CC BY
374
Адеметионин: физиологические эффекты и применение в лечении заболеваний печени
Силивончик Н.Н.1, Адаменко Е.И.2, Богуш Л.С.1
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Silivontchik N.N.1, Adamenka A.I.2, Bogush L.S.1
'Belarusian Medical Academy for Post-Graduate Education, Minsk
2Belarusian State Medical University, Minsk
Ademetionine: physiological effects and use in treatment of liver
diseases
Резюме. Изложены данные о физиологической роли адеметионина (S-аденозил-Ьметионина, SAMe) в организме человека, особенностях метаболизма адеметионина при заболеваниях печени. Представлены экспериментальные данные, обосновывающие применение адеметионина при заболеваниях печени. Выполнен обзор литературных данных о результатах исследования адеметионина в качестве лекарственного средства при внутрипеченочном холестазе, в том числе связанном с беременностью, алкогольной болезни печени, неалкогольной жировой болезни печени, вирусных заболеваниях печени, поражениях печени на фоне химиотерапии.
Ключевые слова: S-аденозил-Ьметионин, SAMe, метионинаденозилтрансфераза, метилирование, глютатион, внутрипеченочный холестаз, внутрипеченочный холестаз беременных.
Медицинские новости. — 2017. — №2. — С. 32—38. Summary. The data on a physiological role of ademethionine (S-adenosyl--methionine, SAMe) in a human, special aspects of ademetionine metabolism in the context of liver disease are stated in this article. The experimental data proving use of ademethionine at liver diseases are presented. The review of literary data on results of ademethionine clinical research at the intrahepatic cholestasis including intrahepatic cholestasis of pregnancy an alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, viral liver diseases, and
Адеметионин ^-аденозил-Ь метионин, SAMe) - лекарственное средство (ЛС) из числа гепатопротекторов, которое согласно АТС-классификации относится к группе А16А - «Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Аминокислоты и их производные». В последние годы все большее число пациентов с заболеваниями печени получают лечение адеметио-нином,
о чем свидетельствуют многочисленные публикации в отечественных, российских и ведущих мировых журналах. Результаты лечения адеметио-нином заболеваний печени различной этиологии и с различными проявлениями, прежде всего внутрипеченочным холестазом (ВПХ), изучены в целом ряде исследований, в том числе рандомизированных контролируемых (РКИ), подытожены систематическими обзорами и мета-анализами.
Применение адеметионина регламентировано инструкцией по применению «Программа мониторинга и лечения портосистемной энцефалопатии у больных циррозом печени в стадии декомпенсации», действующим клиническим протоколом «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения» 5 5
В Республике Беларусь аде-метионин широко применяется с 1995 года, что позволило специалистам накопить опыт и оценить его эффективность и безопасность на практике и в ходе научных исследований [1, 5]. Применение адеметио-нина регламентировано инструкцией по применению («Программа мониторинга и лечения портосистемной энцефалопатии у больных циррозом печени в стадии декомпенсации»; утверждена Министерством здравоохранения Республики Беларусь 13.02.2003; №117-1102; авторы Ю.Х. Мараховский, Н.Н. Силивон-чик) [6], действующим клиническим протоколом «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения» (утвержден постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 21.07.2016 г. №90). С 2015 года стал доступен адеме-тионин отечественного производства ГепталНАН® (Академфарм).
Физиологические эффекты аде-метионина
Адеметионин - естественное вещество организма человека, эн-
догенно синтезируемое преимущественно в печени из Ьметионина и аденозинтрифосфорной кислоты с помощью фермента метионин-аденозилтрансферазы (МАТ) в процессе двухступенчатой реакции. Экспрессия гена МАТ1А преимущественно выражена в печени взрослых, где определяет синтез субъединиц МАТ (МАШН) [13, 16, 54]. МАТ2А присутствует во всех тканях, включая фетальную печень и в меньшей степени в печени взрослых, эритроцитах, лимфоцитах, головном мозге и почках [66, 77]. Адеметионин - метаболически плейотропная молекула, которая участвует в нескольких клеточных реакциях и влияет на многочисленные функции клеток. Адеметионин является ключевым участником печеночного метаболизма, через который опосредуются, по крайней мере, 3 типа биохимических реакций - трансметилирование, транссульфурирование и синтез полиаминов. Адеметионин является предшественником для синтеза глу-татиона и также является донором метильных групп. Реакции трансметилирования являются участниками
С 2015 года доступен адеметионин отечественного производства ГепталНАН® (Академфарм) у 5
более 40 метаболических процессов и синтеза целого ряда субстанций, в том числе фосфолипидов, которые определяют структуру и свойства клеточных мембран. Так, 85% всех реакций метилирования, в которых принимает участие адеметионин, протекают именно в печени, и в этом органе метаболизируется 45% потребляемого метионина [8, 21, 60, 63]. Адеметионин считается «активным метионином», поскольку именно адеметио-нин, а не свободный мети-онин, является фактическим донатором метильных групп в реакциях трансметилирования.
Нарушение транссульфуриро-вания приводит к дефициту глута-тиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глута-тиона снижает устойчивость гепато-цитов к повреждающему действию свободных радикалов. Адеметио-нин - также прекурсор для синтеза полиаминов, которые необходимы для сохранения жизне-способности и пролиферации клеток. Адеметионин участвует в аминопропилировании для синтеза полиаминов, которые имеют непосредственное отношение к процессам пролиферации гепато-цитов и регенерации печени. [10].
Таким образом, участие адеме-
тионина во многих биохимических реакциях в организме человека в качестве ключевого метаболита - важный фактор регуляции роста, дифференциации и смерти гепатоцитов [68]. (епатоцеллюлярная концентрация адеметионина может влиять на различные патофизиологические процессы, включая оксидативный стресс в тканях, митохондриальную дисфункцию, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию [10].
