АДАПТАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ОБЪЯСНЕНИЮ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ОЗОНА, КСЕНОНА И ВОДОРОДА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

РАЗДЕЛ I

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТОВ ПРИМЕНЕНИЯ

МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ

УДК: 616-03

Назаров Е.И.

АДАПТАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ОБЪЯСНЕНИЮ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

ОЗОНА, КСЕНОНА И ВОДОРОДА

Азиатско-Европейский союз озонотерапевтов и производителей оборудования для озонотерапии, г. Одесса, Украина

Nazarov E.I.

ADAPTATION APPROACH TO THE EXPLANATION OF THE THERAPEUTIC TREATMENT OF OZONE, XENON AND HYDROGEN

Asian-European Union of Ozone Therapists and Ozone Therapy Equipment Manufacturers, Odessa, Ukraine

РЕЗЮМЕ

Целью настоящей работы является ознакомление врачей озонотерапевтов и других специалистов, работающих в этой области, с бурно развивающимися направлениями современной медицинской науки - ксеноновой и водородной терапией, а также с научным подходом, способным объединить достижения в области использования медицинских газов - теорией неспецифических адаптационных реакций организма. Ключевые слова: озонотерапия, ксеноновая и водородная терапия, адаптационные реакции организма, механизм действия медицинских газов.

SUMMARY

The aim of this work is to familiarize ozone therapists and other specialists working in this field with the rapidly developing areas of modern medical science - xenon and hydrogen therapy, as well as with a scientific approach that can combine achievements in the use of medical gases - the theory of non-specific adaptive reactions of the body. Key words: ozone therapy, xenon and hydrogen therapy, adaptive reactions of the body, mechanism of action of medical gases.

Цель настоящей работы ознакомление врачей озонотерапевтов и других специалистов, работающих в этой области, с бурно развивающимися направлениями современной медицинской науки - ксеноновой и водородной терапией, а также с научным подходом, способным объединить достижения в области использования медицинских газов - теорией неспецифических адаптационных реакций организма.

Подведём некоторые итоги исследования механизма благородных газов, озона и водорода.

В отношении озона общепринятой является теория антиоксидантного действия. При локальном применении озон активирует антиоксидантную систему клеток слизистых оболочек или поверхности раны. Умеренный озон-индуцированный окислительный стресс стимулирует защитные механизмы клеток, переводя их в новое, активное состояние, которое сохраняется после прекращения действия озона. При системном применении (AHT-Oз, в/в введение ОФР, ректальная и вагинальная инсуффляция) роль активатора последовательности окислительный стресс -активация АОС для всех тканей организма играют липопротеидные медиаторы, образующиеся в крови при контакте с озоном и разносящие окисленные

продукты по всему организму [1]. Эти же липидные медиаторы считаются ответственными за некоторые эффекты озона, которые развиваются столь быстро, что их результаты проявляются непосредственно во время процедуры, например, детоксикационный эффект при эндотоксикозе или вазодилаторный эффект. Общепризнанной (и, следует заметить, единственной) гипотезой терапевтического действия водорода после публикации работы Oshawa с соавторами [2] считается инактивация водородом высокореактивных радикалов гидроксила и пероксинитрит-аниона. И даже для изучения физиологических свойств водорода исследователи сознательно выбирают модели болезней, патогенез которых определяется повышенной активностью этих радикалов. Судя по обширному списку исследований, подтверждающих выводы Oshawa, названная гипотеза может считаться теорией. Таким образом, считается, что водород, так же как озон, нормализует баланс ПОЛ-АОС. Единственное отличие в характере нормализующего действия озона и водорода состоит в том, что первый усиливает активность АОС, а второй снижает активность ПОЛ. В отношении ксенона и других благородных газов ситуация менее ясная, однако известно,

что названный газ оказывает драматическим нейро-протективный эффект на модели ишемии-реперфузии у крыс [3], причём этот эффект связан с подавлением активности NMDA-рецепторов, в значительной степени ответственных за процессы некроза и апоптоза клеток. В свою очередь известна тесная связь уровня ПОЛ, АФК и активности NMDA-рецепторов [4], [5]. Ксенон уменьшает размеры зоны некроза на модели ишемии-реперфузии участка сердца крысы путём активации протеинки-назы С, которая проводит фосфорилирование p38-митоген-активируемой протеинкиназы (MARK) и тем самым, подобно молекулярному водороду [6], ослабляет влияние АФК на этот сигнальный путь. Ксенон обладает гепатопротекторным действием,

