CC BY
12распространенности СИБР, однако большинству опубликованных исследований не хватает стандартизации [15].
Диагностика СИБР у бариатрических пациентов особенно сложна, потому что жалобы в целом соответствуют симптомам, возникающим после бариатрических операций, а водородные дыхательные тесты могут вводить в заблуждение из-за ложноположительных результатов как следствие анатомических изменений с более быстрым транзитом по тонкой кишке. СИБР можно заподозрить в тех случаях, когда дефицит витаминов или потеря веса кажутся выходящими за пределы нормы, а другие диагнозы исключены. Нехарактерное сочетание низкого уровня тиамина в сыворотке и высокого уровня фолиевой кислоты также может указывать на СИБР [16]. В ряде случаев данный синдром может проявляться более выраженными симптомами со значительной потерей массы тела, сопровождающейся астенией, алопецией, отеками и гипоальбуминемией. Клиническая осведомленность о СИБР как о потенциальной причине стойкого дефицита витаминов и недостаточности общего белка у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, может направить лечение в сторону антибактериальной терапии и предотвратить развитие серьезных осложнений, таких как энцефалопатия Вернике.
«Золотым стандартом» лечения является антибиотикоте-рапия, однако выбор схемы и продолжительность лечения остаются спорными. Эмпирически в клинической практике используют амоксициллин + клавулановую кислоту, ципро-флоксацин, доксициклин, рифаксимин, хлортетрациклин и метронидазол, хотя исследования, непосредственно сравнивающие эти режимы, особенно в условиях бариатрической хирургии, немногочисленны. Одно из рандомизированных клинических исследований с участием 142 пациентов с СИБР показало, что рифаксимин в дозе 1200 мг/сут в течение 7 дней превосходил метронидазол в дозе 750 мг/сут в течение 7 дней в отношении положительного результата дыхательного теста на глюкозу [17]. В Американских рекомендациях по периоперативному ведению пациентов после бариатрических вмешательств (2019 г.) в качестве терапии выбора рассматривается эмпирическое лечение метронида-золом или рифаксимином в случае подозрения на избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике [8].
Лечение панкреатической недостаточности
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ) является частым осложнением после операций на желудке и возникает в 19-48% всех случаев шунтирующих операций. Высокая частота патологии связана с тем, что не только удаление, но и резекция желудка приводит к нарушению высвобождения гастрина, панкреатического полипептида, холецистокинина, а также к синдромам афферентной и эфферентной петли. Это приводит к ускорению кишечного транзита, а также к колонизации патогенными бактериями верхних отделов ЖКТ при неадекватной стимуляции и плохо синхронизированной секреции ферментов поджелудочной железы. Это состояние известно как постцибальная асинхрония и является одним из причинных факторов ВНПЖ [18].
При шунтирующих операциях ВНПЖ в основном связана с деградацией ферментов поджелудочной железы во время прохождения через билиопанкреатическую петлю, а также с более короткой продолжительностью контакта с проглоченной пищей. Симптомы ВНПЖ часто совпадают с последствиями обходного желудочного анастомоза, что затрудняет диагностику. Стеаторея, потеря массы тела, нарушения пищеварения и мальабсорбции являются пато-гномоничными симптомами обоих клинических состояний. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мо-ноклональный тест на фекальную эластазу 1 не всегда надежен для оценки функции поджелудочной железы после бариатрических операций ввиду низкой чувствительности
при легкой и средней степени тяжести ВНПЖ, а также ложноотрицательных результатов в связи с отсутствием активации ферментов в двенадцатиперстной кишке [19].
Лечение основано на пероральной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) поджелудочной железы. Она не влияет на потерю веса и способствует восстановлению микронутриентной недостаточности [20]. Во всем мире разные рекомендации согласуются в отношении значимости ЗФТ для лечения ВНПЖ после операции на желудочно-кишечном тракте. ЗФТ следует назначать сразу же после постановки диагноза ВНПЖ или при высоком клиническом подозрении на него из-за наличия желудочно-кишечных симптомов. Своевременная диагностика и лечение ВНПЖ крайне необходимы, поскольку ЗФТ может способствовать повышению качества жизни, улучшению общего самочувствия и снижению послеоперационной смертности, связанной с мальнутрицией [21].
Рекомендации по дозировке ЗФТ для лечения ВНПЖ, представленные в иностранных гайдлайнах, различаются в диапазоне начальных доз от 25 до 75 тыс. единиц липазы на прием пищи и 10-50 тыс. единиц на перекус. Вводимую дозу ЗФТ следует контролировать и постепенно увеличивать до минимальной эффективной дозы и исчезновения симптомов стеатореи. Тем не менее дефицит питательных веществ может сохраняться, даже если доза ЗФТ достаточно высока для улучшения симптомов, следовательно, дозы ЗФТ должны быть адаптированы для обеспечения нормализации уровней пищевых маркеров, таких как ретинол-связыва-ющий белок, альбумин и преальбумин [21].
Контроль побочных эффектов после бариатрического вмешательства
Демпинг - один из самых частых нежелательных побочных эффектов после бариатрической операции. Его распространенность составляет 75% после операции шунтирования по Ру и 45% после вертикальной рукавной резекции желудка. Определены 2 типа демпинг-синдрома: ранний и поздний. Диагноз ставят на основании опросника Sigstad's scoring system (при сумме баллов больше 7) и/или пероральном тесте на глюкозу. Лечение 1-й линии включает в себя изменение диеты, уменьшение количества быстроусвояемых углеводов и дробление приема пищи. Ко 2-й линии терапии относится октреотид. Лечение целесообразно начинать с доз 50-100 мкг 3 раза в сутки. При хорошей переносимости пациента можно перевести на пролонгированную форму в дозе 20 мг/мес [22].
