CC BY
108
УДК 612.351:577.112 И.Ф. Усынин
АДАПТИВНАЯ РОЛЬ
ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ГЕПАТОЦИТОВ
ГУ НИИ биохимии СО РАМН, Новосибирск
В обзоре изложены современные представления о структурно-функциональной гетерогенности перипортальных и центролобулярных гепатоцитов. На основании результатов гистохимических, иммуногнстохимнческих и биохимических исследований обсуждается физиологическое значение функциональной специализации гепатоцитов в норме и при действии на организм чрезвычайных раздражителей.
Ключевые слова: гепатоцпты, гистохимические, биохимические исследования
Введение
Печень занимает центральное место в поддержании гомеостаза в организме. В пси синтезируются белки крови, фосфолипиды, холестерин, осуществляется биотрансформация ксенобиотиков, катаболизм гормонов и многие другие процессы. Для энергетического обмена большое значение имеет образование глюкозы de novo и формирование транспортной формы липидов - липопро-теидов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.е. важнейших энергетических субстратов, используемых другими органами. Новообразование глюкозы через глюконеогенез предполагает ингибирование гликолиза, в то время как синтез липопротеидов — его усиление. Одновременное протекание в печени разнонаправленных процессов — гликолиза и глюконеогенеза, позволяет допустить, что среди гепатоцитов существует функциональная специализация, обеспечивающая мобильную перестройку метаболизма в печени [11-
С помощью морфометрических п гистохимических методов давно показано, что гепатоцпты, в зависимости от их локализации в пределах аци-нуса (дольки) существенно различаются по ультраструктуро, активности ферментов и чувствительность к гепатотропным ядам [2,3|. Механизм этого явления остается до сих пор невыясненным 14, 5]. Его изучение на цельной ткани печени представляется весьма затруднительным, а в некоторых случаях просто невозможным. В этом плане перспективным подходом является изолирование субпопуляций гепатоцитов из разных зон аципуса и их анализ с использование методов клеточной п молекулярной биологии. В данном обзоре представлены литературные и собственные факты о роли субпопуляций гепатоцитов в обмене углеводов, липидов п ксенобиотиков, а также обсуждается функциональное значение ге-
терогенности гепатоцитов при действий на организм чрезвычайных раздражителей.
Структурная гетерогенность гепатоцитов. Согласно современным представлениям структурно-функциональной единицей печени является простой ацинус — мельчайший участок паренхимы неправильной формы, ориентированный вокруг оси, состоящей из терминальных разветвлении портальной вены и печеночной артерии [6| (Рис.). Направление оси аципуса приблизительно совпадает с так называемой периферической зоной гексагональной дольки. В соответствии с реально существующими условиями кровообращения в паренхиме ЯаррароП [7] выделил вацинусе
Рис. Схематическое строение структурно-функциональной единицы печени — аципуса и дольки [6/.
ПТ — портальный тракт; ПА — печеночная артерия; Г1В — портальная вена; ЖП — желчный проток; ТГ1А — терминальная печеночная артерия; ТПВ — терминальная портальная аенула; ЦВ — центральная вена; 1 — 1-я зона аципуса (перипортальная); 2 — 2-я зона аципуса (промежуточная); У - 3-я зона аципуса (перивентралышя или центролобулярная)
ацинус
три зоны клеток (Рис.): 1-я зона, состоящая из пе-рипортальных (ПП) клеток, 2-я зона — промежуточная и 3-я зона, состоящая из перивентральных или центролобулярных (ЦЛ) клеток. В прямой связи с зональным распределением гепатоцитов в ацинусе находится их весьма четко коррелирующая структурная гетерогенность [8].
Эндоплазматический ретикулум (ЭР). Во всех гепатоцитах хорошо развит как гладкий, так и шероховатый ЭР. У крыс [8, 9] и мышей [10] наибольшая площадь гладкого ЭР выявлена в ЦЛ гепатоцитах. В этих клетках гладкий ЭР чаще представлен в виде пузырьков диаметром примерно 14 А. В ПП клетках гладкий ЭР наблюдается в виде складчатых трубок, образующих множество пузырьков, диаметр которых варьирует от 150 до 850 А [ 11 ]. Данные о распределении шероховатого ЭР весьма противоречивы. Епсбзоп и ОИштапп [12] наибольшее количество этих мембран обнаружили в ЦЛ клетках, а ЗсЬшискег и соавторы [8]
— в ПП клетках. У человека наибольшая площадь гладкого ЭР выявлена в ЦЛ зонах, а шероховатого ЭР — в ПП зонах. Преобладание шероховатого ЭР особенно выражено в 2-3-х слоях клеток вокруг портальной вены [13].
