CC BY
47Адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование: патофизиологические и клинические аспекты кардиопротекции у больных с коронарной патологией
Н.П.Ляминан1, Е.В.Котельникова1, Э.С.Карпова1, Е.А.Бизяева', С.В.Лямина2
'ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского
Минздрава России. 410012, Россия, Саратов, ул. Большая Казачья, 1 12;
2ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И.Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
В настоящее время активно развивается направление исследования кардиопротекции и эндогенных методов неспецифической защиты миокарда - адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование. Для больных с кардиовас-кулярной патологией перспективным подходом в решении проблемы защиты миокарда от ишемических повреждений может является использование клеточных механизмов, реализуемых посредством адаптации к гипоксии и феномена ишемического прекондиционирования. Благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям по изучению внутриклеточных функционально-метаболических механизмов адаптации к гипоксии и ишемии появилась реальная возможность значительно шире использовать знания о механизмах формирования адаптационных синдромов в клинической практике, а также для разработки новых научно обоснованных эффективных медицинских технологий в лечебно-профилактических программах реабилитации больных с кардиоваскулярной патологией.
Ключевые слова: адаптация, гипоксии, ишемическое прекондиционирование, кардиоваскулярная патология. н1уапа_п@ mail.ru
Для цитирования: Лямина Н.П., Котельникова Е.В., Карпова Э.С. и др. Адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование: патофизиологические и клинические аспекты кардиопротекции у больных с коронарной патологией. Кардиосоматика. 2015; 3.
Adaptation to hypoxia and ischemic preconditioning: pathophysiologic and clinical aspects of cardioprotection in patients with coronary disease
N.P.LiaminaH', E.V.Kotel'nikova1, E.S.Karpova1, E.A.Biziaeva1, S.V.Liamina2
'Saratov State Medical University named after V.I. Razumovskiy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, ' '2
2A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation. '27473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. '
Research of cardioprotection and endogenous methods of nonspecific myocardial protection - adaptation to hypoxia and ischemic preconditioning grows rapidly nowadays. In cardiovascular patients the use of cell mechanisms based on adaptation to hypoxia, and the phenomenon of ischemic preconditioning is a perspective and promising approach to solve the problem of myocardium protection in ischemic injury. In consequence of basic and clinical research in intracellular functional and methabolic mechanisms of adaptation to hypoxia and ischemia there is a real opportunity of widespread use of data on the mechanisms of adaptation syndrome formation in clinical practice, as well as to develop new research-based effective health technologies in medical rehabilitation programs in cardiovascular patients.
Key words: adaptation, hypoxia, ischemic preconditioning, cardiovascular disease. Hlyana_n@ mail.ru
For citation: Liamina N.P., Kotel'nikova E.V., Karpova E.S. Adaptation to hypoxia and ischemic preconditioning: pathophysiologic and clinical aspects of cardioprotection in patients with coronary disease. Cardiosomatics. 2015; 3
Проблема повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям, несомненно, является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине. Необратимые повреждения кардиомиоцитов при ишемии/реперфузии возникают достаточно быстро и нередко - у больных с ишемической болезнью сердца при эндоваскулярной реканализации. В связи
с этим изучение молекулярных механизмов адаптационных феноменов, повышающих устойчивость сердца к ишемии и реперфузии, приобретает особую актуальность, особенно в пред- и постоперационном периоде.
Сегодня благодаря проведенным в последние десятилетия экспериментальным и клиническим исследованиям мы располагаем убедительной доказатель-
ной базой успешного применения протективного эффекта гипоксии в клинической практике.
Адаптация к гипоксии и ишемическое прекондиционирование:этапы формирования
В России к 1960-м годам гипоксия рассматривалась как важнейшее выражение общей патологии, приводящей к повреждению клеток, вызываемых разными физическими, химическими и биологическими факторами [1].
Проявления гипоксии существенно варьируют в зависимости от этиологического фактора, темпа нарастания и продолжительности гипоксического состояния, степени гипоксии, реактивности организма.
Однако результаты экспериментальных исследований, проведенных в последующие годы по изучению гипоксии, показали, что кратковременное воздействие умеренных степеней гипоксии формирует новый функционально-метаболический статус организма, который не только обеспечивает его приспособление к недостатку кислорода, но и обладает широким спектром защитных эффектов, повышает общую неспецифическую резистентность организма, способствует развитию адаптации к разного рода неблагоприятным воздействиям [2-4].