Другие методы лечения, основанные на менее убедительных научных данных, включают акарбозу (в дозе 100 мг в день), которая эффективна только при позднем демпинг-синдроме и характеризуется плохой переносимостью. В отдельных случаях использовали диазоксид (100-150 мг перед едой) и верапамил (80 мг перед едой) [23]. В рефрактерных случаях должна рассматриваться реверсивная хирургия и полное парентеральное питание. В качестве будущих перспектив лечения демпинг-синдрома рассматриваются антагонисты рецептора глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
Синдром короткой кишки возникает примерно у 4% всех пациентов после бариатрической хирургии из-за чрезмерного уменьшения площади всасывающей поверхности кишечника. Данный синдром рассматривается как диагноз исключения, так как не существует достаточно чувствительного или специфичного теста для его диагностики. Начальное лечение состоит из поддерживающих мероприятий в виде энтерального питания. Если возможно, следует попытаться восстановить нормальную анатомию с помощью реверсивной хирургии. В рефрактерных случаях рекомендуется лечение в виде парентерального питания. Синдром короткой кишки, вторичный по отношению к бариатрической хирургии, возникает у 6,4% всех пациентов, получающих
домашнее парентеральное питание в США [24]. На американском рынке представлен тедуглутид (Gattex®, Revestive®), аналог ГПП-2, который действует путем ингибирования дипептидилпептидазы. Этот препарат увеличивает период полураспада ГПП-2 с 20 мин до 2 ч, тем самым способствуя росту слизистой оболочки кишечника, что в анализе данных исследования III фазы снижало потребность в парентеральном питании на 20% [25].
У бариатрических пациентов есть большое количество причин послабления стула. Наиболее частыми являются демпинг-синдром, ваготомия, синдром короткой кишки, мальабсорбция углеводов, белков, желчных солей, изменения микробиоты, инфекция Clostridium difficile, избыточный бактериальный рост, панкреатическая недостаточность, эндокринологические, аддиктивные и другие расстройства пищеварения, которые могут быть не связаны с операцией [19]. На частоту и консистенцию стула может оказывать влияние и характер питания (жирная пища способствует усилению перистальтики). Влияние конкретных бариатрических процедур на работу кишечника четко не определено.
В первое время после операции стул может быть 2-4 раза в день и более. Постепенно частота стула уменьшается и приходит к норме 1-2 раза в сутки. При этом консистенция стула также нормализуется. При обильном жидком стуле прежде всего нужно исключить кишечную инфекцию и C. difficile. В более легких случаях рекомендована коррекция питания, прием адсорбентов или средств, влияющих на моторику, а также ферментные препараты.
От запоров после бариатрической операции страдают более 1/4 пациентов в первые 6 мес наблюдения [26]. Отмечено снижение частоты дефекации на 33% и переход к более твердому стулу по Бристольской шкале стула, что может быть частично связано с повышением постпран-диальных уровней ГПП-1 и пептида-YY, задерживающих кишечный транзит, а также со снижением потребления пищевых волокон. Только 15% пациентов соответствуют европейским рекомендациям по потреблению пищевых волокон для взрослых после операции [27]. Вероятнее всего, это связано с трудностями в получении достаточного количества клетчатки из небольших порций пищи после бариатрических процедур. В ряде случаев запор может быть связан с приемом лекарств, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), препаратов железа, витамина D или с недостатком витаминов группы В. В качестве терапии 1-й линии при отсутствии эффекта от приема псиллиума рассматриваются осмотические слабительные, например лактулоза или макрогол.
Тактика при аддиктивных расстройствах
В большинстве согласительных документов по тактике ведения бариатрических пациентов указано, что все они должны избегать употребления табака. В частности, пациенты, которые курят сигареты, должны бросить курить как можно раньше, предпочтительно за 1 год, но не менее чем за 4-6 нед до бариатрических процедур [5, 8]. Для ба-риатрической хирургии курение связано с повышенным риском краевых язв, инфекционных и респираторных осложнений. Структурированные интенсивные программы отказа от курения, включая еженедельное консультирование и никотинзаместительную терапию, являются наиболее успешным подходом к длительному отказу от курения и предпочтительнее общих рекомендаций [5]. После операции необходимо регулярно проговаривать с пациентом, что курение может увеличить риск диабета и сердечных заболеваний - патологий, которые мы пытаемся устранить с помощью бариатрической хирургии.
В настоящее время существуют убедительные эмпирические данные, свидетельствующие о том, что лица, перенесшие бариатрическую операцию, подвержены вы-
сокому риску развития проблем с алкоголем, начиная от неумеренного его употребления и заканчивая связанными с этим расстройствами. Обобщить эти данные сложно, так как исследования значительно различаются по дизайну и методологии, размеру выборки, продолжительности наблюдения и типу процедуры. Тем не менее взятые вместе существующие исследования сходятся в ряде важных результатов:
• частота проблем и/или расстройств, связанных с употреблением алкоголя, увеличивается в подгруппе пациентов после бариатрической хирургии;
• это явление чаще возникает после обходного желудочного анастомоза по Ру и слив-резекции, чем после лапароскопического регулируемого бандажирования желудка;
• в некоторых сообщениях после операции описано снижение употребления алкоголя и/или улучшение или ремиссия алкогольных проблем;
• проблемы с алкоголем становятся все более вероятными по мере того, как увеличивается время после бариа-трической операции [28].
Бариатрическая хирургия вызывает заметные изменения в реакции на употребление алкоголя, проявляющиеся в более быстро наступающем и высоком пике концентрации алкоголя в крови, сниженной субъективной реакции на его седативное действие и изменениях в центрах вознаграждения мозга [29-31]. Негативный прогноз в отношении прогрессирования хронических заболеваний печени с большей вероятностью реализуется у женщин. Так, ретроспективный обсервационный анализ около 400 тыс. взрослых с ожирением (средний возраст 44,1 года, 61% женщин) показал, что именно у лиц женского пола бариа-трическая хирургия связана с потенциально повышенным долгосрочным риском алкогольного цирроза (отношение рисков 2,1, 95% доверительный интервал 1,79-2,41) [32].