Митохондрии. У крыс [9] и мышей [10] количество митохондрий в ЦЛ клетках почти в 2 раза больше, чем в ПП. Однако у человека наибольшее количество этих органелл выявлено в ПП клетках [13]. Вблизи портальных трактов митохондрии округлые и крупнее [14]. По направлению к центральной вене размер их уменьшается, и они приобретают вытянутую форму. Отношение длины митохондрий к их диаметру в ПП и ЦЛ зонах равно соответственно 7 и 16 [9].
Пероксисомы (микротельца). По данным БсЬшискег и соавторов [8], характер распределения пероксисом зависит от возраста животных. Так, у крыс в возрасте 6 и 10 месяцев количество этих органелл преобладает в ПП зоне, а в возрасте 16 месяцев и старше — в ЦЛ. Аналогичные возрастные изменения отмечены и у мышей [10]. Пролиферация пероксисом и активация их ферментов в ответ на введении животным гиполипи-демических препаратов наиболее выражена в ПП клетках [15]. У человека различий между зонами по количеству пероксисом не обнаружено [13].
Лизосомы. Современные представления о распределении в ацинусе лизосом довольно противоречивы. У крыс наибольшее количество этих органелл одни авторы [9] обнаружили в ЦЛ зоне, а другие [8] — в ПП зоне. По данным МеШшгеп и В1аг^ааг [16], с возрастом объемная плотность лизосом увеличивается в ЦЛ и средней зонах и не изменяется в ПП зоне. При биохимическом анализе изолированных субпопуляций гепатоци-
тов нами установлено, что активность маркерных ферментов лизосом — кислой фосфатазы и катеп-сина D выше в ЦЛ клетках [17].
Аппарат Гольджи. По данным стереологичес-кого анализа [8] печени крысы, количество этих органел в ПП клетках в 2 раза больше, чем в ЦЛ клетках. В ПП клетках также выше объемная и поверхностная плотности мембран аппарата Гольджи. У человека в ПП клетках, в отличии от ЦЛ, пузырьки аппарата Гольджи большего размера и в большей степени заполнены вновь синтезированными ЛПОНП [13].
Желчные канальцы. Размер канальцев в ПП зоне почти в 2 раза больше, чем в ЦЛ [8]. Однако при введении животным избытка желчных кислот обнаружено увеличение диаметра канальцев только в ЦЛ зонах [18]. В связи с этим, предполагается, что в норме желчь секретируется преимущественно ПП клетками, а в условиях гиперсекреции — как ПП, так и ЦЛ клетками [19].
Результаты морфологических исследований, свидетельствующие о значительных ультраструк-турных различиях среди гепатоцитов, послужили толчком для разработки методов препаративного изолирования субпопуляций клеток, различающихся по седиментационным свойствам и плавучей плотности [20]. Для получения субпопуляций гепатоцитов нами используется модифицированный метод изоплотностного фракционирования клеток в градиенте плотности фиколла. Данный метод позволяет разделить суспензию гепатоцитов на пять субпопуляций, различающихся по плавучей плотности. Сравнение фракций по распределению маркерных ферментов ПП и ЦЛ зон ацинуса показал, что легкие фракции обогащаются ПП, а тяжелые — ЦЛ гепатоцитами [21].
Функциональная гетерогенность гепатоцитов. В 1958 году Wilson [3] впервые высказал предположение о существовании функциональной гетерогенности гепатоцитов. Тогда же с помощью гистохимических методов были сделаны первые попытки оценить функциональную роль разных зон дольки в углеводном и липидном обмене. Однако из-за отсутствия адекватных методов выявления ключевых ферментов метаболических процессов такую задачу решить не удалось. Прогресс в изучении функциональной гетерогенности гепатоцитов прежде всего связан с разработкой новых иммуногистохимических [22] и микробиохимических методов [23]. Основываясь на результатах, полученных данными методами, Jungermann [2] сформулировал гипотезу «метаболической зональности», согласно которой в ПП зоне преимущественно протекают окислительное фосфорилирование, (З-окисление жирных кислот, глюконеогенез, дегидрирование аминокислот,
синтез и экскреция желчных кислот, в то время как в ЦЛ зоне преобладают гликолиз, липонеоге-нез, синтез мочевины из аммиака и реакции биотрансформаций. Биохимические исследования, выполненные на изолированных субпопуляциях гепатоцитов, подтвердили существование функциональной специализации гепатоцитов [20, 21]. Вместе с тем многие авторы отмечают противоречивость данных, полученных разными методами. Некоторые положения предложенной гипотезы требуют дополнительной экспериментальной проверки и уточнения.