Установлено, что развитие адаптации к условиям гипоксии и повышение общей неспецифической резистентности организма существенно ускоряются в том случае, когда гипоксическое воздействие разделяется на несколько отдельных повторных периодов гипоксической экспозиции, когда сила и продолжительность гипоксического воздействия ограничиваются той физиологической нормой, при которой еще возможны эффективная компенсация происходящих функциональных сдвигов и быстрое восстановление после прерывания гипоксии [5].
Однако чрезмерная по интенсивности и длительности гипоксия может быть стартовым процессом для возникновения ишемии - более грозного состояния.
Как это ни кажется парадоксальным, многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что гипоксия, приводящая к кратковременным сублетальным ишемическим эпизодам, может оказывать адаптационное действие. Применительно к сердцу экспериментально установлено, что кратковременная ишемия миокарда в условиях гипоксии запускает каскад целого ряда биохимических процессов в кардиомиоцитах, которые приводят к активации внутриклеточных сигнальных систем, запускающих защитные адаптационные механизмы, позволяющие миокарду лучше адаптироваться к последующим эпизодам более продолжительной ишемии.
В 1952 г. Г.Селье [6] показал, что адаптация к одному экстремальному воздействию может обеспечивать повышение толерантности организма и к другим экстремальным факторам, такой феномен получил название «перекрестный эффект адаптации». Эти данные были подтверждены многими исследователями. Так, например, адаптация к иммобилизационно-му стрессу обеспечивает повышение устойчивости организма крыс к холоду [7] и гипоксии [8]. Адаптация к иммобилизационному стрессу [8, 9] или холоду [10] повышает толерантность сердца к аритмогенно-му действию ишемии и реперфузии. Также установлено, что адаптация к периодической гипоксии обеспечивает повышение толерантности сердца к дей-
ствию ишемии и реперфузии [11-13]. Установление длительного сохранения протективного эффекта адаптации к гипоксии [8, 12, 14-16, 17] способствовало заметной активации исследований в этом направлении.
В результате из экспериментальных лабораторий в клиническую кардиологию пришло представление об ишемических синдромах. Разные степени ишемии, сопровождающиеся последовательно совмещенными или разнесенными по времени адапта-ционно-дезадаптационными этапами, сегодня известны в кардиологии как «ишемическое преконди-ционирование» (метаболическая адаптация), «гибер-нация миокарда» (функциональная адаптация), «оглушенность миокарда» (биологическая реабилитация) [18].
Ишемическое прекондиционирование применительно к континууму процесса ишемизации следует рассматривать как наиболее эффективное адаптивное состояние, которое при последующей длительной ишемии способствуют лучшему «выживанию» кардиомиоцитов, уменьшению размеров миокарди-ального некроза, сохранению функциональной способности левого желудочка, снижению риска развития желудочковых аритмий, а также уменьшению ре-перфузионного повреждения миокарда, и способность ослаблять станнирование и постишемическую дисфункцию эндотелия [19-21].
Таким образом, раннее представление о гипоксии только как о факторе повреждения претерпело существенные изменения - использование умеренной гипоксии или ее повторных кратковременных гипок-сических воздействий является патогенетически обоснованным и клинически перспективным в целях увеличения адаптационного резерва организма, лечения и профилактики патологических состояний, обусловленных недостатком кислорода.
Механизмы формирования протективного эффекта гипоксии и ишемического прекондиционирования
Феномен адаптации к гипоксии много лет глубоко изучался и разрабатывался зарубежными и отечественными исследователями, особый вклад в развитие этого направления был сделан отечественной школой профессора Ф.З.Меерсона (1981 г.). Ф.З.Ме-ерсоном и его учениками изучались механизмы и особенности адаптационных реакций разных органов, в том числе сердца, а также организма в целом, путем дробного стрессирования, повышение резистентности жизненно важных его систем к повреждающему действию ишемии с помощью тренирующих воздействий средне- и высокогорной гипоксии. В этих исследованиях изучался вопрос и о том, какие условия, возникающие к моменту повторного действия раздражителя, позволяют снизить его стрессо-генный эффект. Описанное профессором [3, 4] повышение резистентности организма с целью профилактики стрессорных повреждений легло в основу сформулированной им концепции о механизме адаптации организма к разным факторам окружающей среды.