В то же время предикторами проблемного употребления алкоголя после бариатрической операции являются мужской пол, более молодой возраст, курение, регулярное употребление алкоголя, дооперационное расстройство, связанное с употреблением алкоголя, более низкая социальная поддержка и низкое чувство принадлежности. Отдельные работы показали, что предикторы могут различаться в зависимости от типа хирургического вмешательства. Например, в исследовании N. Ibrahim (2019 г.) более высокий доход увеличивал вероятность развития расстройств, связанных с употреблением алкоголя, через 2 года после операции шунтирования по Ру, но не после операции рукавной резекции [29].
В настоящее время постулируется, что после желудочного анастомоза по Ру и рукавной гастропластики группы высокого риска должны отказаться от употребления алкоголя из-за нарушения его метаболизма и риска послеоперационного расстройства, связанного с его употреблением [8].
Применение НПВП
По возможности следует избегать приема НПВП после бариатрических процедур, поскольку они (и в меньшей степени стероиды) способствуют развитию изъязвлений анастомозов, перфораций и несостоятельности. Если использование НПВП неизбежно, то можно рассмотреть возможность использования ИПП [8].
К сожалению, рандомизированное клиническое исследование показало, что дополнительное письменное информирование пациентов и их врачей общей практики о рисках использования НПВП после бариатрической хирургии не является эффективной мерой для снижения использования НПВП и увеличения применения ИПП [33].
Несмотря на имеющуюся политику ограничения применения НПВП у бариатрических пациентов, наблюдается высокая частота использования (65%) данных препаратов. При этом
40% респондентов сообщили, что они употребляли НПВП более 1 раза в неделю. Однако за 3 года наблюдения авторы не смогли выявить ни одного случая НПВП-индуцированных желудочно-кишечных осложнений, что требует дальнейшей оценки безопасности стратегий обезболивания [34].
Помимо рассмотренных гастроэнтерологических аспектов послеоперационного ведения бариатрических пациентов существует целый ряд проблем (например, нюансы тестирования на H. pylori у оперированных пациентов, лекарственный гепатит, активность неалкогольной жировой болезни печени на фоне похудания и так далее), которые мы планируем рассмотреть в наших дальнейших публикациях.
Заключение
В настоящее время мы наблюдаем глобальное увеличение количества процедур бариатрической хирургии как единственного эффективного подхода при патологически высоком весе. Немаловажным аспектом в отношении бариатрических вмешательств является наблюдение за пациентами после хирургического лечения. Ожирение ассоциировано не только с эндокринными и сердечнососудистыми заболеваниями, но и с широким спектром гастроэнтерологической патологии. Данная коморбидность, а также возможное усиление интенсивности имеющихся предоперационных гастроинтестинальных нарушений, а в ряде случаев и возникновение патологии желудочно-кишечного тракта de novo обуславливают важную роль гастроэнтеролога в мультидисциплинарной команде, курирующей пациента после бариатрической операции.
Углубление знаний в области профилактики и лечения основных желудочно-кишечных осложнений у пациентов после бариатрической хирургии позволит врачам терапевтических специальностей оптимизировать подходы к ведению пациентов, обеспечит высокое качество жизни этой категории больных и сможет рассматриваться как важная составляющая повышения эффективности данного метода лечения.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1, Алфёрова В.И., Мустафина С.В. Распространенность ожирения во взрослой популяции Российской Федерации (обзор литературы), Ожирение и метаболизм. 2022;19(1):96-105 [Alferova VI, Mustafina SV, The prevalence of obesity in the adult population of the Russian Federation (literature review), Obesity and metabolism. 2022;19(1):96-105 (in Russian)], D0l:10.14341/omet12809
2, Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов, Клинические рекомендации 2022, Ожирение, Режим доступа: https://cr,minzdrav,gov,ru/schema/28_2/ Ссылка активна на 13,06,2022 [Rossiiskaia assotsiatsiia endokrinologov, Obshchestvo bariatricheskikh khirurgov, Klinicheskie rekomendatsii 2022, Ozhirenie, Available at: https://cr,minzdrav,gov,ru/schema/28_2/ Accessed: 13,06,2022 (in Russian)],
3, Драпкина О,М,, Самородская И,В,, Старинская М,А,, и др, Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов, Коллективная монография, М,: ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России; ООО «Силицея-
Полиграф», 2021, с. 174 [Drapkina OM, Samorodskaia IV, Starinskaia MA, et al. Ozhirenie: otsenka i taktika vedeniia patsientov. Kollektivnaia monografiia. Moscow: FGBU NMITs TPM Minzdrava Rossii; Silitseia-Poligraf, 2021, p. 174 (in Russian)].