Углеводный обмен. С помощью микроанализа ткани, выделенной из разных зон ацинуса, показано, что в норме активность ферментов глюко-неогенеза преобладает в ПП зоне, а гликолиза в ЦЛ [3, 23]. Следует отметить, что при использовании данного метода выявляется реципрокный характер распределения гликолитических ферментов: глюкокиназа имеет максимальную активность в ЦЛ зоне, а гексокиназа — в ПП [24]. Биохимический анализ изолированных клеток печени, проведенный нами, разрешил это противоречие. Во-первых, на изолированных субпопуляциях нами обнаружено, что гексокиназа, как и глюкокиназа, наиболее активны в «тяжелых» (ЦЛ) гепатоцитах [21]. Во-вторых, оказалось, что активность гексокиназы в непаренхимных клетках печени значительно выше, чем в гепатоцитах [25]. Поскольку количество непаренхимных (клеток Купфера) клеток преобладает в ПП зоне [26], то можно допустить, что характер распределения гексокиназы, выявленный при микроанализе ткани, коррелирует с распределение в ацинусе клеток Купфера и не отражает распределение активности фермента между ПП и ЦЛ гепатоцитами.
Активность ферментов гликолиза и глюко-неогенеза одновременно выявляется во всех субпопуляциях. Это не связано с взаимным загрязнением фракций ПП и ЦЛ клетками, т.к. обнаруженные нами различия между субпопуляциями согласуются с результатами, полученными с помощью иммуногистохимических методов [23]. Данный факт говорит о том, что даже в условиях функциональной специализации в гепатоцитах сохраняются субстратные (футильные) циклы, которые обеспечивают регуляторное преимущество печени, как органу, выполняющему глюкостатическую функцию.
Функциональная дифференцировка гепатоцитов, связанная с обменом углеводов, наиболее выражена в состоянии физиологического покоя и изменяется при действии на организм чрезвычайных раздражителей. Так, при голодании активность ферментов глюконеогенеза возрастает, в гликолиза снижается. Эти изменения наибо-
лее выражены в «тяжелой» (ЦЛ) субпопуляции гепатоцитов. В зависимости от продолжительности голодания различия между субпопуляциями уменьшаются или исчезают совсем [27]. Отсутствие различий между субпопуляциями по скорости глюконеогенеза отмечено также при диабете [28] Таким образом, в состоянии функционального напряжения организма возрастание глюкозосинтезирующей мощности печени достигается за счет активации глюконеогенеза как в ПП, так и в ЦЛ гепатоцитах. При этом активность глюкозоутилизирующих процессов подавляется, причем в большей степени в ЦЛ клетках.
Локализация гликогена в паренхиме печени изучалась многими авторами. Однако до сих пор нет общепринятой точки зрения о характере его распределения в ацинусе. Противоречивость данных может быть связана со многими причинами. Во-первых, на распределение гликогена в ацинусе влияют состав пищи и время суток. При содержании крыс на углеводной диете обычно наблюдается равномерное распределение гликогена, а при содержании на диете, богатой жирами, гликоген выявляется преимущественно в ПП зоне [29]. По данным Кудрявцева и соавторов [30], в норме гликоген преобладает в ПП, а при циррозе печени в ЦЛ зоне. Во-вторых, при анализе гистохимического материала одни авторы исходят из дольчатого строения печени, другие — из ацинарного. Как было показано ИаррароЛ [7], долька не является функциональной единицей печени, и ее зоны не совпадают с зонами ацинуса. Согпп и А1егтап [31] считают, что гликоген может одновременно запасается в «пустых» гепатоцитах и освобождается из «заполненных» в зависимости от режима питания. Согласно этой гипотезе синтез и распад гликогена происходят во всех зонах ацинуса.
Функциональная специализация гепатоцитов отсутствует в пренатальный период развития организма и формируется постепенно в течение его постнатального развития. По данным гистохимического анализа у хомяков перед рождением гликоген распределяется равномерно в пределах ацинуса. У новорожденных его истощение начинается одновременно во всех зонах. Начиная со 2-3 дня после рождения, наблюдается неравномерный характер распределения гликогена в ацинусе [32]. Высокая активность глюкозо-6-фосфатазы, наблюдаемая перед рождением и в первые два дня жизни, также сопряжена с ее равномерным распределением между гепатоцитами. Неравномерный характер распределения фермента, типичный для взрослого организма, устанавливается в течение последующей недели за счет уменьшения активности фермента в ЦЛ зоне [33]. Аналогичные изменения в постнаталь-
ном периоде отмечены и для других ферментов: орнитинкарбамоилтрансферазы, сукцинатдегид-рогеназы [10], глюкозо-6-фосфатдегидрогепазы, малатдегидрогеназы [33].