Метаболизм адеметионина
при заболеваниях печени
Признание того, что метаболизм метионина нарушен у пациентов с хроническими заболеваниями печени, имеет более чем 60-летнюю историю и основано на результатах исследования, которые демонстрируют снижение клиренса метиони-на после повреждения печени [53]. Независимо от этиологии цирроза печени пациенты имеют снижение экспрессии МАТ1А, низкую активность МАШН, отсутствие компенсаторного повышение экспрессии МАТ2А и вследствие этого внутри-печеночной аккумуляции метионина и снижение уровня адеметионина [13, 30]. Показано, что промоторы оксидативного стресса - алкоголь,
вирусы гепатитов, септический шок, токсины, повышенный синтез оксида азота (NO) при гипоксии или провос-палительных цитокинов (например, TNFa, IL-6) - могут инактивировать остаточный MATI/III [67].
[епатоцеллюлярная концентрация адеметионина может влиять на различные патофизиологические процессы, включая оксидативный стресс, митохондриальную функцию, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию [10]. Существуют доказательства того, что баланс между MATI/III и MATII может модулировать рост и пролиферацию клеток в печени [16]. В моделях на животных была выявлена связь между уровнем внутрипеченочного адеметионина и фиброза [11, 86].
Первые исследования содержания адеметионина при заболеваниях печени были выполнены в 80-е годы и продолжены в последующие. Так, был показан дефект активности синтеза адеметионина и связанный с этим дефицит глютатиона при заболеваниях печени, который участвует в инактивации сульфгидрильных групп [17, 27]. Общей чертой в патофизиологии воспалительных процессов является участие активных форм кислорода [52], которые из-за их высокой метаболической активности реагируют с клеточной мембраной, вызывая пере-кисное окисление липидов, повреждение ДНК, активирование механиз-
36 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
мов апоптоза и некроза [26, 52].
Применение адеметионина
при заболеваниях печени
Чрезвычайно важная роль аде-метионина для нормального функционирования организма послужила обоснованием для его исследования в качестве потенциального терапевтического агента при заболеваниях печени. С учетом нынешнего понимания метаболизма метионина эффекты адеметионина не могут быть достигнуты путем предоставления метионина, и даже многократное увеличение потребления метионина не позволяет значительно увеличить печеночные запасы адеметионина у пациентов с циррозом печени [34, 47].
Существует множество доклинических и клинических исследований по оценке эффективности адемети-онина при заболеваниях печени.
Установлено, что адеметионин, как главный донор метила, при его добавлении восстанавливает запасы глютатиона в печени и ослабляет повреждение печени [19, 59, 62]. Было показано, что адеметионин может эффективно увеличивать концентрацию внутриклеточного глутатио-на в эксперименте и у пациентов с заболеваниями печени [83]. Важно отметить, что это может пополнить глутатион в митохондриях печени и нормализовать текучесть внутренней митохондриальной мембраны, которая имеет решающее значение для
поддержания функции клетки [25, 41]. Восстановление синтеза глюта-тиона с помощью адеметионина приводит к ослаблению повреждающего действия токсинов [27]. Существует доказательство того, что адеметио-нин модулирует баланс между про- и противовоспалительными цитокина-ми в печени [73]. Повышенный уровень глутатиона может помочь уменьшить TNFa-индуцированной некроз [25]. Преклинические исследования показали, что подавление выработки метионина может усилить (вызвать) повреждение печени, а его добавление может быть применимо в лечении [19]. Регуляция модулирования роста и пролиферации клеток в печени возможно путем назначения экзогенного адеметионина [42, 55].
Доклинические исследования показали, что дефицит адеметио-нина может усугубить повреждение печени и его добавки могут быть полезными в терапии, которая широко принята в ряде стран мира в качестве терапии для хронических заболеваний печени и ВПХ [19]. Авторы систематического обзора и метаа-нализа эффективности и безопасности адеметионина при лечении хронических заболеваний печени на основе результатов РКИ (T. Guo и соавт., 2015) сделали заключение, что адеметионин может помочь в коррекции функции печени и быть основой терапевтических режимов
[44]. По данным всех исследований, адеметионин хорошо переносится без серьезных неблагоприятных событий [10, 44].
Применение адеметионина при ВПХ
ВПХ определяется как сниженный поток желчи при отсутствии механической обструкции крупных протоков билиарного дерева [72]. Это может произойти из-за: 1) гепатоцеллю-лярного повреждения (например, при вирусном гепатите, алкогольном гепатите, лекарственно-индуцированном поражении печени); 2) изменения канальцев (наиболее часто вследствие действия ЛС); 3) генетических дефектов транспортеров желчи (например, при ВПХ беременных); 4) создание препятствий для канальцев или протоков; 5) дукто-пении. Клинически ВПХ характеризуется наличием зуда или желтухи с повышением в сыворотке крови содержания щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма глютамилтранспепти-дазы (ГГТП), коньюгированного билирубина [10]. Холестаз приводит к накоплению потенциально токсичных желчных кислот (ЖК) в печени и крови, которые в свою очередь приводят к окислительному стрессу, гепатоцеллюлярному повреждению и, в конечном счете, фиброзу печени [26]. Механизм зуда до конца не выяснен: преобладает гипотеза о роли свойственной холестазу выи здоровье 2 2017
сокой концентрации ЖК, которые могут играть самостоятельную роль или высвобождать неидентифициро-ванные пруритогены [56].
В клинической практике для лечения ВПХ используются два ЛС -урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и адеметионин.
