CC BY
104КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ
АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫЙ РАК.
Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э.
Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий.
Адренокортикальный рак (АКР) - редкое заболевание, до настоящего момента характеризующееся поздним сроком выявления и неблагоприятным лечебным прогнозом.
Эпидемиология
Ежегодное выявление АКР составляет 0.5-2 случаев на миллион населения, что составляет 0.04-0.2% в структуре онкологической смертности (Crucitti F. и соавт.1996). Эпидемиологическим исключением является Южная Бразилия, где выявляемость приблизительно в 10 раз выше, чем в любом другом месте мира.
Выявление АКР имеет 2 статистических возрастных пика: на пятой декаде жизни и у детей от 5 до 10 лет.
Этиология
Описаны два синдрома, известным компонентом которых является АКР. В рамках обоих синдромов отмечается низкая фенотипическая пенетрантность, в связи с чем проследить наследственный характер анамнестически достаточно сложно. Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni) связан с неактивной мутацией в ТР53-гене-супрессоре опухолевого роста, характеризуется саркомой мягких тканей, раком молочной железы, новообразованиями мозга и АКР. Интересно, что мутации в ТР53 являются причиной высокой выявляемости АКР в Южной Бразилии, потому что у не имеющих родственной связи пациентов этого региона определяется R337H мутация в ТР53. АКР - также компонент синдрома Беквита-Вайдемана (Beckwith-Wiedemann), который проявляется макроглоссией, дефектами брюшной стенки (эмбриональная пупочная грыжа), гемигипертрофией, нефро-, гепатобластомой и АКР. На генетическом уровне этот синдром вызван изменениями в 11p15, генетическое местоположение включает IGF-2, H19, и CDKN1C (p57Kip2) гены.
Возможна связь АКР с синдром Гарднера (аденоматозный полипоз кишки), который вызван мутацией APC-гена-супрессора опухолевого роста (APC -от adenomatosis polyposis coli). При генетическом исследовании опухолей надпочечников у больных с синдромом Гарднера выявляется делеция нормальной APC-аллели в опухолевых хромосомах. Синдром МЭН 1 типа ранее связывали с доброкачественными, гормонально-неактивными опухолями надпочечников, которые отмечались в 20-40 % наблюдений МЭН1. Недавние исследования показали, что при синдроме МЭН 1 типа гормонально-активный АКР не является редкостью (Langer Р, 2002). У больных с комплексом Карни (Carney) или синдромом МакКьюн-Албрайт (McCune-Albright) могут быть выявлены опухоли надпочечника с отсутствием или наличием гормональной активности.
Однако о злокачественном характере этих образований не сообщалось. Генетические дефекты для этих двух болезней обусловлены активацией ц-АМФ-зависимой протеинкиназы.
В ряде исследований (Gicquel C. и др. 1994, 1997, 2001) проанализированы ДНК надпочечниковых опухолей при спорадическом АКР в участках 17p (содержащем TP53-ген) и в 11p15 (содержащим IGF-2/CDKN1C) . Полученные результаты сравнили с морфологическим типом опухолей. Выявлено, что делеция в 17p и структурная перестановка 11p15 (и, как результат — повышенная экспрессия IGF-II ) была облигатно связана со злокачественной структурой опухоли. Авторы предлагают использовать этот тест при дифференцировании доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника (36).
Клинические проявления
Клинические проявления в разных возрастных группах несколько отличаются. 40% взрослых с АКР имеют гормонально-неактивную опухоль, обнаруженную случайно или в результате диагностики экстра-адреналовых заболеваний.
60 % взрослых имеют гормонально-активную опухоль. Из них, синдром смешанной гормональной продукции (гиперкортицизм и вирилизация) отмечается у 30-40 %, изолированный синдром Кушинга у 25-35%, и изолированая гиперпродукция андрогенов отмечается у 20 % больных. Изолированные эстроген — и альдо-стеронпродуцирующие опухоли являются раритетом, составляют менее 2%. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.
У детей гормональная активность АКР выявляется чаще, чем у взрослых и составляет 87-95%. Преобладающее большинство опухолей изолированно секретирует андрогены (55 %), или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Изолированный гиперкортицизм встречается реже — менее 5 % наблюдений. Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими.