Липидный обмен. Печень занимает ключевые позиции в процессах мобилизации, переработки и биосинтеза липидов и плазменных липопро-теидов. Непосредственным предшественником для синтеза жирных кислот является цитоплазматический ацетил-КоА, основная часть которого образуется при гликолитическом окислении глюкозы. Учитывая функциональную связь ли-погенеза с гликолизом, можно предположить, что оба процесса локализованы в ЦЛ гепатоцитах. Действительно, с помощью микробиохимическо-го анализа показано, что ацетил-КоА-карбокси-лаза, участвующая в синтезе жирных кислот из ацетил-КоА, имеет наибольшую активность в ЦЛ клетках [34].
Синтез жирных кислот является НАДФН-за-висимым процессом. В условиях, когда субстратом для их синтеза служит глюкоза, основную часть восстановительных эквивалентов обеспечивает пентозофосфатный путь. Имеющиеся в литературе данные о распределении в ацинусе ключевого фермента пентозофосфатного пути — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — довольно противоречивы [35, 36]. Вероятно, это связано с высокой активностью фермента в клетках Купфера [27], которые локализованы преимущественно в ПП зоне ацинуса [26]. При анализе изолированных субпопуляций гепатоцитов оказалось, что распределение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы между гепатоцитами совпадает с распределением гликолитических ферментов [27]. Данный факт является косвенным подтверждением того, что синтез жирных кислот протекает преимущественно в ЦЛ клетках.
Известно, что углеводная диета приводит к активации синтеза жирных кислот и аккумуляции в клетках печени триглицеридов. Гистохимическими методами показано, что данная диета индуцирует отложение жира сначала в ЦЛ, а затем — в ПП клетках [37]. Однако другие авторы [36] при таких же экспериментальных условиях обнаружили противоположный характер аккумуляции липидов в ацинусе: от ПП к ЦЛ зоне. Следует отметить, что у крыс, содержащихся на сбалансированной диете, многие авторы [8, 9] обнаружили значительное преобладание липидов в цитоплазме ПП клеток. Эти результаты трудно интерпретировать, т.к. количество липидов (триглицеридов) в клетке зависит не только от интенсивности синтеза жирных кислот, но и от скорости этерификации жирных кислот, поступивших из жировой ткани. Согласно данным
А5рюЬие1а и соавторов [38], все гепатоциты вовлечены в синтез и секрецию ЛПОНП, но в ответ на введение эндотоксина секреция ЛПОНП активируется преимущественно в ПП клетках.
Как известно, печень является не только основным источником эндогенного холестерина, но и единственным органом, осуществляющим окисление его в желчные кислоты и выведение с желчью. В печени существует два пула холестерина. Анаболический пул — это холестерин, синтезированный в печени и поступивший из кишечника в составе ремнантов хиломикронов и ЛПОНП. Катаболический пул состоит из холестерина, поступившего в печень с плазменными липопротеидами, обогащенными эфирами холестерина. Холестерин катаболического пула не используется для синтеза новых липопротеидов, а идет на образование желчных кислот или выводится с желчью. При изучении распределения в субпопуляциях гепатоцитов 1251-липопроте-идов плазмы крови нами показано, что ЛПОНП эффективно поглощаются всеми клетками, в то время как липопротеины высокой и низкой плотности — преимущественно ЦЛ гепатоцитами [39]. Напротив, ОМГ-КоА-редуктаза — ключевой фермент биосинтеза холестерина, обнаружен только в ПП клетках [40]. Эти клетки также более активны в поглощении ремнантов хиломикронов [41]. Представленные факты позволяют предположить, что анаболический и катаболический пулы холестерина локализованы в разных субпопуляциях гепатоцитов.