Применение адеметионина в качестве ЛС при ВПХ имеет обоснования благодаря своей известной многогранной физиологической роли. Метилирование признается в качестве основополагающего фактора функционирования клеточной мембраны через роль фосфолипидов, влияющих на текучесть мембраны, транспортировку метаболитов, в том числе ЖК [48, 49]. В качестве основного донора метильных групп адеметионин имеет воздействие на мембранные процессы при ВПХ. Участие в обмене ЖК обеспечивает адеметионину влияние на главный патологический процесс при ВПХ - нарушение экскреции ЖК [58]. Развивающееся в результат ВПХ гепатоцеллюлярное повреждение ассоциируется с истощением глутатиона, восстановлению которого может содействовать аде-метионин. Кроме эффектов адеме-тионина при ВПХ как таковом имеет
значение его воздействие на причину ВПХ, в качестве которой могут быть токсины (например, ЛС), алкоголь, вирусы, ишемия и др.
Первые клинические исследования эффективности адеметионина датируются 90-ми годами, когда в больших группах пациентов с ВПХ различной этиологии были получены положительные результаты [35, 39, 65, 75]. Было продемонстрировано достоверное улучшение клинических симптомов (кожного зуда и слабости) и снижение лабораторных маркеров холестаза. Эффекты адеметионина наиболее доказаны при ВПХ вследствие гепатоцеллю-лярного повреждения, изменения канальцев и дефектов транспортеров желчи, в первую очередь ВПХ беременных.
Применение адеметионина при ВПХ беременных
ВПХ беременных - обратимая форма холестаза, который характеризуется: а) интенсивным зудом во время беременности (у большинства начинается во втором или в третьем триместрах); б) повышением активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и тощакового уровня ЖК сыворотки крови; в) спонтанным разреше-
£ ( Доклинические исследования показали, что дефицит адеметионина может усугубить повреждение печени и его добавки могут быть полезными в терапии, которая широко принята в ряде стран мира для лечения хронических заболеваний печени и ВПХ
нием симптомов и признаков после родов (через 4-6 недель) [43]. В европейских странах частота составляет от 0,4 до 2,0% и наблюдается у женщин спорадически или при наличии семейного анамнеза. Симптомы холестаза возникают в последнем триместре беременности, после 19 недель гестации (в среднем в 30 недель).
Патогенез ВПХ беременных муль-тифакториальный с генетическими, гормональными и средовыми факторами. При ВПХ беременных повышается ток ЖК от матери к плоду, определяемый повышенным уровнем ЖК в амниотической жидкости, пуповине и меконии [31]. Недавние генетические исследования идентифицировали варианты генов гепато-каналикулярных транспортных протеинов (ATP-binding cassette [ABC] transporter B4 = phoaphatidylcholine floppase, ABC transporter B11 = bile sait transporter pump, ABC transporter C2 = conjugated organic anion transporter, ATP8B1 = FlCl) и их регуляторов (e.g. the bile acid sensor farnesoid X receptor, FXR) у некоторых пациентов [32]. Мягкое нарушение функции этих гепатоканаликулярных транспортеров может быть триггером хо-лестаза, когда транспортные мощности гормонов и других субстратов повышены во время беременности.
Основной клинический симптом ВПХ беременных - кожный зуд («зуд
39 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
беременных»), который может быть сильным, особенно в ночное время. У 20-60% пациентов спустя 2-4 недели может появиться слабая желтуха. Наиболее чувствительный индикатор ВПХ беременных - ЖК, их повышение обычно предшествует изменению других сывороточных тестов. Легкая желтуха с небольшим повышением сывороточной концентрации конъюгированного билирубина отмечается в 10% случаев. Диагноз ВХБ основан на наличии кожного зуда во время беременности, повышении в сыворотке активности АЛТ и ЖК натощак, исключении других причин поражения печени или кожного зуда [15]. ВПХ беременных ассоциируется с высоким риском побочных перинатальных исходов, включая преждевременные роды (19-60%), пассаж мекония (27%), дистресс плода (22-41%) и смерть плода (0,4-4,1%) [74]. Диагноз ВПХ беременных верифицируется, когда тесты полностью нормализуются после родов.
Применение адеметионина для лечения ВПХ беременных имеет наибольшее количество доказательств. Антихолестатическая активность адеметионина при ВПХ беременных связана с воздействием на фосфо-липиды мембран гепатоцитов и усилением их подвижности и текучести мембраны, а также повышением уровня эндогенных детоксицирую-щих агентов (прежде всего глюта-
и здоровье 2 2017
тиона), которые смягчают холеста-тические эффекты метаболитов эстрогенов. В эксперименте было продемонстрировано, что препарат при внутривенном и пероральном способах введения предупреждает и редуцирует холестаз, индуцированный эстрогенами [80].
Значительное количество исследований адеметионина проведено в клинике, где изучались эффективность (уменьшение кожного зуда, снижение лабораторных показателей холестаза) и безопасность (нежелательные явления, исходы беременности для матери и плода) адеметионина в качестве монотерапии и в комбинации с УДХК (результаты РКИ адеметионина представлены в табл. 1).
В ходе большинства исследований продемонстрирована эффективность адеметионина в коррекции клинических симптомов и лабораторных подателей холестаза. При сравнении с УДХК показано, что адеметионин и УДХК в равной мере снижали кожный зуд. УДХК была более эффективной в коррекции сывороточной концентрации ЖК и других лабораторных тестов. Комбинация адеметионина и УДХК была лучше, чем каждое из ЛС в отдельности или плацебо в отношении ЖК, билирубина, АЛТ, щелочной фосфотазы (Щф), зуда, неонатальных и материнских исходов [71]. Адеметионин
и УДХК оказались эффективными и безопасными в лечении ВПХ беременных. Прием адеметионина во время беременности безопасен даже при длительных курсах лечения как для матери, так и для плода [37]. Не было зарегистрировано случаев нежелательных реакций или перинатальной смертности.