На момент выявления средний размер опухоли у взрослых приблизительно 10 см, при этом у 30-40 % пациентов имеются определяемые метастазы (Dackiw A.P и др.,2001, Libertino J.M. и др. 2003). Опухоль легко выявляется при КТ и МРТ и онкологическая настороженность в отношении АКР является серьезным показанием для удаления инциденталомы надпочечников. При опухолях значительного размера при отсутствии гормональной активности необходимо выполнение УЗИ для исключения миелолипомы и кисты надпочечника. В настоящее время при применении топических методов выделяют характеристики, при которых высока вероятность доброкачественных изменений в над-
почечниках. Низкая неувеличивающаяся плотность сигнала при КТ или быстрое снижение интенсивности сигнала после внутривенного контрастирования (А1-На"№агу М.М. и соавт, 2005, НашгаЫап А.Н. и соавт., 2005, КогоЪкш М. И др. 1996) характерна для корковых аденомы или гиперплазии. Однородная гиперэхогенная структура опухоли при УЗИ характерна для миелолипомы. В настоящий момент рекомендовано хирургическое лечение при опухолях более 5 см (исключая кисты), несмотря на то, что в этих случаях 75 % опухолей являются доброкачественными.
Хирургическое лечениие АКР
Основным лечением АКР в настоящее время является полное хирургическое удаление опухоли сразу после ее обнаружения. Акцент на срочности оперативного вмешательства связан с быстрым прогрессированием размеров опухоли и высокой вероятностью мета-стазирования. Если на момент обнаружения опухоли метастазы не выявляются, то выгода операции очевидна, т.к. нацелена на полное излечение.
Среди наиболее частых проблем, возникающих при проведении оперативного лечения по поводу АКР:
— компрессия нижней полой вены, инфильтрация стенки нижней полой вены опухолью. Клинически выраженного синдрома нижней полой вены, как правило, не отмечается в связи с постепенной адаптацией к венозной гипертензии системы кавапортакавальных анастомозов. Дополнительными диагностическими методами являются восходящая каваграфия, допплеро-графическое исследование кровотока в крупных венозных сосудах. Исходом операции может стать перевязка нижней полой вены или ее протезирование;
— инвазивный опухолевый рост в нижнюю поверхность печени, печеночно-12-типерстную связку, поджелудочную железу, почку. Проблема сопряжена с возможным расширением объема операции до резекции печени, необходимостью наружного или внутреннего желчеотведения, резекции поджелудочной железы, спленэктомии, нефрэктомии или резекции верхнего полюса почки;
— высокая вероятность эмболических осложнений. Является основной причиной интраоперационной и ранней послеоперационной смертности у больных АКР. Эмболия может быть обусловлена несколькими факторами или их сочетанием:
а) наличием гиперкортицизма/гиперандрогении, способствующих исходной гиперкоагуляции;
б) массивной интра-операционной кровопотерей с одномоментным переливанием больших объемов компонентов крови;
в) наличием опухолевых тромбов;
г) отсутствием предоперационных профилактических мероприятий, снижающих риск эмболии.
Среди профилактических мероприятий должны рассматриваться гепарино-профилактика, установка венозных тромбоулавливающих зондов. Последнее может быть затруднено из-за опухолевой компрессии нижней полой вены.
Химиотерапия АКР
В течение длительного времени считалось, что АКР является стойким к стандартной цитостатической химиотерапии. На молекулярном уровне при АКР выявляется высокий уровень Р-гликопротеина (в некоторых источниках - MDR1), с которым связывают резистентность опухоли к химиотерапевтическому воздействию. Этот белок функционирует как ЛГФ-зависимая лекарственная помпа, транспортирующая из клетки гидрофобные цитостатические препараты. Нормальная ткань коры надпочечника производит большое количество Р-гликопротеина (55,56), и эта секреция сохраняется в большинстве АКР (Cordon-Cardo и соавт. 1990, Flynn и соавт.1992, Goldstein и соавт. 1989). Хотя наличие Р-гликопротеина является вероятной и существенной причиной мультилекарственной резистентности в АКР, также есть Р-гликопротеин-независимые механизмы мультилекарственой резистентности, которые могут объяснять неэффективность не только гидрофобных, но и гидрофильных лекарственных средств типа цисплатины (Fridborg и соавт. 1994, Haak и соавт.,1993).