По определению Ф.З.Меерсона, в начале воздействия на организм любого фактора среды закономерно возникает стресс-реакция. Ее роль состоит в том, что она потенцирует формирование системного структурного следа, составляющего основу специфической адаптации к конкретному фактору или ситуации среды [22].
В процессе развития адаптации к любому фактору среды определяются два основных этапа: начальный этап - «срочная», но несовершенная адаптация и последующий этап - «долговременная», устойчивая адаптация.
Начальный этап адаптационной реакции - срочной, возникает непосредственно после начала действия раздражителя, который является стрессорным, так как предъявляет дополнительные требования к организму, вызывает потребность в адаптации, включении новых приспособительных механизмов. В результате возникают две цепи явлений:
1) мобилизация функциональной системы, которая доминирует в адаптации к данному конкретному фактору, например, к физической нагрузке, холоду недостатку кислорода;
2) совершенно неспецифическая, возникающая при действии любого нового или сильного раздражителя стандартная активация стресс-реализующей системы. Главными результатами активации стресс-реализующей системы являются:
1) мобилизация энергетических ресурсов организма и их перераспределение с избирательным направлением в органы и ткани функциональной системы адаптации;
2) потенциация работы самой этой системы;
3) формирование структурной основы долговременной адаптации.
Ведущая роль в этих процессах принадлежит кате-холаминам и кортикостероидам.
В целом эта срочная стадия характеризуется максимальной по уровню гиперфункцией систем, ответственных за адаптацию, утратой функционального резерва систем, явлениями чрезмерной стресс-реакции и повреждения [8, 22].
Долговременный этап адаптации возникает постепенно и формируется на основе многократной реализации срочной адаптации.
Переход срочной адаптации к долговременной характеризуется активацией в ответ на дефицит богатых энергией фосфорных соединений синтеза нуклеиновых кислот и белков. Активация синтеза нуклеиновых кислот приводит к формированию структурных изменений, которые принципиально увеличивают мощность систем, ответственных за адаптацию. Это составляет основу перехода от срочной адаптации к долговременной - решающий фактор формирования системного структурного следа. В процессе формирования долговременной адаптации увеличивается физиологическая функция клеток систем, ответственных за адаптацию, увеличивается скорость транскрипции РНК на структурных генах ДНК в ядрах этих клеток. Увеличение количества информационной РНК приводит к увеличению количества программированных этой РНК рибосом и полисом, в которых интенсивно протекает процесс синтеза клеточных белков, которые «делают структуры», а структуры «делают» функцию. Масса структур возрастает, и происходит увеличение функциональных возможностей клетки, а именно мощности структур, ответственных за управление, ионный транспорт, энергообеспечение, увеличиваются масса и функциональные возможности клеточных структур, лимитирующих интенсивность их работы. Повышение функциональной мощности модуляторных стресс-лимитирующих систем препятствует чрезмерной активации стресс-системы и, соответственно, реализации повреждающих эффектов избыточных концентраций стресс-гормонов.
Стресс-лимитирующие системы могут быть подразделены на центральные, главная задача которых состоит в ограничении и активации центральных звеньев стресс-системы, и периферические, действие которых направлено на повышение устойчивости клеточных структур конкретных систем и органов к повреждениям [22, 23].
Ограничение активности стресс-реализующих механизмов прежде всего достигается за счет усиления выделения центральных тормозных медиаторов, таких как дофамин, серотонин, глицин, и, особенно, y-аминомасляная кислота (Ф.З.Меерсон, 1980), что приводит к снижению повреждающего воздействия стресс-фактора на органном, клеточном и молекулярном уровне.
Еще одним из механизмов ограничения стресс-ин-дуцированных повреждений является активация синтеза высокоактивных защитных стресс-белков теплового шока, которые помогают клетке пережить стрессовые ситуации. Синтез белков теплового шока (heat-shock proteins - HSP) резко увеличивается в ответ на разнообразные повреждения клеток. Они участвуют в восстановлении, «ремонте» белков, поврежденных, с неправильной конформацией в результате неблагоприятных воздействий, ограничивают про-теолиз, стабилизируют сигнальные рецепторы, способствуют работе репаразной системы, индуцируя программы, устраняющие повреждения в клетке или сами поврежденные клетки. В условиях стресса HSP взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов и блокируют избыточное воздействие этих гормонов на клетки [22].