которое сопровождается дозозависимым снижением уровней маркеров ПОЛ [7], [8]. Пока неизвестно, что является причиной нейропротекторного эффекта ксенона - прямое блокирование NMDA-рецепторов и/или активация протеинкиназы С, или снижение уровня ПОЛ, влияющих на эти белки. Однако эффективность ксенона на такой типичной для изучения антиоксидантного действия модели как ишемия-реперфузия участков мозга или сердца прямо указывает на его антиоксидантные свойства, пусть даже проявляемые опосредовано через модификацию ли-попротеидного матрикса мембран или встроенных в него NMDA-рецепторов. Схема антиоксидантного действия озона, ксенона и водорода представлена на Рис.1.

Рисунок 1. Схема влияния озона, ксенона и водорода на баланс ПОЛ-АОС.

Озон «толкает» вниз левую чашку весов, усиливая антиоксидантную активность. Водород и ксенон толкают вверх правую чашку весов. Водород инак-тивирует гидроксил- и пероксинитрит-анион- радикалы, ксенон блокирует NMDA-рецептор, противо-

действуя тем самым вспышке продукции АФК. Нами проведено испытание сравнительного влияния перечисленных газов на перекисные процессы в биологических клетках на образцах крови добровольных доноров. Результаты представлены на рис.2.

Рисунок 2. Изменение уровня диеновых конъюгатов (CD), малонового диальдегида (MDA), триеновых конъюгатов (TC) и оснований Шиффа (SB) в эритроцитах крови при обработке крови in vitro газовыми смесями, состоящими: H2+O2 - (79% H2, 21% O2), 02-(100% O2), O3+AIR - (2% O3, 20, 6% O2, 77, 4% N2), О2+О3 - (2% O3, 98% O2), Xe+O2 - (21% O2, 79% Xe). Смешивание крови и газов проводили в соотношении 1:1 (20 мл крови: 20 мл газовой смеси). Использовалась свежая донорская кровь. Все результаты нормированы к исходному контролю. Измерения сделаны через 60 мин после обработки крови газовыми смесями.

Как видно из рис. 2, через час после барботирова-ния образцов крови все исследованные газовые смеси снижают уровень первичных продуктов ПОЛ. Различия между степенью снижения для различных смесей статистически недостоверны. Уровень вторичных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа - также изменяется, причём степень изменения для одной и той же газовой смеси различается в зависимости от вида измеряемого продукта ПОЛ.

Например, соотношение MDA(O2)/MDA(Os+O2) = 5.9, TC(O2)/TC(Os+O2) = 0.7, а SB(O2)/SB(Os+O2) =10.2.

Эти результаты косвенно подтверждают уже упомянутую во введении точку зрения, согласно которой медицинские газы в низких концентрациях имеют антиоксидантную активность [9]. Однако исчерпывается ли, объясняются ли все аспекты терапевтической активности медицинских газов вообще и рассматриваемых в настоящем обзоре в частности антиоксидантными свойствами? Ответ на этот вопрос чрезвычайно важен, поскольку общепринятое представление о механизме действия того или иного фармакологического агента диктует стратегию и тактику лечения, практикуемого врачами. Попробуем разобраться в этой проблеме на примере озона, а затем ксенона и водорода.

Современные представления о механизме терапевтической активности озона. Концепция гормолигоса вместо концепции гормезиса. Адаптационная гипотеза озонотерапии.

Легко рассчитать, что наиболее распространённая дозировка озона при процедуре внутривенной инфузии ОФР составляет от единиц до нескольких десятков микрограмм на килограмм веса, что характерно только для высокоактивных веществ, таких как гормоны, психотропные препараты или нейро-паралитические вещества. Низкие дозировки перечисленных высокоактивных веществ понятны и объясняются наличием специфических рецепторов, которые многократно усиливают их действие. Для озона такое объяснение неправомерно, так как электрофильные молекулы озона практически мгновенно перехватываются и нейтрализуются липопротеидами и другими компонентами плазмы крови, содержащими остатки полиненасыщенных жирных кислот. В тоже время при AHT-O3, а особенно во время популярных сейчас процедур Ten Pass дозировка достигает едениц мг/кг. Таким образом, в этих распространенных процедурах системной озонотерапии, дозировка озона отличается в сотни раз. Для объяснения этого свойства озона в 2011 году проф. Боч-чи и соавторами была предложена концепция гор-месиса [10]. В этой концепции для озона, по аналогии с гомеопатическими средствами, предлага-

ется особая форма кривой доза-эффект, показанная на иллюстрации ниже (Рис. 3).