4. Wennerlund J, Gunnarsson U, Strigârd K, Sundbom M. Acid-related complications after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass: risk factors and impact of proton pump inhibitors. Surg Obes Relat Dis. 2020;16(5):620-5. DOI:0.1016/j.soard.2020.01.005
5. Stenberg E, dos Reis Falcäo LF, O'Kane M, et al. Guidelines for Perioperative Care in Bariatric Surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society Recommendations: A 2021 Update. World J Surg. 2022;46:729-51. DOI:10.1007/s00268-021-06394-9
6. Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, et al. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. AmJ Gastroenterol. 2022;117(1):27-56. DOI:10.14309/ajg. 0000000000001538
7. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов A.C., и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70-97 [Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(4):70-97 (in Russian)]. DOI:10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97
8. Mechanick JI, Apovian C, Brethauer S, et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutrition, metabolic, and nonsurgical support of patients undergoing bariatric procedures - 2019 update: cosponsored by american association of clinical endocrinologists/american college of endocrinology, the obesity society, american society for metabolic & bariatric surgery, obesity medicine association, and american society of anesthesiologists - executive summary. Endocr Pract. 2019;25(12):1346-59. DOI:10.4158/GL-2019-0406
9. Collares-Pelizaro RVA, Santos JS, Nonino CB, et al. Omeprazole Absorption and Fasting Gastrinemia After Roux-en-Y Gastric Bypass. Obes Surg. 2017;27(9):2303-7. DOI:10.1007/s11695-017-2672-z
10. Schulman AR, Chan WW, Devery A, et al. Opened Proton Pump Inhibitor Capsules Reduce Time to Healing Compared With Intact Capsules for Marginal Ulceration Following Roux-en-Y Gastric Bypass. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(4):494-500.e1. DOI:10.1016/j.cgh.2016.10.015
11. Magouliotis DE, Tasiopoulou VS, Svokos AA, et al. Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis. Obes Surg. 2017;27(11):3021-30. DOI:10.1007/s11695-017-2924-y
12. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016;65(1):146-81. DOI:10.1016/j.jhep.2016.03.005
13. Haal S, Guman MSS, Boerlage TCC, et al. Ursodeoxycholic acid for the prevention of symptomatic gallstone disease after bariatric surgery (UPGRADE): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled superiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):993-1001. DOI:10.1016/s2468-1253(21)00301-0
14. Dolan RD, Baker J, Harer K, et al. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Clinical Presentation in Patients with Roux-en-Y Gastric Bypass. Obes Surg. 2021;31(2):564-9. DOI:10.1007/s11695-020-05032-y
15. Kaniel O, Sherf-Dagan S, Szold A, et al. The Effects of One Anastomosis Gastric Bypass Surgery on the Gastrointestinal Tract. Nutrients. 2022;14(2):304. DOI:10.3390/nu14020304
16. Lakhani SV, Shah HN, Alexander K, et al. Small intestinal bacterial overgrowth and thiamine deficiency after Roux-en-Y gastric bypass surgery in obese patients. Nutr Res. 2008;28(5):293-8. DOI:10.1016/j.nutres.2008.03.002
17. Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E, et al. Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009;13(2):111-6.
18. Vujasinovic M, Valente R, Thorell A, et al. Pancreatic Exocrine Insufficiency after Bariatric Surgery. Nutrients. 2017;9(11):1241. DOI:10.3390/nu9111241
19. Brunet E, Caixàs A, Puig V. Review of the management of diarrhea syndrome after a bariatric surgery. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2020;67(6):401-7. DOI:10.1016/j.endinu.2019.09.013
20. Ozmen MM, Gundogdu E, Guldogan CE, Ozmen F. The Effect of Bariatric Surgery on Exocrine Pancreatic Function. Obes Surg. 2021;31(2):580-7. DOI:10.1007/s11695-020-04950-1
21. Chaudhary A, Domínguez-Muñoz JE, Layer P, Lerch MM. Pancreatic Exocrine Insufficiency as a Complication of Gastrointestinal Surgery and the Impact of Pancreatic Enzyme Replacement Therapy. Dig Dis. 2020;38(1):53-68. DOI:10.1159/000501675
22. Scarpellini E, Arts J, Karamanolis G, et al. International consensus on the diagnosis and management of dumping syndrome. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(8):448-66. DOI:10.1038/s41574-020-0357-5
23. Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, et al. Postp-randial hypoglycemia after bariatric surgery pharmacological treatment with verapamil and acarbose. Obes Surg. 2008;18(12):1618-21. DOI:10.1007/s11695-008-9569-9
24. Mundi MS, Vallumsetla N, Davidson JB, et al. Use of home parenteral nutrition in post-bariatric surgery-related malnutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2017;41(7):1119-24. DOI:10.1177/0148607116649222
25. Jeppesen PB, Gabe SM, Seidner DL, et al. Factors Associated With Response to Teduglutide in Patients With Short-Bowel Syndrome and Intestinal Failure. Gastroenterology. 2018;154(4):874-85. DOI:10.1053/j.gastro.2017.11.023
26. Afshar S, Kelly SB, Seymour K, et al. The Effects of Bariatric Procedures on Bowel Habit. Obes Surg. 2016;26(10):2348-54. DOI:10.1007/s11695-016-2100-9
27. Scientific Advisory Committee on Nutrition. Carbohydrates and Health Report. 2015. Available at https:// assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/445503/ SACN_Carbohydrates_and_Health.pdf/ Accessed: 13.06.2022.
28. Ivezaj V, Benoit SC, Davis J, et al. Changes in Alcohol Use after Metabolic and Bariatric Surgery: Predictors and Mechanisms. Curr Psychiatry Rep. 2019;21(9):85. DOI:10.1007/s11920-019-1070-8
29. Ibrahim N, Alameddine M, Brennan J, et al. New onset alcohol use disorder following bariatric surgery. Surg Endosc. 2019;33(8):2521-30. DOI:10.1007/s00464-018-6545-x
30. Mellinger JL, Shedden K, Winder GS, et al. Bariatric surgery and the risk of alcohol-related cirrhosis and alcohol misuse. Liver Int. 2021;41(5):1012-19. DOI:10.1111/liv.14805
31. Acevedo MB, Eagon JC, Bartholow BD, et al. Sleeve gastrectomy surgery: when 2 alcoholic drinks are converted to 4. Surg Obes Relat Dis. 2018;14(3):277-83. DOI:10.1016/j.soard.2017.11.010
32. Acevedo MB, Teran-Garcia M, Bucholz KK, et al. Alcohol sensitivity in women after undergoing bariatric surgery: a cross-sectional study. Surg Obes Relat Dis. 2020;16(4):536-44. DOI:10.1016/j.soard.2020.01.014
33. Yska JP, Gertsen S, Flapper G, et al. NSAID Use after Bariatric Surgery: a Randomized Controlled Intervention Study. Obes Surg. 2016;26(12):2880-5. DOI:10.1007/s11695-016-2218-9
34. Begian A, Samaan JS, Hawley L, et al. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs after sleeve gastrectomy. Surg Obes Relat Dis. 2021;17(3):484-8. DOI:10.1016/j.soard.2020.11.016
Статья поступила в редакцию / The article received: 22.06.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 26.09.2022
omnidoctor.ru
ИЩЩЭ ОБЗОР
Адипсин - подводя масштабные итоги
В.В. Салухов*, Я.Р. Лопатин, А.А. Минаков
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия Аннотация
Адипсин - один из первых открытых адипокинов, гормонов, продуцируемых жировой тканью. Адипсин выполняет функцию регулятора углеводного и липидного обмена и участвует в адаптации метаболизма под реальные потребности организма, являясь мощным стимулятором анаболических процессов. Характерная особенность адипсина заключается в том, что он одновременно является и фактором комплемента й, необходимым для нормального функционирования альтернативного пути активации системы комплемента. Благодаря этому адипсин представлен в организме связующим звеном между энергетическим блоком эндокринной системы и гуморальным блоком иммунной системы. Адипсин известен как регулятор функции р-клеток поджелудочной железы, стимулятор липогенеза, модулятор процессов воспаления. В последнее время появились работы, указывающие на влияние адипсина на микробиоту, а также его роль в неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время существует большое количество публикаций, описывающих биохимическую структуру, функции адипсина, механизмы регуляции его синтеза, а также изменение уровня адипсина при различных патологических состояниях. Описаны также попытки фармакологического воздействия на адипсин с целью модуляции выполняемых им функций или использования в качестве биомаркера для диагностики заболеваний. Тем не менее в настоящее время нет ни одного структурированного обзора, в котором была бы обобщена и систематизирована вся имеющаяся информация об этом адипокине. Именно эту задачу мы и ставим перед собой в данном исследовании. В работе собраны результаты всех доступных исследований по адипсину. В некоторых случаях они несут противоречивый характер, что указывает на необходимость дальнейших изысканий в обнаружении связей между системами организма.