Не менее важным компонентом естественной профилактики стрессорных повреждений является ан-тиоксидантная система, непосредственно защищающая клеточные мембраны от повреждающего действия свободных радикалов. Главными элементами защиты организма от действия токсических факторов метаболизма кислорода являются антиоксидант-ные ферменты - супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, расщепляющие главные активные формы кислорода. Стимуляция антиокси-дантных механизмов защиты организма способствует ограничению свободнорадикального окисления при стрессе.
Таким образом, от степени выраженности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и характера их взаимодействия зависят развитие общего адаптационного синдрома и его исход, на основе сбалансированности этих систем организм имеет возможность противостоять длительному действию стрессорных факторов.
Причины, непосредственно обусловливающие возникновение и развитие состояния гипоксии, могут быть как внешнего (изменение газового состава среды, подъем на высоту, затруднение легочного дыхания), так и внутреннего характера (функциональная недостаточность или патологические изменения жизненно важных органов, резкие изменения обмена веществ, сопровождающиеся увеличением кислородного запроса тканей, действие ядов и вредных продуктов обмена и т.д.) [5, 24].
Проявления гипоксии под воздействием разных этиологических факторов могут значительно варьировать в зависимости от темпа нарастания и продолжительности гипоксического состояния, степени гипоксии, реактивности организма. Возникающие в организме изменения представляют собой совокупность непосредственных последствий воздействия
гипоксического фактора, вторично возникающих нарушений, а также развивающихся компенсаторных и приспособительных реакций. В ходе гипокси-ческого воздействия может возникать нелетальная ишемия, которая способствует развитию адаптации к гипоксии на основе формирования состояния пре-кондиционирования. Состояние ишемического пре-кондиционирования можно представить как сложный каскад внутриклеточных событий, которые вызывают повышенную устойчивость миокарда к последующей, более выраженной ишемии. В последние годы протективный эффект ишемического пре-кондиционирования широко используется в клинической, кардиохирургической практике, а также на основе моделирования ишемического прекондицио-нирования появилась возможность использования его в программах восстановительной медицины.
Когда действующий на организм этиологический фактор достигает чрезвычайной интенсивности и длительности, требуемая приспособительная реакция оказывается неосуществимой, эффективная функциональная система и системный структурный «след» в ней не формируются. В такой ситуации данная реакция приводит не к адаптации, а наоборот, к формированию патогенеза, следствием которого являются многочисленные стрессорные заболевания.
Механизм повышения устойчивости к длительной ишемии после серии повторных кратковременных эпизодов нефатальной ишемии-реперфузии, индуцированных гипоксией, происходит в 2 периода: ранний (классическое прекондиционирование) и поздний, получивший название «второго окна защиты». Ранний - защищает миокард в интервале от нескольких минут до 2 ч. Поздний - развивается через 12-24 ч после адаптационного воздействия и длится до 72 ч [25, 26].
Основная причина снижения гибели преконди-ционированных миоцитов - уменьшение энергетического запроса, который проявляется снижением скорости катаболизма макроэргических фосфатов, уменьшением осмотической перегрузки и внутриклеточного ацидоза. Замедление развития этих патогенных факторов ишемии, каждый из которых неизбежно сопровождает гибель клеток, хорошо согласуется с отсрочкой необратимого повреждения миокарда. В развитии феномена ишемического прекон-диционирования основную роль играют АТФ-зави-симые калиевые каналы, расположенные как на сар-колемальной, так и на митохондриальной мембранах кардиомиоцитов. При возникновении ишемии АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах открываются, это приводит к ряду внутриклеточных реакций и сложных механизмов, которые позволяют более длительно сохранять аденозитрифосфат (АТФ) в клетке, т.е. уменьшать потребление энергии, расходуя ее более экономно. Как следствие - кардио-миоциты могут более длительное время поддерживать жизнедеятельность в условиях ишемии [27, 28].