Практическое руководство по лечению холестатических болезней печени (2009) European Association for the Study of the Liver (EASL) для лечения ВПХ беременных в качестве препарата терапии первой линии называет УДХК в дозе 10-20 мг/кг/сут-ки. Если адекватный эффект УДХК не наступает, дозу можно увеличить до 25 мг/кг/сутки или дополнительно назначить адеметионин [14].
Применение адеметионина при ВПХ, не связанном с беременностью
Положительные эффекты адеме-тионина (уменьшение кожного зуда, снижение лабораторных маркеров холестаза) показаны и при других заболеваниях с явлениями ВПХ.
Эффективность адеметионина при холестазе различной этиологии являлась предметом изучения в работе С.Д. Подымовой и М.Ю. На-динской (1998): 32 пациента с холе-стазом, вызванным преимущественно первичным билиарным циррозом (50%), на протяжении 16 дней получали 0,8 г адеметионина в виде инъекций и 16 дней - 1,6 г перорально.
и здоровье 2 2017
Таблица 1. Результаты рандомизированных контролируемых исследований применения адеметионина при внутрипеченочном холестазе беременных
Авторы Пациенты Лечение Исходы
Frezza M. et al., 1984 [38] 18 женщин в 28-32 недели гестации Адеметионин 200 мг/сутки внутрь против 800 мг/сутки внутрь против плацебо (до наступления родов) Адеметионин в дозе 800 мг/сутки улучшал биохимические показатели, зуд, неонатальные и материнские исходы
Frezza M. et al., 1990 [37] 18 женщин 800 мг/сутки внутривенно против плацебо до родов (в среднем 18 дней) Адеметионин снижал уровень ЖК, билирубина, АЛТ, ЩФ, зуда, неонатальных и материнских исходов
Ribalta J. et al., 1991 [76] 18 женщин до 32 недель гестации 800 мг/сутки внутривенно против плацебо (20 дней) Не показано эффекта адеметионина в отношении ЖК, билирубина, АЛТ, ЩФ, зуда, неонатальных и материнских исходов
Floreani A. et al., 1996 [36] 20 женщин до 34 недель гестации Адеметионин 1 г/сутки против УДХК Не показано эффектов адеметио-нина в отношении солей ЖК, билирубина, АЛТ ЩФ, зуда, неонаталь-ных и материнских исходов
Nicastri P.L. et al., 1998 [71] 32 женщины в 30-37 недель гестации Адеметионин 800 мг/сутки внутрь против УДХК против Адеметионин + УДХК против плацебо (20 дней) Комбинация адеметионина и УДХК лучше, чем каждый из ЛС в отдельности или плацебо в отношении ЖК, билирубина, АЛТ, ЩФ, зуда, неонатальных и материнских исходов
Roncaglia N. et al., [77] 46 женщин до 36 недель гестации Адеметионин 500 мг 2 раза/ сутки внутрь против УДХК 300 мг 2 раза/сутки (до наступления родов) Оба ЛС в равной мере снижали кожный зуд, УДХК была более эффективной в коррекции сывороточной концентрации ЖК и других лабораторных тестов
Zhang L. et al., 2015 [88] 130 женщин Адеметионин 1000 мг внутривенно против УДХК 250 мг 4 раза/сутки против комбинированного лечения (до наступления родов) Все виды лечения значительно и в равной степени улучшали зуд. Уровни общего и конъюгированно-го билирубина, АЛТ АСТ в каждой группе значительно снизились после лечения (p<0,05). УДХК более эффективна, чем адеметионин в снижении концентрации прямого билирубина (p<0,05)
Отмечались регрессия клинических симптомов - астенического синдрома, кожного зуда, желтухи и снижение концентрации билирубина, ЩФ, ГГТП и цитолиза - АСТ и АЛТ. Если
улучшение клинической картины наблюдалось в первую фазу лечения, то снижение биохимических показателей - во вторую, то есть при пероральном приеме [4]. В метаа-
нализе (M.L. Hardy и соавт., 2003) четырех исследований лечения ВПХ различной этиологии, не связанных с беременностью, показано уменьшение зуда (сравнительный риск RR 0,45, 95% CI 0,37; 0,55) и билирубина [46]. В исследовании детей с ВПХ, обусловленном лекарственно-индуцированным поражением печени, адеметионин в различных дозах (250-1000 мг внутривенно) применялся в течение 28 дней. Лечение сопровождалось уменьшением кожного зуда, восстановлением биохимических параметров и было безопасным [89].
Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени (АБП) остается актуальной медицинской и социальной проблемой. Избыточное потребление алкоголя (как правило >20 г/день для женщин и >30 г/день для мужчин) связано с прогрессивным повреждением печени, начиная от стеатоза, через алкогольный стеатогепатит до цирроза и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Патогенез АБП определяется сочетанием прямого гепатотоксического воздействия алкоголя и его токсического метаболита ацетальдегида,
бактериальной транслокации из кишечника с повышенным уровнем бактериальных липополисахари-дов, провоспалительных цитокинов (TNFa) и других механизмов [3, 10, 19, 23, 29, 40]. При остром алкогольном гепатите наблюдается резко выраженный рост продукции цитоки-нов - «цитокиновый взрыв».