Ключевые слова: ожирение, адипокины, адипсин, фактор комплемента D, воспаление
Для цитирования: Салухов В.В., Лопатин Я.Р., Минаков А.А. Адипсин - подводя масштабные итоги. Consilium Medicum. 2022;24(5):317-323. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201280 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г.
REVIEW
Adipsin - summing up large-scale results: A review
Vladimir V. Salukhov*, Yaroslav R. Lopatin, Alexey A. Minakov Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia Abstract
Adipsin is one of the first discovered adipokines - hormones produced by adipose tissue. Adipsin performs the function of a regulator of carbohydrate and lipid metabolism and participates in the adaptation of metabolism to the real needs of the body, being a powerful stimulant of anabolic processes. A characteristic feature of adipsin is that it is also a complement factor D, which is necessary for the normal functioning of an alternative pathway of activation of the complement system. Due to this, adipsin is represented in the body as a link between the energy block of the endocrine system and the humoral block of the immune system. Adipsin is known as a regulator of the function of pancreatic beta cells, a stimulator of lipogenesis, a modulator of inflammation processes. Recently, there have been works indicating the effect of adipsin on the microbiota, as well as its role in non-alcoholic fatty liver disease. To date, there are a large number of publications describing the biochemical structure, functions of adipsin, mechanisms of regulation of its synthesis, as well as changes in the level of adipsin in various pathological conditions. Attempts are also described to pharmacologically influence adipsin in order to modulate its functions or use it as a biomarker for the diagnosis of diseases. However, there is currently no structured review that summarizes and systematizes all available information about this adipokine. This is exactly the task we set ourselves in this study. The paper contains the results of all available studies on adipsin. In some cases, they are contradictory in nature, which indicates the need for further research in detecting connections between the body's systems.
Keywords: obesity, adipokines, adipsin, complement factor D, inflammation
For citation: Salukhov VV, Lopatin YaR, Minakov AA. Adipsin - summing up large-scale results: A review. Consilium Medicum. 2022;24(5):317-323. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201280
Введение
Долгое время считалось, что функцией жировой ткани является энергетическое депонирование, проявляющееся аккумуляцией триглицеридов. Однако в настоящее время известно, что помимо этого жировая ткань представляет собой еще и значимый эндокринный орган, секретирующий
гормонально активные вещества - адипокины (адипоцито-кины). В настоящее время описано более 600 адипокинов, выделенных из адипоцитов и обладающих эндокринной или паракринной активностью. Адипокины выполняют в организме человека самые разнообразные функции и участвуют в таких процессах, как терморегуляция,
Информация об авторах / Information about the authors
Салухов Владимир Владимирович - д-р мед. наук, нач. 1-й каф. и клиники (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». E-mail: vlasaluk@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-1851-0941
Лопатин Ярослав Романович - курсант 6-го курса 2-го фак-та ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». ORCID: 0000-0002-7008-3054
Минаков Алексей Александрович - адъюнкт 1-й каф. (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». E-mail: minakom@mai.ru; ORCID: 0000-0003-1525-3601
*Vladimir V. Salukhov - D. Sci. (Med.), Kirov Military Medical Academy. E-mail: vlasaluk@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-1851-0941
Yaroslav R. Lopatin - cadet, Kirov Military Medical Academy. ORCID: 0000-0002-7008-3054
Alexey A. Minakov - adjunct, Kirov Military Medical Academy. E-mail: minakom@mai.ru; ORCID: 0000-0003-1525-3601
Рис. 1. Роль фактора D (адипсина) в альтернативном пути активации системы комплемента.
C3
• В-клетки
C3a ^
C3a • Воспаление
• ASP
Фактор B
C3b ^Bb
C3b Bb .
С7 С8
C9
' N
Ba
УХ
C5a C5b
k___
i C7 C8 t -^ C6 ->
Фактор D (адипсин)
С5-конвертаза
C7 C6 C5b
C6L C5b
Лизис клетки
C3bBb
поддержание нормального функционирования эндотелия и корректной работы иммунной системы, регуляция энергетического, углеводного, липидного обмена и гомеостаза, регуляция пищевого поведения (чувства голода и насыщения), поддержание нормального артериального давления. Существует обширная литература, доказывающая участие некоторых адипокинов в процессах системного воспаления [1, 2].
Одним из адипокинов, вырабатываемых жировой тканью, является адипсин, функции которого до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Адипсин впервые описан в 1985 г. Он синтезируется и секретирует-ся в основном адипоцитами, но небольшие его количества производятся также моноцитами/макрофагами [3] и фи-бробластами [4]. Кроме того, по данным недавнего исследования, адипсин в небольших количествах секретируется также кишечными эпителиальными клетками Панета [5].