Другой причиной является образование свободно-радикальных форм кислорода (супероксид-аниона и гидроксильного радикала) и перекиси водорода во время коротких ишемических и реперфузионных стимулов. Предполагают, что их полезное, а не повреждающее действие связано с ингибированием активности АТФаз и ферментов, использующих АТФ, т.е. с энергосберегающими эффектами [29, 30].
Увеличение продукции активных форм кислорода, модифицирующих структуру белка, повышающих окислительную деструкцию, является одним из фак-
торов, стимулирующих усиление синтеза ключевых ферментов антиоксидантной защиты (супероксид-дисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), энергетического обмена (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа), индуцибельной iNO-синтазы и ШР, которые удаляют модифицированные, необратимо поврежденные белки, способствуя их протео-лизу, защищают структуру, участвуют в процессах репарации, таким образом обеспечивая конформа-ционную стабильность клеточных белков. ШР и повышенная активность iNO-синтазы, которые обнаруживаются в миокарде даже спустя сутки после начала реперфузии, являются маркерами ишемического повреждения и посредниками прекондиционирования [31, 32].
Таким образом, короткие периоды ишемии и ре-перфузии вызывают заметные изменения в активности ферментов и метаболизме. Сохранение этих изменений увеличивает толерантность миокарда к последующему длительному ишемическому стрессу, обеспечивая лучшее выживание кардиомиоцитов в условиях сниженного обеспечения энергетическими субстратами и кислородом, что является важным для кардиологических больных.
Существование «второго окна защиты», или позднего ишемического прекондиционирования - более медленного адаптационного ответа миокарда, отчасти можно объяснить теми же механизмами, которые являются ведущими в формировании долгосрочной адаптации. Быстро индуцируемые классическим прекондиционированием механизмы являются необходимым звеном для индукции отсроченных ге-номзависимых механизмов, благодаря которым развивается полноценный протективный эффект ише-мического прекондиционирования. Механизмы этой формы ишемического прекондиционирования обязательно включают экспрессию генов, синтез ШР и iNO-синтазы. Активация ШР играет ключевую роль в повышении устойчивости миокарда к последующей длительной ишемии [33-35].
Таким образом, механизмы формирования защитного действия классического прекондиционирова-ния очень схожи с процессами, происходящими при формировании адаптации к гипоксии, они связаны с изменениями внутриклеточного обмена, но сопровождаются более мощной активацией систем, ответственных за адаптацию, так как интенсивность стрессорного фактора индуцировала ишемию.
HSP в механизмах формирования долгосрочной адаптации и ишемического прекондиционирования
ШР играют существенную роль в работе клетке, отвечая за:
1) образование третичной и четвертичной структур
некоторых вновь синтезированных белков;
2) транслокацию белков через мембраны разных ор-
ганелл клеток;
3) разборку олигомерных белковых комплексов;
4) регуляцию протеолиза нестабильных белков;
5) контроль биологической активности регулятор-
ных белков, в том числе транскрипционных факторов [28].
Характерным клеточным проявлением стресса является активация свободнорадикальных процессов, нарушение структуры внутриклеточных и мембра-носвязанных белков, агрегация и накопление денатурированных белков и кальциевая перегрузка. Как оказалось, ШР, и прежде всего ШР70, могут огра-
ничивать эти сдвиги, дизагрегируя аномальные белковые агрегаты, участвуя в деградации необратимо поврежденных белков, повышая мощность анти-оксидантных ферментов и ограничивая повреждающие эффекты кальциевой перегрузки за счет связывания рецептора кальция - кальмодулина. В условиях стресса синтез HSP70 резко увеличивается [26, 27].
При этом большинство HSP70 после стресса накапливаются в наиболее уязвимых участках клетки, а именно: в первые 4-5 ч - в ядре, а затем перинуклеар-ной, присарколеммальной зонах и вдоль актиновых филаментов (W.Welch, J.Suhan, 1986). Смысл накопления HSP в ядре после повреждения клетки заключается в защите генетического материала, в частности, нормализации формирования рибосом в поврежденном ядре, предупреждении агрегационных процессов при фолдинге белков в условиях значительного накопления первичных полипептидов, восстановлении нормальной структуры миофибриллярного аппарата в цитоплазме. В постстрессорный период HSP70 участвуют в дисагрегации комплекса с восстановлением нормальной структуры белка или с окончательной деградацией поврежденных полипептидов, являясь составной частью клеточной системы репарации, защищая процессы биосинтеза белка и структурную целостность клеточных пептидов [28].