Кроме того, пациенты с АБП часто имеют ряд нутритивных нарушений, включая белково-энергети-ческую недостаточность, дефицит витаминов (В1, B6, B12 и фолиевой кислоты), имеющих многофакторное происхождение (плохое питание, кишечная мальабсорбция, снижение функции печени) [45]. Эти нутриенты необходимы для нормального метаболизма метионина и образования достаточного количества глутатиона, дефицит которого не позволяет создать достаточную защиту от окислительного стресса. Подтверждением этому служат результаты биопсии печени у пациентов с алкогольными гепатитом, продемонстрировавшие значительное снижение содержания адеметионина и экспрессии MAT1A [57]. Аналогичные результаты получены у пациен-
| Патогенез АБП определяется сочетанием прямого гепатотоксиче-ского воздействия алкоголя и его токсического метаболита ацеталь-дегида, бактериальной транслокации из кишечника с повышенным уровнем бактериальных липополисахаридов, провоспалительных цитокинов (TNFа) и других механизмов
тов с циррозом печени алкогольной и неалкогольной этиологии [18, 64].
Результаты добавок адеметионина при АБП были изучены в ряде экспериментальных и клинических исследований. В целом результаты доклинических исследований на разных моделях были позитивными: в обзоре Q.M. Anstee, C.P. Day (2012) представлены данные ряда исследователей, доказывающие положительное влияние адеметионина в отношении ослабления токсичности этанола, восстановления митохондриального и общего печеночного глютатиона, улучшения текучести мембран митохондрий, снижения стеатоза и некроза гепатоцитов, ослабления фи-брогенеза [10].
В клинических исследованиях внимание уделялось эффектам аде-метионина в отношении содержания в печени метионина и продуктов его трансформации, с одной стороны, и в отношении клинической биохимии и симптоматики, выживаемости, потребности в трансплантации печени - с другой. В результате показано снижение под влиянием адеме-тионина содержания в печени и/или в плазме метионина и увеличение глютатиона, таурина, цистеина [9, 24, 27-29, 83]. Так, в исследовании парентерального введения адеметио-нина у пациентов с АБП (алкогольный гепатит с индексом Меддрея >32) на 8-й и 15-й дни лечения было показа-
43 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
но улучшение метаболических показателей (увеличение глютатиона плазмы), свидетельствующих о преимуществах адеметионина [29].
В табл. 2 представлены результаты наиболее крупных РКИ эффективности адеметионина в отношении клинической биохимии и симптоматики, выживаемости пациентов, потребности в трансплантации печени.
Обращает на себя внимание достаточно длительные сроки лечения пациентов (в том числе 24 недели и 24 месяца). Так, в наиболее крупном исследовании J.M. Mato и соавт. (1999) показано, что применение адеметионина в дозе 1,2 г на протяжении 24 месяцев (62 пациента и 61 получал плацебо) улучшало выживаемость и уменьшало потребность в трансплантации пациентов с алкогольным циррозом печени классов A/B [66]
Неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени [20]. В настоящее время НАЖБП заняла важное место в клинической медицине как чрезвычайно частая патология печени, являясь результатом реализации комплекса генетиче-
Таблица 2. Результаты рандомизированных контролируемых исследований применения адеметионина при алкогольной болезни печени
Авторы Пациенты Лечение Исходы
ОЫп М. е! а1., 1988 [23] 64 пациента с алкогольной зависимостью без цирроза 200 мг/сутки против плацебо 30 дней На фоне адметионина снижение тревожности, депрессии, уровня ГГТП и потребления алкоголя
Ма!о J.M. е! а1., 1999 [66] 123 пациента с циррозом печени Адеметионин 1,2 г/сутки внутрь против плацебо 24 месяца На фоне адметионина улучшение выживаемости пациентов и снижение потребности в трансплантации печени пациентов с циррозом класса А/В по 01М-Рид11
Trespi Е. е! а1., 1997 [82] 210 пациентов с АБП Адеметионин 1,5 г/сутки + УДХК/ тауроУДХК против УДХК/тауроУДХК 24 недели Более выраженное улучшение клинической биохимии на фоне адеметионина в сочетании с тауроУДХК
Medici V. е! а1., 2011 [69] 37 пациентов (14 - с биопсией до и после лечения) Адеметионин 1,2 г/сутки против плацебо 24 недели Не выявлено влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели
ских факторов, особенностей диеты и стиля жизни, которые формируют фенотип НАЖБП. Для установления НАЖБП требуется наличие признаков стеатоза по данным методов визуализации или морфологического исследования печени, отсутствие причин вторичной аккумуляции жира в связи с достоверным употреблением алкоголя, приемом стеатогенных лекарств или врожденных нарушений [20]. У большинства пациентов НАЖБП ассоциируется с метаболическими факторами риска - ожирением, сахарным диабетом и дис-липидемией [20]. Заболевание на основании морфологических данных подразделяется на две категории:
НА ЖБП, когда выявляется стеатоз печени без очевидного гепатоцел-люлярного повреждения в виде баллонной дистрофии, и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который определяется как сочетание стеатоза ге-патоцитов и воспаления с повреждением гепатоцитов в виде баллонной дистрофии с/без фиброза.
Начальное развитие НАЖБП связывают с дисбалансом между импортом/синтезом и скоростью экспорта/ катаболизма жирных кислот, что приводит к накоплению триглицеридов и развитию стеатоза [87]. Механизмы развития НАСГ недостаточно ясны, в качестве кандидатов называют увеличение оксидативного стресса
Начальное развитие НАЖБП связывают с дисбалансом между импортом/синтезом и скоростью экспорта/катаболизма жирных кислот, что приводит к накоплению триглицеридов и развитию стеатоза }}
во время окисления жирных кислот, прямую липтосичность, роль эндотоксинов, продуцируемых кишечной микрофлорой, окисления и др. [22].
Адеметионин может участвовать в патогенезе НАЖБП как через свою роль в качестве прекурсора для глутатиона, а также как донор метильных групп в синтезе фосфа-тидилхолина, который требуется для экспорта триглицеридов.