Рисунок 3. Графики зависимости доза-эффект для традиционных и герметических лекарственных средств.

Позже эта идея с различными вариациями использовалась многими авторами для объяснения того, почему токсичный газообразный озон является лекарством в малых дозах. Признание озона горметическим лекарством, по сути, является признанием системной озонотерапии как формы гомеопатии. Конечно, смещение акцента с классической фармакологии на гомеопатию маргинализи-рует озонотерапию, и, следовательно, изучение гормезисных свойств озона не получило дальнейшего развития. В любом случае, привлечение идеи гормезиса, не продвигает нас к пониманию терапевтической активности озона, поскольку оно состоит в замене одного неясного явления другим, столь же неясным явлением.

Кроме беспримерной широты терапевтического спектра и огромной эффективности озон обладает ещё одним уникальным свойством, которое состоит в неизменно нормализующем (нормотропном) действии на физиологические и биохимические параметры организма (рис. 4).

Рисунок 4. Примеры нормотропного действия курса озонотерапии. Вверху слева - нормализующее действие на активность каликреин-кининовой системы, вверху справа - нормализующий эффект на скорость мозгового кровотока в зависимости от возраста пациентов, внизу слева - нормализация уровня диеновых конъюгатов у беременных женщин с угрозой выкидыша, внизу справа - нормализация уровня эстрадио-ла у беременных женщин со средним уровнем преклампсии во втором триместре. Заимствовано из [11]

Особенно наглядно нормотропное действие озона видно из роста относительной эффективности влияния озона на скорость мозгового кровотока с возрастом (чем меньше скорость кровотока, тем сильнее эффект озона - рис. 4, справа вверху).

Таким образом, системное действие озона на организм характеризуется тремя важнейшими свойствами:

1) огромный спектр фармакологической активности

2) высочайшая эффективность физиологического действия (ЕД50 ~ 1-10 mkg/kg)

3) фармакологическое действие озона носит модулирующий (нормализующий) характер.

С точки зрения фармакологии озон является: противовоспалительным - иммуномодулирующим, антимикробным, противовирусным, антигипоксиче-ским, сосудорасширяющим, кардиопротекторным, детоксикацирующим лекарственным средством, с терапевтическим индексом более 350 раз, и временем полураспада около 60 дней. Есть ли другие лекарственные препараты со столь необычным спектром фармакологической активности? Да есть -это растительные адаптогены, к числу которых относится Rhodiola Rosea, Aloe Vera, Ginseng Rauwolfia, etc. Нам кажется, что совпадение фарма-

кологических характеристик растительных алкалоидов и озона не случайно, тем более что озон и алкалоиды являются сильнодействующими ядами. В связи с этим мы предлагаем использовать концепцию гормолигоза вместо практически бессодержательной концепции гормезиса. Концепция гормолигоза, от греческого ^гто - возбуждения, олиго -малых количеств, была предложена Т. Luckey в 1975 г. в статье «Гормология неорганических соединений» [41]. В этой концепции действие токсикантов в малых дозах связано с их гормоноподоб-ным или гормональным действием.

В соответствии с этой концепцией системное действие озона осуществляется не непосредственно, а через активацию механизма гомеостаза организма. Кандидатом на роль такого посредника является эндокринная система.

Предположение о возможном участии эндокринной системы в реализации физиологических эффектов озона высказывалось ранее. Основанием послужили данные о восстановлении гормонального дисбаланса у беременных женщин, получавших курсы озонированного солевого раствора в/в [11], и о резком улучшении общего самочувствия и настроения у некоторых пациентов после курса АНТ-03 [12].

Рисунок 5. Пример динамики изменения альдостерона (вверху слева), тиреотропного гормона (вверху справа), кортизола (внизу слева). Внизу справа - сопоставление динамики кортизола, МДА и напряжённости реакции крови по моноцитам. Стрелками обозначены даты проведения процедур большой аутогемоозонотерапии (200 мл крови, 200 мл озонокислородной смеси с концентрацией озона 20 мг/л). Сплошными линиями обозначены границы нормы для соответствующих гормонов.