Свойства и функции адипсина
С химической точки зрения адипсин представляет собой белок с молекулярной массой около 28 кДа и свойствами сериновой протеазы. Сейчас известно, что адипсин по своей структуре и функциям является фактором D системы комплемента [6].
Нормальная концентрация адипсина в плазме крови человека составляет 1,05±0,27 мкг/мл [7]. Адипсин не подвергается элиминации из плазмы при гемодиафильтрации [8].
Адипсин как фактор системы комплемента (фактор D) непосредственно участвует в поддержании эффективного функционирования как клеточного, так и гуморального компонентов иммунной системы. Фактор D совместно с фактором B непосредственно участвуют в образовании С3-конвертазы, которая расщепляет относительно инертный С3 на C3a и C3b, обеспечивает запуск альтернативного пути, гарантируя до 80-90% активации системы комплемента [9, 10]. Данная стадия является лимитирующей в активации системы комплемента по альтернативному пути, в связи с чем дефицит или отсутствие фактора D приводит к нарушению всего альтернативного пути активации комплемента [11]. Наиболее значимым результатом активации является образование мембраноатакующего комплекса С5-С9, опосредующего лизис бактериальных клеток и поддержание противомикробного иммунитета. Детально схема альтернативного пути активации комплемента с участием адипсина представлена на рис. 1. Стоит отметить, что, по мнению S. Irmscher и соавт., способностью расщеплять С3, запуская каскад альтернативного пути активации комплемента без участия адипсина, обладает также калликреин [12]. По данным N. Song и соавт., гиперэкспрессия адипсина увеличивает синтез и количество рецепторов к C3a (C3aR), что приводит к дополнительному усилению эффектов адипсина [13]. Согласно результатам экспериментального исследования для активации адипсина и, соответственно, всего альтернативного пути комплемента необходимо присутствие в плазме белка MASP-3, синтезируемого в печени [14].
Селективное ингибирование адипсина и нокдаун генов, кодирующих его экспрессию, широко применяются в исследованиях для оценки функционирования системы комплемента и роли путей активации комплемента [15]. Согласно мнению многих исследователей за счет этих особенностей фактор D является привлекательной терапевтической мишенью и потенциально полезным биомаркером [16-19].
Регуляция уровня адипсина
Экспрессия адипсина подавляется при повышении концентрации инсулина в эксперименте in vitro и in vivo [20]. В эксперименте показано, что у крыс уровень экспрессии гена, кодирующего адипсин, повышался во время голодания, а также при искусственно вызванном дефиците инсулина [21]. Напротив, при искусственно вызванном гипергликемическом и гиперинсулинемическом состояниях секреция адипсина была значительно снижена. На основании этих наблюдений мы предполагаем, что уровень секреции адипсина может зависеть от концентрации инсулина, т.е. определяется существование механизма отрицательной обратной связи. Однако, согласно точке зрения B. Lowell и соавт., выработка адипсина адипоцитами повышается при увеличении уровня инсулина или инсулинопо-добного фактора роста-1 (IGF-1) [22]. Авторы исследования полагают, что экспрессия гена, кодирующего адипсин, опосредуется активацией рецепторов к инсулину или IGF-1. Согласно результатам другого исследования инсулин повышает секрецию адипсина адипоцитами через стимуляцию активности внутриклеточной фосфолипазы D, которая способствует высвобождению молекул адипсина из везикул комплекса Гольджи [23]. На данный момент не существует убедительных доказательств ни одной из перечисленных гипотез, и вопрос влияния уровня инсулина на продукцию адипсина, а также молекулярный механизм этого влияния остаются не до конца изученными.
По данным K. Ryu и соавт., на секрецию адипсина негативно влияет стресс эндоплазматического ретикулума в адипоцитах, предположительно за счет подавления рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором (PPAR-y), которые имеют ключевое значение для диффе-ренцировки адипоцитов и продукции адипокинов [24]. Авторы считают, что ингибирование стресса эндоплазма-тического ретикулума в адипоцитах потенциально может быть использовано в качестве способа лечения и профилактики ^-клеточной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом.
В эксперименте B. Spiegelman и соавт. показано, что экспрессия адипсина подавляется глюкокортикоидами [25]. При этом снижение уровня адипсина при введении экзогенного кортикостерона не является вторичным по отношению к ожирению, которое также может вызываться избытком глюкокортикоидов. Уровень экспрессии адипсина также снижается при повышении уровня фактора некроза опухоли.
Имеются данные о положительном влиянии регулярных аэробных физических нагрузок на уровень адипсина [26].
По данным Y. Wang и соавт., у пациентов с дефицитом гормона роста уровень адипсина плазмы крови значительно выше по сравнению с контрольной группой [27].
В исследовании A. Napolitano и соавт. продемонстрировано, что изменения активности симпатической нервной системы не оказывают влияния на экспрессию гена адипсина у мышей [28].
Интерференция:
адипсин-адипоциты-инсулин-глюкоза
Адипсин является основным связующим звеном между адипоцитами, ожирением и функцией ^-клеток. Одной из главных функций адипсина считается стимуляция секреции инсулина ^-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение уровня глюкозы. Образованный при этом компонент С3а системы комплемента, взаимодействуя с рецептором СЗаШ на мембране ^-клеток островков Лан-герганса, блокирует аденозинтрифосфатзависимые калиевые каналы, что вызывает открытие кальциевых мембранных каналов и вход в клетку ионов Са2+. Вследствие этого повышается концентрация свободного цитозольного Са2+ в клетке, что в совокупности с повышением уровня глюкозы является одним из механизмов, стимулирующих процессы клеточного дыхания в митохондриях, вследствие чего увеличивается потребление кислорода и повышается внутриклеточное содержание аденозинтрифосфата. Вероятно, именно это является одним из механизмов, стимулирующих секрецию инсулина ^-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение уровня глюкозы [29]. Комплемент-опосредованное влияние адипсина на функцию в-клеток также косвенно подтверждается тем, что при дефиците C3a существенно повышен риск развития сахарного диабета [13].