В настоящее время ЛС, специально лицензируемых для лечения НАЖБП, нет. Обнадеживающие результаты показали исследования витамина Е как средства с антиокси-дантной активностью [12]. Другое ЛС с доказанным положительным эффектом при НАЖБП - бетаин, являющийся участником путей трансметилирования [7]. Это дает возможность рассчитывать на антиоксидантные эффекты адеметионина.
В исследовании у больных АБП и НАЖБП в сравнении с контрольной группой здоровых лиц было показано, что у всех пациентов до лечения уровни глутатиона в печени были значительно снижены. В результате лечения адеметионином в сравнении с плацебо было обнаружено значительное увеличение глу-татиона у больных АБП и НАЖБП,
что еще раз доказывает роль аде-метионина в восстановлении глута-тиона у пациентов с заболеваниями печени [83].
Вирусные гепатиты
Еще в 1999-2000 годах было показано, что адеметионин может использоваться как безопасное и эффективное ЛС для уменьшения клинических и лабораторных симптомов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В [51].
В эксперименте in vtro продемонстрировано, что адеметионин повышает антивирусный эффект интерферона и адеметионина, рассматривается как первый сенситизатор интерферона [32]. На основе исследований, касающихся вирусного ответа, показано, что с уровнем адеметионина может быть связан ранний вирусный ответ, но не устойчивый вирусный ответ [33]. Эти результаты показывают, что адеметионин может использоваться как адьювант-ное ЛС в лечении хронических вирусных гепатитов [10].
Изучение канцерогенных эффектов вируса гепатита B показало, что уровень гепатоцеллюлярного ци-топлазматического белка X (HBx) сильно коррелирует с экспрессией MAT2A в образцах ГЦР [61]. Кроме того, HBx и/или гиперэкспрессия
MAT2A смогли препятствовать апоп-тозу в клетках ГЦК [61]. В моделях ГЦР на животных дефицит адеметионина повышал риск ГЦР а его добавки снижали риск при вирусном гепатите С [70]. Хотя полученные данные не были убедительно подтверждены клиническими исследованиями, они дают биологическое обоснование для применения адеметионина для предотвращения ГЦР при вирусных гепатитах, но для проверки этого положения требуются крупные клинические исследования.
Лекарственно-индуцированные поражения печени
Токсическое воздействие на печень отмечается в процессе лечения большинством химиотерапевтиче-ских ЛС и является основной причиной снижения дозы или откладывания химиотерапии [2, 79, 84, 85]. С учетом данных о ключевой роли адеметионина в синтезе полиаминов и продукции глютатиона, имеются основания для рассмотрения адеме-тионина в качестве важного эндогенного гепатопротективного агента.
Известен ряд клинических исследований применения адеметионина у пациентов в области онкологии. Так, в исследовании роли добавки адеметионина у 50 пациентов на фоне химиотерапии рака (без указания локализации и стадии) показано снижение уровней АЛТ, АСТ через 2 недели лечения, что указывает на
46 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практи
протективный эффект лечения аде-метионином в процессе химиотерапии [79]. В другом исследовании показана возможность применения адеметионина в качестве адьювант-ного средства при химио-терапии ко-лоректального рака (FOLFOX режим, включающий 5-фторурацил, оксали-платин): отмечено снижение гепато-токсичности (статистически значимое снижение АСТ, АЛТ, билирубина, ГГТП), уменьшение числа случаев откладывания химиотерапии и снижения дозы химиотерапевтичесих ЛС [85]. В исследовании 79 пациентов с циррозом печени после резекции по поводу ГЦР было проведено лечение адеметионином (39 лиц получали адеметионин 1000 мг внутривенно 7 дней, 40 - составили контрольную группу) и оценена послеоперационная резидуальная функции печени. Согласно полученным данным, послеоперационная терапия адеметионином может быть полезной у пациентов с циррозом печени, особенно в коррекции реперфузион-ного повреждения печени [81].
Об улучшении биохимических маркеров повреждения печени, связанных с химиотерапией, на фоне адеметионина описано в трех ретроспективных обсервационных исследованиях [79, 84, 85], хотя в них уровни печеночного глутатиона не были измерены, что требует дальнейшей оценки перспектив такого лечения.
Показан положительный эффект адеметионина у пациентов с билиар-ной аденокарциномой, не подлежащей резекции: при паллиативной помощи в течение 6-месячного лечения отмечено улучшение контроля боли, биохимических показателей и качества жизни без побочных эффектов [50]. В исследовании Е.Н. Божко и Г.Г. Божко (Гродно, 2014) в ходе применения адеметионина у 23 пациентов с метастатическим поражением печени (колоректальный рак - 12 случаев, рак желудка - 7 и рак поджелудочной железы - 4) у 18 наблюдалась положительная динамика клинико-ла-бораторных параметров, состоявшая в уменьшении болевого синдрома, диспепсических явлений и слабости, улучшении параметров биохимического анализа крови. Значительным положительным свойством адеметио-нина является его антидепрессивный эффект, улучшающий качество жизни пациентов и имеющий большое значение в паллиативной медицине. Динамика клинических и лабораторных показателей свидетельствует о пользе применения адеметионина в симптоматическом лечении метастатического рака печени [1].
Заключение
Имеющиеся сведения о роли аде-метио-нина в организме человека, экспериментальные и клинические данные о результатах его приме-
нения при заболеваниях печени позволяют видеть пользу данного ЛС в лечении заболеваний печени различного происхождения. Хотя существует потребность в крупных, высокого уровня исследованиях эффективности адеметио-нина, тем не менее анализ имеющихся литературных данных и собственного опыта позволяет оценить значение этого ЛС для клиники уже сегодня.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Божко E.H., Божко Г.Г. // Семейный доктор. -2014. - №3. - С.81-82.