Биотрансформация ксенобиотиков. Значительные различия между субпопуляциями гепатоцитов обнаружены по содержанию ферментов, участвующих в окислительном метаболизме ли-пофильных соединений эндогенного (стероиды) и экзогенного (ксенобиотики) происхождения. В норме ЦЛ гепатоциты по сравнению с ПП содержат в 2 раза больше цитохрома Р-450 и в 4 раза больше цитохрома Ь5 [42]. Эти результаты согласуется с данными микроспектрофотометрическо-го [43] и иммуногистохимического [22] анализа ткани печени. Примечательно, что характер распределения гемопротеидов в субпопуляциях несколько различается. Так, концентрация цитохрома Р-450 в гепатоцитах постепенно возрастает с увеличением их плавучей плотности, в то время как концентрация цитохрома Ь5 распределяется равномерно между «легкими» (ПП) клетками и резко увеличивается в наиболее «тяжелых» (ЦЛ) клетках. [42]. Иммуногистохимическими методами установлены различия в характере распределения и для других компонентов монооксигена-зной системы. У интактных крыс уровень формы цитохрома Р-450, индуцируемой фенобарбита-
лом (ФБ), в ПП зоне существенно ниже, чем в среднелобулярной и ЦЛ, тогда как 3-метилхолан-треновая (МХ) форма цитохрома Р-450 распределяется равномерно между ПП и среднелобулярной зонами и преобладает в ЦЛ [22]. Количество НАДФН-цитохром Р-450 редуктазы в ЦЛ и среднелобулярной зонах одинаковое и значительно больше, чем в ПП [44].
При введении животным ФБ индукция цитохрома Р-450 наблюдается преимущественно в ЦЛ клетках, в то время как редуктазы — в равной степени во всех клетках [43]. В отличие от эффекта ФБ синтетический стероид прегненолон-16 а-карбонитрил увеличивает количество редуктазы в 3 раза в ПП клетках, на 73% в ЦЛ и только на 45% в среднелобулярных клетках [44]. Интересно, что при введении другого типа индукторов — МХ и [3-нафтофлавона, связывание антител к МХ-ци-тохрому Р-450 выявляется в большей степени в среднелобулярных и ПП клетках [22]. При этом характер распределения редуктазы в пределах ацинуса не изменяется. Эти факты свидетельствуют о том, что субпопуляции гепатоцитов различаются не только по содержанию компонентов монооксигеназной системы, но и по характеру их индукции ксенобиотиками.
Важным механизмом биотрансформации ксенобиотиков являются конъюгация их с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Эти реакции катализируются цитоплазматическим ферментом сульфотрансферазой и микросомным ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. На модели обратной перфузии печени показано, что конъюгация ацетоаминофена с сульфатом происходит преимущественно в ПП зоне [45]. В экспериментах, где в качестве субстрата использовали 7-гид-роксикумарин, скорость сульфатирования в ПП зоне была в 2 раза больше, чем в ЦЛ [45]. Данные о локализации УДФ-глюкуронилтрансферазы немногочисленны и довольно противоречивы. С помощью избирательного поражения зон ацинуса специфическими токсинами показано, что этот процесс преобладает в ПП клетках [47]. Однако корректность данного подхода для анализа распределения ферментов коньюгации вызывает сомнения. Действительно, при микробиохимическом анализе зон ацинуса установлено, что активность этого фермента в ЦЛ зоне в 3 раза больше, чем в ПП. Примечательно, что МХ индукцирует глюку-ронилтрансферазу преимущественно в ЦЛ зоне, а ФБ — в ПП зоне [48]. По-видимому, эти результаты можно объяснить существованием нескольких форм фермента, индукция которых происходит в разных субпопуляциях гепатоцитов.
Заключение. Результаты, полученные при гистохимическом и иммуногистохимическом
исследовании ткани печени, а также при биохимическом анализе изолированных субпопуляций гепатоцитов, свидетельствуют о существовании среди гепатоцитов функциональной специализации, связанной с метаболизмом углеводов, липидов и ксенобиотиков. Данный феномен имеет важное адаптивное значение: разделение метаболических функций между субпопуляциями клеток в условиях физиологического покоя является энергетически целесообразным, в то время как, активация экспрессии генов и ферментных систем во всех субпопуляциях клеток в ответ на функциональное напряжение обеспечивает быстрое возрастание метаболической «мощности» печени, что является необходимым условием для поддержания гомеостаза в организме.