С целью увеличения эффективности химиотерапии, для снижения лекарственной резистентности применяются конкурентоспособные ингибиторы MDR1-зависимоой лекарственной помпы: D-верапамил (в
отличие от L-верапамила, не является блокатором кальциевых каналов) и митотан. Исследование непосредственного цитостатического воздействия этих препаратов продемонстрировало низкую эффективность, однако увеличивается эффективность применения других цитостатиков на фоне MDR1-ингибиторов. Сходные результаты получены при исследовании аналогичного препарата второго поколения, известного как PSC833 -валсподар (62). Несмотря на отсутствие значительных результатов, поиск более мощных ингибиторов Р-гликопротеина продолжается. Проводится исследование III фазы эффективности химиотерапии тариквидаром (XR9576) — неконкурентного ингибитора Р-глико-протеиновой помпы третьего поколения (E.Fox, S.E Bates. 2007, Walker J и др. 2004).
Результаты проведения химиотерапии зависят от нескольких факторов:
— от объема хирургической аблации. У неоперабельных больных расширенное использование цитоста-тической химиотерапии, как правило, не приносит удовлетворительного результата (Dackiw A.P^ др. 2001, Wooten M.D., King D.K. 1993);
— от использования в составе химиотерапии митотана (производного инсектицида o',p'-DDD) при условии достижения в крови его эффективной контролируемой концентрации;
— от комбинации ингибиторов Р-гликопротеина (митотан, тариквидар) с другими препаратами цитостатического ряда. Непосредственно ингибиторы Р-гликопротеина не обладают высокой противоопухолевой активностью, однако препараты снижают химиорезистентность опухоли по отношению к другим, более эффективным цитостатикам.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛЕКЦИЯ
До настоящего времени были отмечены при применении так называемого "итальянского" протокола: в качестве составляющих используются этопозид, доксорубицин и цисплатина, с параллельным назначением митотана (схема EDP/M) (Beiruti A. и др.1998). У 28 пациентов, получающих этот режим, полноценный ответ отмечен у 53.5 %, хотя у значительного большинства (13 из 15) ответ был частичным. В этом исследовании особенный акцент ставился на поддержание концентрации митотана в сыворотке между 14 и 20 мг/дл, которая обуславливала клинический эффект при минимальной токсичности (Terzolo M. и др. 2003). Второй активный режим — комбинация стрептозотоцина и митотана (SO терапия) (Khan T.S. и др. 2000). При исследовании 40 пациентов с АКР, полный или частичный ответ был получен у 36.4 % из 22 полноценно обследованных больных. Непосредственное сравнение и определение "оптимальной" терапии в настоящее время выполняется совместной группой международных исследователей по АКР (первое международное рандомизировавшее испытание местнораспространенных и метастатических форм АКР -FIRM-ACT study; www.firm-act.org). Таким образом, при применении современных противоопухолевых химиотерапевтических схем возможно достижение регресса опухолевых проявлений АКР от 35 до 53% наблюдений прооперированных больных.
Химиотерапия «отчаяния» с применением винкрис-тина, цисплатины и циклофосфамида проводится больным, у которых была безуспешна SO-терапия (Khan T.S. и др., 2004).
Прогноз
При отсутствии полной хирургической аблации АКР остается болезнью с плохим прогнозом, с небольшими показателями 5-тилетнего выживания. Определенный оптимизм связан с определением "стандарта" химиотерапии, и развитием новых подходов в химиотерапии (воздействие на опухолевый ангиогенез, появление низкомолекулярных ингибиторов ферментов, иммунные и генетические методы влияния на опухолевый рост).
Литература
1. Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, Crucitti P. — The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. - 1996 - Surgery 119:161-170
2. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF, Evans DB - Adrenal cortical carcinoma.
- 2001 - World J Surg 25:914-926
3. Ng L, Libertino JM - Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. - 2003 - J Urol 169:5-11
4. Al-Hawary MM, Francis IR, Korobkin M Non-invasive evaluation of the incidentally detected indeterminate adrenal mass. - 2005 - Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 19:277-292.