2. Климов H.H. // Леч. дело. - 2014. - №5. - С.68-73.
3. Пимaнов С.И., Ma^peHrnЕ.В., ТихоновaЛ.В. // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2013. -№1. - С.56-60.
4. Подымовa С.Д., Шдинс^я М.Ю. // Клин. мед. - 1998. - №10. - С.45-48.
5. Силивончик H.H. // Здравоохранение. -2002. - №5. - С.45-47.
6. Силивончик H.H., Mapaховский Ю.Х.Про-грамма мониторинга и лечения портосистемной энцефалопатии у больных циррозом печени. Инструкция по применению (утверждена Министерством здравоохранения Республики Беларусь, 2002 г.). - Минск, 2002. - 16 с.
7. Abdelmalek M.F, Sanderson S.O., Angulo P., et al. // Hepatology. - 2009. - Vol.50. - P.1818-1826.
8. Allen R.H., Stabler S.P., Lindenbaum J. // Metab. Clin. Exp. - 1993. - Vol.42. - P.1448-1460.
9. Altomare E., Vendemiale G., Marchesini G., et al. // Biomed. Soc. Aspects Alcohol Alcohol. -1988. - Vol.805. - P.353-356.
10. Anstee Q.M., Day C.P. // J. Hepatol. - 2012. -Vol.57. - P.1097-1109.
11. Anstee Q.M., Goldín R.D. // Int. J. Exp. Pathol. -2006. - Vol.87. - P.1-16.
12. Anstee Q.M., McPherson S, Day C.P. // BMJ. -2011. - Vol.343. - d3897.
13. Avila MA, Berasain C, Torres L, et al. // J. Hepatol. -2000. - Vol.33. - P.907-914.
14. Binder T, Salai P., Zima T, VitekL. // J. Perinat. Med. - 2006. - Vol.34. - P.383-391.
15. Brhes D. // Ann. Hepatol. - 2002. - Vol.1. -P.20-28.
16. Cai J, Mao Z, Hwang J.J, Lu S.C. // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.1444-1450.
17. Cai J, Sun W.M., Hwang J.J., et al. // Hepatol-ogy. - 1996. - Vol.24. - P.1090-1097.
18. Cabrero C, Duce A.M., Ortiz P., et al. // Hepatol-ogy. 1988. - Vol.8. - P.1530-1534.
19. Cederbaum A.I. // World J. Gastroenterol. -2010. - Vol.16. - P.1366-1376.
20. Chalasani N, Younossi Z, Lavine J.E, et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol.142. - P.1592-1609.
21. Chavez M. // Am. J. Health Syst. Pharm. -2000. - Vol.57. - P.119-123.
22. Chawla R.K., Watson W.H, Eastin C.E, et al. // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol.275 (Pt.1). - G125-129.
23. Cibin M, Gentile N, Ferri M., et al. // Biomed. Soc. Aspects Alcohol Alcohol. - 1988. - Vol.805. -P.357-360.
24. Colell A, Garcia-Ruiz C, Miranda M, et al. // Gastroenterology. - 1998. - Vol.115. -P.1541-1551.
25. Colell A, García-Ruiz C, Morales A,, et al. // Hepatology. - 1997. - Vol.26. - P.699-708.
26. Copple B.L., Jaeschke H, Klaassen C.D. // Semin. Liver. Dis. - 2010. - Vol.30. - P.195-204.
27. CorralesF, AlvarezL, PajaresM.A., et al. // Drug Invest. - 1992. - Vol.4 (Suppl.4). - P.8013.
28. Corrales F, Pajares M, Pliego M, et al. // J. Hepatol. - 1991. - Vol.13 (Suppl.2). - S111.
29. Diaz Belmont A, Domínguez Henkel R, Uribe Ancira F // An. Med. Interna. - 1996 - Vol.13. -P.9-15.
30. Duce A.M., Ortiz P., Cabrero C, Mato J.M. // Hepatology. - 1988. - Vol.8. - P.65-68.
31. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver disease // J. Hepatol. - 2009. -Vol.51. - P.237-267.
32. Feld J.J, ModiA.A, El-Diwany R, et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol.140. - P.830-839.
33. Filipowicz M, Bernsmeier C, Terracciano L., et al. // PLoS One. - 2010. - Vol.5. - e15492.
34. Finkelstein J.D, Martin J.J. // J. Biol. Chem. 1986. - Vol.261. - P.1582-1587.
35. Fiorelli G. // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. - 1999. -Vol.60. - P.335-348.
36. Floreani A, Paternoster D, Melis A, Grella P.V // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1996. - Vol.67. - P.109-113.
37. Frezza M, Gentini G, Cammerari G, et al. // Hepatogastroenterol. - 1990. - Vol.37 (Suppl.II). -P.122-125.
38. Frezza M, Pozzato G, Chiesa L., et al. // Hepa-to-logy. - 1984. - Vol.4. - P.274-278.
39. Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, et al. // Gastroenterology. - 1990. - Vol.99. - P.211-215.