Явление структурно-функциональной гетерогенности присуще не только паренхимным клеткам печени. Пространственное разделение гликолиза и глюконеогенеза установлено в почках. Однако в отличие от печеночного ацинуса разделение функций в нефроне постоянное и не зависит от функционального состояния организма
[49]. На функциональную неоднородность клеток поджелудочной железы указывают результаты электронно-микроскопических исследований, выполненных Н.К. Пермяковым и соавторами
[50]. Установлено, что синтез белка в различных ацинарных клетках протекает асинхронно, т.е. наблюдается их функциональная гетерогенность. Эта асинхронность, которую авторы рассматривают в качестве важнейшего условия нормального функционирования органа, сохраняется при белковой и углеводной диетах. Однако липидная диета приводит к нарушению обычного асинхронного ритма деятельности железы, и ацину-сы начинают работать синхронно. По мнению Д.С. Саркисова [51], биологический «смысл» структурно-функциональной гетерогенности заключается в том, что потенциальные функциональные возможности любого органа превышают потребности, предъявляемые к нему в оптимальных условиях жизнедеятельности. Это позволяет в случае необходимости быстро увеличивать степень функциональной активности за счет включения в работу структур, находящихся в состоянии покоя, и тем самым в кратчайший срок отвечать на действие чрезвычайного раздражителя.
ADAPTIVE ROLE OF FUNCTIONAL HETEROGENEITY OF HEPATOCYTES
I.F Usynin
The review summarizes the current understanding of structural and functional heterogeneity of periportal and centrolobular hepatocytes. Based on results of histochemical, immunohistochemical and
biochemical studies the authors discuss the physiological meaning of hepatocyte heterogeneity in normal state and under stress condition.
Литература
1. Панин, JI.E. Биохимические механизмы стресса / Л.Е. Панин. — Новосибирск, 1983. — 232 с.
2.Jungermann, К. Functional heterogeneity of periportal and perivenous hepatocytes / K. Jungermann // Enzyme. - 1986. - Vol. 35. - P. 161-180.
3. Wilson, J.W. Hepatic structure in relation to function / J.W. Wilson // Liver function, a symposium on approaches to the quantitative description of liver function.
- Wachington, DC: Amer. Inst. Biol. Sci., 1958. — P. 175-197.
4. Ugele, B. Heterogeneity of rat liver parenchyma in taurocholate uptake / B. Ugele, R. Gebhardt // Hepatol. Res. - 2003. - Vol. 27. - P. 238-247.
5. Zonal gene expression in murine liver: lessons from tumors / S. Hailfinger, M. Jaworski, A. Braeuning et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 407-414.
6. Hildebrand, R. Nuclear volume and cellular metabolism / R. Hildebrand // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol.
- 1980. - Vol. 60. - P. 1-54.
7. Rappaport, A.M. The microcirculatory hepatic unit / A.M. Rappaport // Microvasc.Res. — 1973. — Vol. 6. — P. 212-228.
8. Schmucker, B.L. Stereological analysis of hepatic fine structure in the Fischer 344 rat / B.L. Schmucker, J.S. Mooney, A.L. Jones //J. Cell Biol. - 1978. - Vol. 78. -P. 319-337.
9. Loud, A. V. A quantitative stereological description of the ultrastructure of normal rat liver parenchymal cells / A.V. Loud //J. Cell Biol. - 1968. - Vol. 37. - P. 27-46.
10. Asada-Kubota, M. Development of ultra-structural heterogeneity among hepatocytes in the mouse / M. Asada-Kubota, K. Kanai, S. Kanamura // Anat.Rec. — 1982.
- Vol. 202. - P. 395-405.
11. Покровский, A.A. Печень, лизосомы и питание / А.А. Покровский, Л.П. Крыстев. — София, 1977. — 207 с.
12. Ericsson J.L.E. Observation on the subcellular organization of hepatic parenchymal cells. 1. Golgi apparatus, cytosomes and cytocegresomes in normal cells / J.L.E. Ericsson, W.H. Glinsmann // Lab. Invest. — 1966. — Vol. 15.
- P. 750-758.
13. Ma, M.H. The normal human liver cell / M.H. Ma, L. Biempica // Amer. J. Pathol. — 1971. — Vol. 62. — P. 353-372.
14. Ultrastructural zonal heterogeneity of hepatocytes and mitochondria within the hepatic acinus during liver regeneration after partial hepatectomy / D. Ferri, L. Moro, M. Mastrodonato et al. //J. Biol. Cell. — 2005. — Vol. 97.
- P. 277-288.
15. Zonal heterogeneity of peroxisomal enzymes in rat liver: differential induction by three divergent hypolipidemic drugs / M. Lindauer, K. Beier, A. Volkl, H.D. Fahimi // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 475-486.
16. Meihuizen, S.P. Stereological analysis of liver parenchymal cells from young and old rats / S.P. Meihuizen, N. Blansjaar // Mech. Ageing. Dev. — 1980. — Vol. 13. — P. 111-118.