5. Hamrahian AH, loachimescu AG, Remer EM, Motta-Ramirez G, Boga-bathina H, Levin HS, Reddy S, Gill IS, Siperstein A, Bravo EL Clinical utility of noncontrast computed tomography attenuation value (hounsfield units) to differentiate adrenal adenomas/hyperplasias from nonadenomas: Cleveland Clinic experience. ] - 2005- Clin Endocrinol Metab 90:871-877
6. Korobkin M, Brodeur FJ, Francis IR, Quint LE, Dunnick NR, Goodsitt M Delayed enhanced CT for differentiation of benign from malignant adrenal masses. - 1996 - Radiology 200:737-742
7. Langer P, Cupisti K, Bartsch DK, Nies C, Goretzki PE, Rothmund M, Roher HD Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. - 2002
- World J Surg 26:891-896
8. Gicquel C, Bertagna X, Gaston V, Coste J, Louvel A, Baudin E, Bertherat J, Chapuis Y, Duclos JM, Schlumberger M, Plouin PF, Luton JP, Le Bouc Y Molecular markers and long-term recurrences in a large cohort of patients with sporadic adrenocortical tumors. - 2001 - Cancer Res 61:6762-6767
8. Gicquel C, Bertagna X, Schneid H, Francillard-Leblond M, Luton JP, Girard F, Le Bouc Y Rearrangements at the llplS locus and overexpression of insulin-like growth factor-II gene in sporadic adrenocortical rumors. - 1994 - J Clin Endocrinol Metab 78:1444-1453
9. Gicquel C, Le Bouc Y Molecular markers for malignancy in adrenocortical tumors.- 1997 - Horm Res 47:269-272
10. Wooten MD, King DK Adrenal cortical carcinoma. Epidemiology and treatment with mitotane and a review of the literature. - 1993 - Cancer 72:3145-3155
11. Berruti A, Terzolo M, Pia A, Angeli A, Dogliotti L Mitotane associated with etoposide, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma. Italian Group for the Study of Adrenal Cancer. - 1998 - Cancer 83:2194-2200
12. Terzolo M, Daffara F, Rossetto R, Buci L, Tagliabue M, Carbone V, Ciuti R, Ferruzzi P, Berruti A, Arvat E, Angeli A, Mannelli M - Adjuvant mitotane therapy for adrenal cancer. - 2003 - Program of the 85th Annual Meeting of The Endocrine Society, Philadelphia, PA, , p 571
13. Khan TS, Imam H, Juhlin C, Skogseid B, Grondal S, Tibblin S, Wilander E, Oberg K, Eriksson B Streptozocin and o,p'DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use. - 2000
- Ann Oncol 11:1281-1287
14. Khan TS, Sundin A, Juhlin C, Wilander E, Oberg K, Eriksson B Vincristine, cisplatin, teniposide, and cyclophosphamide combination in the treatment of recurrent or metastatic adrenocortical cancer. - 2004 - Med Oncol 21:167-177
15. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Boccia J, Casals D, Bertino JR, Melamed MR Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. - 1990 - J Histochem Cytochem 38:1277-1287
16. Flynn SD, Murren JR, Kirby WM, Honig J, Kan L, Kinder BK P-glycoprotein expression and multidrug resistance in adrenocortical carcinoma.
- 1992 - Surgery 112:981-986
17. Goldstein LJ, Galski H, Fojo A, Willingham M, Lai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM, Lieber M, Cossman J, Gottesman MM, Pastan I Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. -1989 - J Natl Cancer Inst 81:116-124
18. Fridborg H, Larsson R, Juhlin C, Rastad J, Akerstrom G, Backlin K, Nygren P P-glycoprotein expression and activity of resistance modifying agents in primary cultures of human renal and adrenocortical carcinoma cells. -1994 - An-ticancer Res 14:1009-1016
19. Haak HR, van Seters AP, Moolenaar AJ, Fleuren GJ Expression of P-glycoprotein in relation to clinical manifestation, treatment and prognosis of adrenocortical cancer. - 1993 - Eur J Cancer 29A:1036-1038.
20. E.Fox, S.E Bates. Tariquidar (XR9576): a P-glycoprotein drug efflux pump inhibitor. - Expert Review of Anticancer Therapy, Volume 7, Number 4, April 2007 , pp. 447-459(13).
21. Walker J, Martin C, Callaghan R Inhibition of P-glycoprotein function by XR9576 in a solid tumour model can restore anticancer drug efficacy. - 2004 - Eur J Cancer 40:594-605