40. Gao B, Bataller R. // Gastroenterology. - 2011. -Vol.141. - P.572-1585.
41. Garcia-Ruiz C, Morales A, Colell A., et al. // Hepatology. - 1995. - Vol.21. - P.207-214.
42. Garcia-Trevijano E.R., Latasa M.U., Carretero M.V, et al. // FASEB J. - 2000. - Vol.14. - P.2511-2518.
43. Greenes V, Wiliiamson C. // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol.15. - P.2049-2046.
44. Guo T, Chang L, Xiao Y, Liu Q. // PLoS One. -2015. - Vol.10. Published online 2015 Mar 16.
45. Halsted C.H., Medici V. // Adv. Nutr. - 2011. -Vol.2. - P.421-427
46. Hardwick D.F, Applegarth D.A., Cockcroft D.M., et al. // Metabolism. - 1970. - Vol.19. - P.381-391.
47. Hardy M.L., Coulter I, Morton S.C., et al. // Evid. Rep. Technol. Assess. (Summ). - 2003. - Vol.64. -P.1.
48. Hirata F, Axelrod J. // Science. - 1980. -Vol.209. - P.1082-1090.
49. Hirata F, Toyoshima S, Axelrod J, Waxdal M.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1980. - Vol.77. - P.862-865.
50. Hoang B.X., Tran HQ, Vu U.V.', et al. // Pain Palliat. Care Pharmacother. - 2014. - Vol.28. -P.206-211.
51. Horowitz S. // Altern. Complement. Ther. -1999. - Vol.5. - P.266-270.
52. Jaeschke H. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. - Vol.26 (Suppl.1). - P.173-179.
53. Kinsell LW, Harper H.A., Barton H.C., et al. // J. Clin. Invest. - 1948. - Vol.27. - P.677-688.
54. Kotb M, Mudd S.H., Mato J.M., et al. // Trends Genet: TIG. -1997. - Vol.13. - P.51-52.
55. Latasa M.U., Boukaba A, Garcia-Trevijano E.R., et al. // FASEB J. - 2001. - Vol.15. - P.1248-1250.
56. Lee N.M, Brady CW. // World J. Gastroenterol. -2009. - Vol.15. - P.897-906.
57. Lee T.D., Sadda M.R., MendlerM.H., et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2004. - Vol.28. - P.173-181.
58. Lieber C.S. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. -Vol.76. - P.1183S-1187S.
59. Lieber C.S, Casini A, DeCarliL.M., et al. // Hep-ato-logy. - 1990. - Vol.11. - P.165-172.
60. Lieber C.S, Packer L. // Am. J. Clin. Nutr. -2002. - Vol.76, N5. - P.1148S-1150S.
61. Liu Q, Chen J, Liu L,, et al. // J. Biol. Chem. -2011. - Vol.286. - P.17168-17180.
62. Loenen W.A. // Biochem. Soc. Trans. - 2006. -Vol.34. - P.330-333.
63. Lu S.C. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2000. -Vol.32. - P.391-395.
64. Lu S.C., Alvarez L., Huang Z.Z., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol.98. - P.5560-5565.
65. Manzillo G, Piccinino IF, SurrentiC., et al. // Drug Invest. - 1992. - Vol.4 (Suppl.4). - P.90-100.
66. Mato J.M., Camara J, Fernandez de Paz J, et al. // J. Hepatol. - 1999. - Vol.30. - P.1081-1089.
67. Mato J.M., Corrales FJ., Lu S.C., Avila M.A. // FASEB J. - 2002. - Vol.16. - P.15-26.
68. Mato J.M., Lu S.C. // Hepatology. - 2007. -Vol.45. - P1306-1312.
69. Medici V, VirataM.C., Peerson J.M., et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2011. - Vol.35. - P.1960-1965.
70. Morgan T.R, Osann K., Bottiglieri T, et al. // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2015. - Vol.8. - P.864-872.
71. Nicastri P.L., Diaferia A, Tartagni M., et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol.105. -P.1205-1207.
72. Popper H. // Hepatology. - 1981. - Vol.1 -P.187-191.
73. Purohit V, Abdelmalek M.F, Barve S., et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol.86. - P.14-24.
74. Pusl T., Beuers U. // Orphanet. J. Rare Disease. -2007. - Vol.2. - P.26-32.
75. Qin B, Guo S., Zhao Y, et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2000. - Vol.8. - P.158-160.
76. Ribalta J, Reyes H, Gonzalez M.C. // Hepatology. - 1991. - Vol.13. - P.1084-1089.
77. Roncaglia N., Locatelli A,, Arreghini A, et al. // BJOG. - 2004. - Vol.111. - P.17-21.
78. Sanchez-Gongora E., Ruiz F, Mingorance J., et al. // FASEB J. - 1997. - Vol.11. - P.1013-1019.
79. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C., et al. // Anticancer Res. - 2003. - Vol.23. - P.5173-5179.
80. Stramentinoii G, DiPadova G., Gualano M., et al. // Gastroenterol. - 1981. - Vol.80. - P.154-158.
81. SuZ.R., CuiZ.L., Ma J.L., et al. // Hepatogastro-enterol. - 2013. - Vol.60. - P.1136-1141.
82. Trespi E, Vigoni R., Matti C, Colla C. // J. Hepatol. - 1997. - Vol.26 (Suppl.1). - P.128.
83. Vendemiale G, Altomare E, Trizio T, et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1989. - Vol.24. - P.407-415.
84. VincenziB, Daniele S., Frezza A.M., et al. // Support Care Cancer. - 2012. - Vol.20. - P.135-139.
85. Vincenzi B., Santini D, Frezza A.M., et al. // Expert. Opin. Drug Saf. - 2011. - Vol.10. - P.345-349.
86. Wortham M, He L., GyamfiM,, et al. // Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol.53. - P.2761-2774.
87. Yamaguchi K., Yang L., McCall S., et al. // Hepatology. - 2007. - Vol.45. - P.1366-1374.
88. Zhang L., LiuX.H., QiH.B., et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol.19. - P.3770-3776.
89. Zhu S.S., Dong Y, Gan Y., et al. // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 2010. -Vol.24. - P.136-138.
nocrynuna 29.11.2016 r