Таким образом, HSP70 играют значительную роль в повышении устойчивости к повреждающим воздействиям клеточного аппарата биосинтеза белка, необходимого для быстрого восстановления мембранных белков, к которым, в частности, относятся белки ионных каналов, рецепторные белки, ферменты [29].
Высокая концентрация HSP связана с поддержанием активного состояния сенситизации ряда ферментов, таких как фосфолипаза С и аденилатциклаза, т.е. в процессе адаптации эти ферменты приобретают способность повышать свою активность не только в ответ на внешний стрессорный стимул, но и при действии внутриклеточных факторов. Таким образом, за счет внутриклеточного механизма самоусиления клетки приобретают способность отвечать на стрес-сорный сигнал многократной активаций генов и накоплением белков, что доказано в экспериментальных исследованиях [30].
Современный уровень лабораторной диагностики позволяет определять самые ранние и более чувствительные маркеры гипоксии и ишемии, к которым можно отнести и HSP. Уровень HSP возрастает очень быстро и достигает диагностически значимого уровня в течение короткого времени, что дает возможность оценить возникновение миокардиальной ишемии до момента развития необратимого повреждения клетки. Это особенно важно для клинической практики, когда можно использовать чувствительные маркеры для подтверждения гипоксического состояния у больных с кардиоваскулярной патологией, у которых степень гипоксии не всегда можно оценить клинически.
Заключение
Проведенные в последнее десятилетие экспериментальные и клинические исследования представили убедительную доказательную базу успешного применения протективного эффекта гипоксии в клинической практике.
Большинство адаптивных стратегий гипоксиче-ской терапии используют одни и те же основные сочетающиеся процессы, направленные на поддержание кислородного гомеостаза с повышением устой-
чивости к недостатку кислорода, в том числе и путем снижения потребности в нем.
Таким образом, сегодня благодаря экспериментальным и клиническим исследованиям по изучению внутриклеточных функционально-метаболических механизмов адаптации к гипоксии и ишемии появилась реальная возможность значительно шире использовать знания о механизмах формирования адаптационных синдромов в клинической практике, а также для разработки новых научно обоснованных эффективных медицинских технологий в лечебно-профилактических программах кардиореабилита-ции. Данное направление является перспективным и активно разрабатываемым, так как дает перспективу расширения возможностей лечебно-профилактических программ.
Литература/References
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. М: ГЭОТАР-МЕД, 2002. / LitvitskiiP.F.Patofiziologiia.M: GEOTAR-MED, 2002. [inRussian]
2. Колчинская АЗ. Интервальная гипоксическая тренировка: эффективность, механизмы действий. Киев: КГИФК-ЕЛТА, 1992. /Kolchinskaia AZ. Interval'naia gipoksicheskaia trenirov-ka: effektivnost', mekhanizmy deistvii. Kiev: KGIFK-ELTA, 1992. [in Russian]
3. Меерсон ФЗ. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. М: Медицина; 1993. / Me-erson FZ.Adaptatsionnaia meditsina: mekhanizmy i zashchitnye effekty adaptatsii. M: Meditsina; 1993- [in Russian]
4- Меерсон ФЗ., ТвердохлибВП, Боев ВМ. и др. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. М.: Наука, 1989. / Meerson FZ, Tverdokhlib VP., Boev VM. i dr. Adaptatsi-ia k periodicheskoi gipoksii v terapii i profilaktike. M.: Nauka, 1989. [in Russian]
5. Шкроботько ПЮ. Дозированная гипоксия как немедикаментозный метод терапии. Актуальш питання фарма-цевтичноi i методичноi науки та практики. 2011; XXIV (1): 147-8. /Shkrobot'ko PIu. Dozirovannaia gipoksiia kak ne-medikamentoznyi metod terapii. Aktual'ni pitannia farmatsev-tichnoi i metodichnoi nauki ta praktiki. 2011; XXIV (1): 147-8. [in Russian]
6. Selye H. The Story of the Adaptation Syndrome. 1952ACTA Medi-calMontreal, PQ
7. Kuroshima A, Habara Y, Uehara A et al. Cross adaption between stress and cold in rats. PflugersArch 1984; 402 (4): 402-8.