Согласно результатам ряда клинических исследований уровень адипсина в плазме крови ниже у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), нарушенной толерантностью к глюкозе или инсулинорезистентностью, чем у здоровых людей. Также известно, что концентрация адипсина находится в обратной зависимости от тощаковой гликемии у пациентов с СД 2 [30, 31]. В соответствии с гипотетической теорией дефицит адипсина у пациентов с СД 2 может быть обусловлен повышенным уровнем интерлейкина-17 [30].
Уровень адипсина положительно коррелирует с холестерином липопротеинов высокой плотности. Одновременно выявлена отрицательная корреляция между уровнями адипсина и свободных жирных кислот, С-реактивным белком, интерлейкином-ip, соотношением талия/бедра, индексом инсулинорезистентности [32, 33].
Согласно точке зрения N. Gómez-Banoy и соавт. существует зависимость между уровнем адипсина сыворотки и вероятностью развития СД 2 в будущем. Так, повышение концентрации адипсина на 0,1 мкг/мл снижает риск развития СД 2 на 29% [31]. Восполнение дефицита адипсина у мышей снижает выраженность гипергликемии и способствует сохранению массы в-клеток путем повышения их выживаемости и поддержания транскрипционной идентичности. Авторы считают, что данный эффект достигается за счет снижения уровня фосфатазы Dusp26 в в-клетках.
По мнению M. Lenz и соавт., наличие взаимосвязи между аэробными физическими нагрузками и повышением продукции адипсина может указывать на то, что адипсин является связующим звеном между балансом триглицеридов и потребностями в энергии [26].
Отдельного внимания заслуживают регуляция синтеза и биологические эффекты адипсина у людей с ожирением. Адипсин играет значительную роль в регуляции липид-ного обмена за счет участия в функционировании белка, стимулирующего ацетилирование (ASP), который является мощным анаболическим агентом [34]. ASP образуется из C3a, являясь его фрагментом с отщепленным концевым
остатком аргинина C3a-desArg [35]. ASP усиливает аккумуляцию триглицеридов в адипоцитах, снижая их уровень в плазме крови. Кроме того, ASP, по-видимому, является конечной эффекторной молекулой, которая модулирует скорость синтеза триглицеридов в адипоцитах. Нарушение функционирования системы адипсин-ASP потенциально является причиной развития диспротеинемии и играет роль в развитии метаболического синдрома и заболеваний сердечно-сосудистой системы [35-37].
Уровень экспрессии гена, отвечающего за синтез адип-сина, а также уровень адипсина плазмы крови повышены у пациентов с ожирением, независимо от наличия СД [38].
Доказано, что при голодании и дефиците массы тела уровень адипсина снижается, равно как и активность всего альтернативного пути активации комплемента [39].
Корреляция между уровнем адипсина и массой тела может быть обусловлена тем, что вместе с увеличением массы тела растет и масса жировой ткани, которая является главным источником данного адипокина [29]. Однако K. Cianflone и соавт. (2002 г.) доказали, что у лабораторных животных при ожирении отмечается снижение уровня адипсина, но при определении его у людей с ожирением регистрировались либо нормальные значения, либо повышенные [7]. Вероятно, именно длительность ожирения имеет определяющее влияние на концентрацию адипсина в организме. Как считают N. Song и соавт., адипсин является стимулятором адипогенеза за счет повышения синтеза C3a и C3aR [13]. Недостаточность C3aR подавляет адипо-генез и ингибирует проадипогенные эффекты адипсина, демонстрируя роль передачи сигналов через C3aR в про-адипогенной функции адипсина. Важность C3aR в регуляции адипогенеза подтверждается также исследованием E. Schadt и соавт., в котором продемонстрировано, что у мышей с нарушенным синтезом C3aR наблюдается пониженное накопление жировой ткани по сравнению с контрольной группой, в которую вошли мыши без данного нарушения [40]. Несмотря на адипогенный эффект адип-сина, в эксперименте на мышах показано, что его уровень не оказывает влияния на развитие атеросклероза у животных [41]. По данным других исследований, адипсин способствует дифференцировке адипоцитов и накоплению липидов в жировой ткани посредством взаимодействия с PPAR-y, который играет важную роль в регуляции углеводного обмена и чувствительности к инсулину [42, 43]. Активация PPAR-y адипсином увеличивает активность промотора гена, кодирующего адипонектин в адипоци-тах, и, как следствие, способствует синтезу адипонектина, выполняющего большое количество различных функций в организме человека, в том числе участвует в регуляции метаболизма [44].
J. Flier и соавт. на основании результатов собственного исследования на мышах выдвинули предположение о том, что измерение уровня циркулирующего адипсина можно использовать как один из тестов для определения возможной причины развития ожирения, в частности для диф-ференцировки ожирения, обусловленного генетическими нарушениями от алиментарных причин [21]. Для уточнения этой гипотезы требуется проведение дополнительных исследований. Точные молекулярные механизмы взаимного влияния адипсина и жировой ткани в настоящее время остаются неясными, однако, обобщая существующие данные, мы бесспорно выдвигаем предположения об их общих принципах. Так, при возникновении потребности в повышении уровня инсулина возрастает секреция адипси-на, одним из эффектов которого является стимуляция про-лиферативной активности адипоцитов и накопления три-глицеридов в жировой ткани посредством ASP. Более того, высвобожденный C3a также активирует C3aR1 в-клеток, за счет чего повышается секреция инсулина, который также способствует липогенезу. Как следствие, увеличивается
масса жировой ткани соразмерно повышению синтеза адипсина. Схема взаимодействия адипсин-инсулин-жиро-вая ткань представлена на рис. 2.
Уровень экспрессии гена адипсина различается в ади-поцитах различной локализации у пациентов с ожирением в зависимости от наличия у них СД. Так, у пациентов с СД наибольшая активность гена адипсина, отвечающего за синтез адипсина, отмечалась в мезентериальной жировой ткани, а также в жировой ткани большого сальника. В свою очередь, у пациентов без каких-либо нарушений углеводного обмена наиболее активная экспрессия гена адипсина отмечена в адипоцитах подкожной жировой клетчатки [32]. О. Та1"еге и соавт. предполагают, что в будущем адипсин может быть использован как биомаркер для ранней диагностики СД 2 [16].