17. Усынин, И.Ф. Активность кислых гидролаз в< фракциях гепатоцитов, разделенных в градиенте плот ности фиколла / И.Ф. Усынин, Т.К. Клементьева /, Материалы II Всесоюзн. симпоз. «Структура и функ ции лизосом». — Новосибирск, 1980. — С. 177-178.
18. Layden, T.J. Influence of bile acids on bile cana licular membrane morphology and the lobular gradient ii canalicular size / T.J. Layden, J.L. Boyer // Lab. Invest
- 1978. — Vol. 39.-P. 110-119.
19. Blitzer, B.L. Cellular mechanisms of bile formatioi / B.L. Blitzer, J. B. Boyer // Gastroenterology. — 1982
- Vol. 82. - P. 346-357.
20. Partial separation and biochemical characteris tics of periportal and perivenous hepatocytes from ra liver / B.G. Bengtsson, K.H. Kiessling, A. Smith-Killand J. Morland // Eur. J. Biochem. — 1981. — Vol. 118. -P. 591-597.
21. Панин, Л.Е. Выделение перипортальны: и центролобулярных гепатоцитов с помощьк изоплотностного центрифугирования / Л.Е. Панин И.Ф. Усынин // Бюл. экспер. биол. мед. — 1987. — N
2.-С. 172-174.
22. Baron, J. Effects of 3-methylcholantrene, fi-naph thoflavone, and phenobarbital on the 3-methylcholantrene inducible isozymes of cytochrome P-450 within centrilob ular, midzonal, and periportal hepatocytes / J. Baron, J.A Redick, P.P. Guengerich //J. Biol. Chem. — 1982. — Vol 257. - P. 953-957.
23. Guder, W.G. Liver cell heterogeneity. The distri bution of pyruvate kinase and phosphoenolpyruvate car boxykinase (GTP) in the lobule of fed and starved rats 7 W.G. Guder, U. Schmidt // Z. Physiol. Chem. — 1976
- Vol. 357. - P. 1793-1800.
24. Fischer , W. Reciprocal distribution of hexo-ki nase and glucokinase in the periportal and perivenou: zone of the liver acinus / W. Fischer, M. Ick, N.R. Katz /, Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. — 1982. — Bd. 363. -S. 375-380.
25. Панин, Л.Е. Изменение активности ключевы; ферментов углеводного обмена в субпопуляция: гепатоцитов и непаренхимных клетках печени npi голодании / Л.Е. Панин, И.Ф. Усынин // Материаль IV Всесоюз. конф. «Адаптация человека к климато географическим условиям и первичная профилактика»
- Новосибирск, 1986. — С. 83.
26. Wisse, Е. Observation on the fine structure ant peroxidase cytochemistry of normal rat liver Kupffer cell / E. Wisse //J. Ultra-struct. Res. — 1974. — Vol. 46. -P. 393-426.
27. Усынин, И.Ф. Биохимический анали: функциональной гетерогенности гепатоцитов: Автореф дис.... канд.биол.наук / И.Ф. Усынин. — Новосибирск 1987.
28. Effects of glucagon on glycogenolysis and glu coneogenesis are region-specific in periportal and peri venous hepatocytes / Y. Ikezawa, K. Yamatani, A Ogawa et al. //J. Lab. Clin. Med. — 1998. — Vol. 132. -P. 547-555.
29. Den Otter, W. Glycogen in the liver during starva tion: A histochemical and biochemical investigation / W Den Otter, A. De Minjer // Anat. Rec. — 1972. — Vol. 173 -P. 141-150.
30. Effect of partial hepatectomy on the glycogen level in hepatocytes in the portal and central lobule zones in cicchotically-changed rat liver / M.V. Kudriavtseva, N.N. Bezborodkina, V.K. Nilova, B.N. Kudriavtsev // Tsitolo-giia. - 2001. - Vol. 43. - P. 674-680.
31. Conin, B. The pattern of glycogen distribution in the liver / B. Corrin, K. Aterman // Amer. J. Anat. — 1968. -Vol. 122.-P. 57-72.
32. Perinatal development of the metabolic zonation of hamster liver parenchyma / H. Katz, H. Teutsch, K. Jungermann, D. Sasse // FEBS Lett. — 1976. — Vol. 69.
- P. 23-26.
33. Sasse, D. Postnatal differentiation of sex-specific distribution patterns of G6Pase, G6PDH and ME in the rat liver / D. Sasse, H. Hoffmann // Histochemistry. — 1982.-Vol. 75. — P. 31-42.