8. Меерсон ФЗ,, Пшенникова МГ. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. / Meerson FZ., Pshennikova M.G. Adaptatsiia k stressovym situatsii-am i fizicheskim nagruzkam. M.: Meditsina, 1988. [in Russian]
9. Meerson FZ, Malyshev IYu. Adaptation to stress increases the heart resistance to ischemic and reperfusion arrhythmias. J Mol Cell Cardiol 1989; 21 (3): 299-303.
10. Барбараш НА Адаптация к холоду. Успехи физиологических наук. 1996; 27 (4): 116-32./BarbarashNAAdaptatsiia k kholodu. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 1996; 27 (4): 116-32. [in Russian]
11. Ding HL et al. 2004; Fitzpatrick CM et al., 2005; Kolar F et al, 2005; Neckar J et al, 2002; 2005.
12. Fitzpatrick CM, Shi Y, Hutchins WC et al. Cardioprotection in chronically hypoxic rabbits persists on exposure to normoxia: role of NOS and KATP channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288 (1): H62-8.
13. Neckar J, Szarszoi O, Koten L et al. Effects of mitochondrial K (ATP) modulators on cardioprotection induced by chronic high altitude hypoxia in rats. CardiovascRes2002; 55 (3): 567-75.
14- Дудко В А, Соколов АА Моделированная гипоксия в клинической практике. Томск, 2000. /Dudko VA, Sokolov AA Modeli-rovannaia gipoksiia v klinicheskoi praktike. Tomsk, 2000. [in Russian]
15. Меерсон ФЗ, Малышев ИЮ. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука; 1993. / Meerson FZ, Malyshev IIu. Fenomen adaptatsionnoi stabilizatsii struktur i zashchita serdtsa. M.: Nauka; 1993. [in Russian]
16. O 3dalB, Kol3 F, Pelouch Vet al. Ontogenetic differences in cardiopulmonary adaptation to chronic hypoxia. Physiol Res 1995; 44:45-51.
17. Lyamina NP, Lyamina SV, Senchiknin VN et al. Normobaric hypo-xia conditioning reduces blood pressure and normalizes nitric oxide synthesis in patients with arterial hypertension. J Hypertens 2011; 29 (11): 2265-72.
18. Мастыкин АС, Дривотинов БВ, Апанель ЕИ. Прерывистая ишемия мозга: случайный эпизод, запрограммированный риск или «предлечение?». Весщ НАН Беларуси. Сер. мед. наук. 2006; 3:22-7. / Mastykin A.S., Drivotinov B.V., Apanel EI. Preryvi-staia ishemiia mozga: sluchainyi epizod, zaprogrammirovannyi risk ili «predlechenie?». VestsiNANBelarusi. Ser. med. nauk. 2006; 3: 22-7. [in Russian]
19. Bin-Jaliah I, Ammar HI, Mikhailidis DP et al. Cardiac adaptive responses after hypoxia in an experimental model. Angiology 2010; 61 (2): 145-56.
2 0. Wasserfuhr D, Cetin SM, YangJ et al. Protection of the right ventricle from ischemia and reperfusion by preceding hypoxia. Naunyn-Schmiedeberg"s. Arch Pharmacol2008; 378 (1): 27-32.
21. Lyamina N, Kotelnikova E, Karpova E et alA New Physical Rehabilitation Program Based on Adaptation to Myocardial Ischemia is Cardioprotective for Patients With Ischemic Heart Disease: A Manifestation of Ischemic Preconditioning? Circulation 2013; 128: A14121.