Адипсин как причина и маркер заболеваний
Адипсин за счет его каталитической активности в процессе активации системы комплемента по альтернативному пути играет значительную роль в образовании ана-филотоксинов (С3а и С5а), которые являются сильными провоспалительными медиаторами [9].
В условиях эксперимента с искусственно индуцированным сепсисом у мышей доказано, что нарушение синтеза фактора комплемента Б неизбежно приводит к более быстрому росту патогенной микрофлоры и более раннему развитию полиорганной недостаточности за счет выраженной иммуносупрессии. Темпы роста бактериальной микрофлоры и показатель летальности были выше, чем в группе мышей с «выключенным» синтезом компонента СЦ, ответственным за классический путь активации комплемента [45]. Такое влияние системы комплемента на течение сепсиса объясняется тем, что комплемент входит в 1-ю линию противомикробной защиты организма и повышает эффективность как клеточного, так и гуморального иммунитета [9]. Адипсин играет исключительно важную роль в поддержании эффективного функционирования иммунной системы, а его недостаток вызывает развитие иммуносупрессии и, как следствие, повышает летальность при сепсисе.
По данным I. Уц и соавт., применение ингибиторов адипсина у пациентов с 8АЕ5-СоУ-2 предотвращает накопление С3с и С5Ь-9 на клетках-мишенях за счет блокирования альтернативного пути активации системы комплемента и, как следствие, уменьшает комплемент-опосредованное повреждение эндотелиальных клеток. Данный подход может быть перспективным с точки зрения патогенетической терапии эндотелиальной дисфункции, в том числе и у пациентов с СОУГО-19 [46]. Однако стоит оценивать комплексный подход в терапии ингибирования фактора комплемента Б с учетом сопутствующей патологии. Данное направление еще подлежит изучению.
Сниженный уровень адипсина ассоциируется с развитием бронхиальной астмы у взрослых [47]. В настоящее время нет четкого объяснения, почему у пациентов с бронхиальной астмой наблюдается пониженный уровень адипсина плазмы. Авторы исследования предполагают, что экспрессия адипсина может быть ингибирована интерлей-кином-17, который определяется в высоких количествах у пациентов с бронхиальной астмой.
Как показали В. Когшап и соавт., у пациентов с легочной артериальной гипертензией по причине системного склероза отмечается значительное повышение уровня адипси-на [48]. Более того, среди пациентов с системным склерозом легочная артериальная гипертензия была ассоциирована с однонуклеотидным полиморфизмом гена адипсина. Данное наблюдение показывает, что адипсин может быть промежуточным звеном в патогенезе между дисфункцией жировой ткани и развитием легочной артериальной гипер-тензии у пациентов с системным склерозом.
Рис. 2. Схема взаимного влияния адипсина, инсулина и жировой ткани.
+
C3aR1 ß-клеток
Повышение инсулина
C3
C3a
ASP
+
Потребность в повышении уровня инсулина
PPARy
+
+
+
Адипсин
Пролиферация адипоцитов и накопление в них триглицеридов
Увеличение
массы жировой ткани
+
Согласно исследованию S. Leivo-Korpela и соавт. уровень адипсина непосредственно коррелирует со степенью паренхиматозного фиброза, нарушением диффузионной способности легких и воспалительной активностью у людей, подвергшихся воздействию асбеста. Авторы предполагают, что адипсин задействован в патогенезе пневмокониозов, а также может быть использован в дальнейшем в качестве биомаркера для диагностики пневмокониозов [18]. Повышение уровня адипсина плазмы у рабочих, подвергающихся воздействию асбеста, в настоящее время является доказанным [49].
По данным T. Ohtsuki и соавт., уровень адипсина у пациентов с ишемической болезнью сердца коррелирует с частотой повторных госпитализаций и смертностью. Альтернативный путь активации комплемента занимает важное место в повреждении тканей после перенесенной ишемии и реперфузии. Авторы предполагают, что адипсин может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования смертности и повторных госпитализаций у пациентов с ишемической болезнью сердца [17].
В последнее время появляются интересные данные о влиянии адипсина на желудочно-кишечную микрофлору. Согласно H. Qi и соавт. у мышей с дефицитом адипсина наблюдается усиление роста Escherichia coli в желудочно-кишечном тракте по сравнению со здоровыми особями, что в свою очередь может вызывать развитие воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Данное наблюдение объясняется сниженной активностью системы комплемента за счет нарушения образования мембрано-атакующего комплекса и, как следствие, менее выраженным иммунным ответом у мышей с дефицитом адипсина [50]. Влияние адипсина на состав микрофлоры кишечника также подтверждается исследованием M. Dekker Nitert и соавт., в котором выявлена корреляция между повышенным количеством бактерий рода Adlercreutzia в кишечнике и концентрацией адипсина [51].
Данные о влиянии уровня циркулирующего адипси-на на развитие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) достаточно противоречивы. Согласно H. Tsuru и соавт. высокая концентрация адипсина способствует накоплению липидов и усиливает воспалительные процессы в печени [52]. Дефицит фактора D снижает экспрессию генов, связанных с захватом жирных кислот и липогенезом de novo в печени. Кроме того, дефицит фактора D снижает экспрессию воспалительных факторов (фактор некроза опухоли и CCL2 - цитокин, относящийся к группе CC-хемокинов [ß-хемокинов]), Б4/80+-макрофагов, маркеров фиброза. Аналогичные результаты представили Y. Qiu и соавт., но в этом исследовании корреляция между уровнем адипсина и развитием НАЖБП отмечается только у пациентов без сопутствующего ожирения [53]. По мнению J. Zhang и соавт., у пациентов с ожирением, напротив, развитие НАЖБП ассоциировано с низким уровнем циркули-
