Samonigg H. et al. A comparison of the efficacy of adjuvant therapy (goserelin plus tamoxifen versus CMF in the treatment of premenopausal women with stage I-II breast cancer): 4 year results of
Australian Breast Cancer Study Group. Proc Am Clin Oncol 1999;18:67a.
7. Endocrine Therapy of Breast Cancer. J.R. Robertson, R.I. Nicholson, D.F. Hayes (eds). 2002.
8. Boccardo F., Rubagotti F., Amoroso D. et al. Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/peri-menopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. Clin Oncol 2000;18:2718-27.
ЛЕЧЕНИЕ ДИФФУЗНОЙ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ
В.П. Летягин, И.В. Высоцкая
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; ММА им. И.М. Сеченова
В последнее время отмечается резкое возрастание числа пациенток, обращающихся в лечебные учреждения по поводу доброкачественных заболеваний молочных желез. Наиболее часто среди них отмечается так называемая фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ), или дисгормональная дисплазия, или мастопатия. По существующим статистическим данным диффузная мастопатия регистрируется у 20-60% женщин, причем 60-80% пациенток относятся к репродуктивному возрасту — 25-45 лет.
По данным ТТ. Тагиевой [1], доброкачественные заболевания диагностируются у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет и у 60% в возрасте после 40 лет, при том что половину всех клинических случаев составляют различные варианты диффузной ФКБ.
Первые описания клинических проявлений мастопатии относятся к 30-м годам XIX века (Cooper, 1829). Считается, что автором одного из первых классических определений мастопатии является T. Velpean (1838), применивший при описании проявлений данного заболевания термин «хроническая индурация». Позже (1840) R. Brodi в своих работах предложил называть этот процесс «серозно-кистозной опухолью» молочной железы, а Shimmelbusch (1892) - «кистозной аденомой» [2].
Наиболее полно и разносторонне характеристика специфических процессов, происходящих в ткани молочной железы при мастопатии, дана в классическом определении ВОЗ, согласно которому мастопатия — это дисгормональный гиперпластиче-ский процесс, характеризующийся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов [3].
Не вызывает сомнений факт, что повышенный интерес к изучению подобного состояния связан, во-первых, с высокой его встречаемостью и, во-вторых, с существованием мнения, что мастопатия является фоном для развития рака молочной железы, риск возникновения которого в данном случае возрастает в несколько раз [4].
Молочная железа — орган-мишень для множества стероидных гормонов. На ее ткань оказывают влияние половые стероиды (эстрогены и прогестерон), гормоны гипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников. Поэтому любые изменения в эндокринной системе организма клинически могут проявляться симптомокомп-лексом мастопатии.
Фармакотерапия