34. Quistorff, B. Hepatocyte heterogeneity in the metabolism of fatty acids: discrepancies on zonation of acetyl-CoA carboxylase / B. Quistorff, N. Katz, L. A. Witters / Enzyme. — 1992. — Vol. 46. — P. 59-71.
35. Gebhardt, R. Zonal gene expression in murine liver: Are tumors helping us to solve the mystery? / R. Gebhardt, E.Ueberham // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — P. 512.
36. Severson, A.R. Changes in distribution of lipid, glucose-6-phosphate dehydrogenase and malate enzyme within the liver lobule of the rat during adaptive hyperlipogenesis / A.R. Severson, D.D. Hubbard D.D., D.N. Gibson // Anat. Rec. - 1973. - Vol. 175. -P. 231-242.
37. Rieder, H. NADPH-dependent dehydrogenases in rat liver parenchyma / H. Rieder // Histochemistry.
- 1981. - Vol. 72. - P. 579-615.
38. Endotoxin promotes preferential periportal up-regulation of VLDL secretion in the liver / P. Aspichueta,
S. Perez, B. Ochoa, O. Fresnedo //J. Lipid Res. — 2005. -Vol. 46. -P. 1017-1026.
39. Панин, Л.Е. Поглощение йодированных липопротеидов плазмы крови субпопуляциями гепатоцитов и синусоидными клетками печени крыс / Л.Е. Панин, И.Ф. Усынин, Л.М. Поляков // Вопр. мед. химии. - 1986. - №4. - С. 106-110.
40. Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-containing hepatocytes are distributed periportally in normal and mevinolin-treated rat livers / 1.1. Singer, D.W. Kawka, D.M. Kazazis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
- 1984. - Vol.81. - P. 5556-5560.
41. Zonal distribution of chylomicron remnant uptake in rat liver parenchymal cells / K.M. Botham, O. Fresnedo, J.R. Romero, B. Ochoa // Gen. Physiol. Biophys. — 1998.
- Vol. 17. - P. 79-94.
42. Панин, JI.E. Индукция цитохромов Р-450 и Ь-5 в субпопуляциях гепатоцитов фенобарбиталом / Л.Е. Панин, И.Ф. Усынин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1986. — № 6 — С. 695-697.
43. Cytochrome Р-450 distribution in rat liver and the effect of sodium phenobarbitone administration / P. E. Gooding, J. Chayen, B. Sawyer, T.E. Slater // Chem.-Biol. Interaction. — 1978. — Vol. 20. — P. 299-310.
44. Taira, Y. An immunohistochemical study on the localization and distribution of NADPH-cytochrome с (P-450) reductase in rat liver / Y. Taira, J.A. Redick, J. Baron // Mol. Pharmacol. - 1980. - Vol. 17. - P. 374-381.
45. Pang, K.S. Retrograde perfusion to probe the heterogeneous distribution of hepatic drug metabolizing enzymes in rats / K.S. Pang, J.A. Terrell // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1981. - Vol. 216. - P. 339-347.
46. Thurman, R.G. Sublobular compartmentation of pharmacologic events (SCOPE): Metabolic fluxes in periportal and pericentral regions of the liver lobule / R.G. Thurman, B.C. Kauffman // Hepatology. — 1985. — Vol. 5.-P. 144-151.
47. Periportal localization of lorazepam glucuronida-tion in the isolated perfused rat liver / H.A. Branch, R. Gotham, R. Johnson, J. Porter et al //J. Lab. Clin. Med.
- 1983. - Vol. 102. - P. 805-812.
48. Intralobular distribution of UDP-glucuronosyl-transferase in livers from untreated, 3-methylcholantrene-and phenobarbital-treated rats / D. Ullrich, G. Fischer, H. Katz, K.W. Bock // Chem.-Biol. Interactions. — 1984. -Vol. 48.-P. 181-190.
49. Schmidt, T.J. Renal metabolism of glucose anatomical sites of hexokinase activity / T.J. Schmidt, I. Maros-vari, U.C. Dubach // FEBS Lett. — 1975. — Vol. 53. — P. 26-28.
50. Пермяков, H.K. Функциональная морфология поджелудочной железы в условиях различных пищевых режимов / Н.К. Пермяков, Т.П. Титова, А.Е. Подольский // Арх. патол. — 1974. — № 10. — С. 25-33.
51. Саркисов, Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза / Д.С. Саркисов. — М., 1977. — 351 с.