22. Меерсон ФЗ. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981./Meerson FZ. Adaptatsiia, stress iprofilaktika. M.: Nauka, 1981. [in Russian]
23- Меерсон ФЗ. Физиология адаптационных процессов. М, 1986. / Meerson F.Z. Fiziologiia adaptatsionnykh protsessov. M., 1986. [in Russian]
24- Лукьянова ЛД, Ушаков И Б. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М., 2004. / Luk'ianova L.D., Ushakov IB. Problemy gipoksii: molekuliarnye, fi-ziologicheskie i meditsinskie aspekty. M., 2004. [in Russian]
25. Yellon DM, Dana A Walker JM. Эндогенная защита миокарда: значение метаболической адаптации («прекондициони-рования»). Медикография. 1999; 21 (2): 80-3. /Yellon DM, Dana A Walker JM. Endogennaia zashchita miokarda: znachenie metabolicheskoi adaptatsii («prekonditsionirovaniia»). Mediko-grafiia. 1999; 21 (2): 80-3. [in Russian]
26. Сидоренко ГИ, Турин АВ, Сополева ЮВ. и др. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях в ишемической болезни сердца. Кардиология.
1997; 10:10-6. / Sidorenko GI, Turin AV., Sopoleva Iu.V. i dr Fenomen preryvistoi ishemii u cheloveka i ego rol' v klinicheskikh proiavleniiakh v ishemicheskoi bolezni serdtsa. Kardiologiia. 1997; 10:10-6. [in Russian]
27- GargidKD, Paucek P, Yarovoy V et al. Cardioprotective effects of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP sensitive K+ channels. Possible mechanisms of cardioprotection. Circ Res 1997; 81:1072-82.
28. Liu Y, Sato T, O'Rourke B et al. Mitochondrial ATP dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection. Cicrulation 1998; 97:2463-9.
29- Kloner RA,Jennings RB. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning, mand their clinical implications. PartII Circulation 2001; 104:3158-67.
30. Doenst T, Taegtmeyer H. Ischemicpreconditioning-from bench to bedside. In: Beyersdorf F., ed. Ischemia-reperfusion injury in cardiac surgery. Landes Biosci2001.
31. Kloner RA,Jennings RB. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning, mand their clinical implications. Part I Circulation 2001; 104:2981-9.
32. Шиминская ТВ., Добровольский ФВ, Вавилова ГЛ. NO-зави-симая модуляция чувствительности открытия мито-хондриальной поры при ишемии/реперфузии изолированного сердца. Рос. физиол. журн. им. ИМ.Сеченова. 2009; 95 (1): 28-37. / Shiminskaia T.V., Dobrovol'skii FV, Vavilova G.L. NO-zavisimaia moduliatsiia chuvstvitel'nosti otkrytiia mitok-hondrial'noi pory pri ishemii/reperfuzii izolirovannogo serdtsa. Ros.fiziol. zhurn. im.IM.Sechenova.2009; 95 (1): 28-37. [inRus-sian]
33. Писаренко ОИ. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике. Кардиология. 2005; 9: 62-72./ Pisaren-ko O.I. Ishemicheskoe prekonditsionirovanie: ot teorii k praktike. Kardiologiia. 2005; 9:62-72. [in Russian]
34- Портниченко АГ. Феномен позднего прекондиционирова-ния миокарда, или фенотипическая кардиопротекция. В кн.: Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Под ред. ААМойбенко, ВЕДосенко, АН. Пархоменко. Киев: Видав-ництво «Наукова думка НАН Украши, 2008; с. 305-31. / Portnichenko A.G. Fenomen pozdnego prekonditsionirovaniia miokarda, ilifenotipicheskaia kardioprotektsiia. V kn.: Endogen-nye mekhanizmy kardioprotektsii kak osnova patogeneticheskoi terapii zabolevanii serdtsa. Pod red. A.A.Moibenko, V.E.Dosenko, AN. Parkhomenko. Kiev: Vidavnitstvo «Naukova dumka NAN Ukraini, 2008; s. 305-31. [in Russian]
35. ValdezLB, Zaobornyj T, Alvarez S. Heart mitochondrial nitric oxide synthase. Effects of hypoxia and aging Mol Aspects Med 2004; 25:49-59-
Сведения об авторах
Лямина Надежда Павловна - д-р мед. наук, проф., зам. дир. по науке НИИ кардиологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского. E-mail: lyana_n@ mail.ru
Котельникова Елена Владимировна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ кардиологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского
Карпова Элла Станиславовна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НИИ кардиологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского
Бизяева Екатерина Александровна - аспирант, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского
Лямина Светлана Владимировна - д-р. мед наук, проф. каф. патологической физиологии, доц. каф. пропедевтики
внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова
*