На рис. 5 показан характерный пример динамики альдостерона, кортизола и тиреотропного гормона в ходе курса из четырёх процедур АНТ-03 с дозой 2 mg. Как видно из рисунка, в ходе курса озоноте-рапии происходят драматические и разнонаправленные изменения уровня глюкокортикоидов (кор-тизол) и минералкортикоидов (альдостерон), а также снижение продукции тиреотропного гормона. Текущий баланс активности оксидантной и ан-тиоксидантной системы, который мы оцениваем по уровню малонового диальдегида, нормализуется задолго до окончания курса (см. синяя пунктирная линия на нижнем правом графике Рис. 5). Традиционное объяснение терапевтического эффекта курса озонотерапии состоит в снижении интенсивности процессов перекисного окисления за счёт активации антиоксидантной системы организма. Как видно из динамики МДА, это объяснение не всегда справедливо. В целом, снижение уровня МДА имеет место, в случае если его уровень исходно повышен, а повышение, как например, на Рис. 5, происходит при исходно сниженных значениях. Иными словами, динамика МДА в ходе курса озонотерапии не уникальна, а просто подчиняется общему правилу нормализации измеряемых параметров организма. В описанном примере в конце курса процедур уровень альдостерона и кортизола устанавливается в верхней половине нормы, а уровень тиреотропного гормона в нижней половине нормы.

Наша практика показывает, что восстановление или значительная коррекция гормонального баланса организма пациента является необходимым и достаточным условием успешности курса озоно-терапии. Как известно, эндокринная система является важным звеном адаптационной системы организма, которая посредством гормонов обеспечивает вместе с нервной системой постоянство внут-

ренней среды. Описанные выше нормотропные эффекты озонотерапии послужили нам основанием для формулировки адаптационной гипотезы озонотерапии [12]. Согласно этой гипотезе, системное действие озона реализуется нейрогумо-ральным путём с задействованием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой «системы», которая является центром интеграции вегетативного отдела нервной и эндокринной «систем» - основных исполнительных звеньев, реализующих влияние ЦНС на внутреннюю среду организма и обратное влияние внутренней среды на ЦНС.

Такой же вывод непосредственно следует из теоретических положений, которые лежат в основе физиотерапии. Почему это важно? Потому, что Физиотерапия (physis- природа, therapeia - лечение, уход) - область медицины и науки, занимающаяся изучением влияния на организм естественных и префор-мированных физических факторов и использованием их с целью профилактики, лечения и реабилитации. Очевидно что озон есть преформированный природный фактор - кислород и теоретические положения физиотерапии относятся к нему в той же степени, в которой они относятся к другим природным факторарам, таким как лечебные грязи, минеральные воды, электрический ток и пр. Согласно этому действие природных и преформированных природных определяется компенсаторно-приспособительной условно-безусловной реакцией с нейро-гуморальным компонентом. [42].

Реакция организма на появление в крови озона и продуктов озонолиза крови активирует реакции адаптации, в основе которой лежит нервная рецепция с последующей нервно-гормональной реакцией. На Рис. 6 показана схема нейро-гуморального механизма образования и закрепления условно-рефлекторной реакции на действие природных факторов.

срочной (несколько минут) ингаляции ксеноно-кислородной смеси (50:50).

Авторы работы изучили краткосрочную динамику изменений уровня соматотропного и тирео-тропного гормона гипофиза, а также кортизола и гормонов щитовидной железы. На основании полученных данных сделано предположение, что ксенон инициирует перестройку адаптационной системы со стратегии резистентности на стратегию толерантности. По мнению авторов, об этом также говорит снижение средней температуры тела испытуемого, получавшего длительный курс ксеноновых ингаляций, и переход части испытуемых пациентов из состояния активации в состояние тренировки по классификации [14].

Как видно из диаграммы (рис.7), уровень СТГ, ТТГ и кортизола (следовательно, вероятно, АКТГ) снижаются уже через 60 минут после ксеноновой ингаляции более чем на 30%.

Рисунок 6. Схема образования компенсаторно-приспособительной условно-безусловной реакции. Схема заимствована из [42].

Эта реакция, обычно имеет нормализующее (го-меостатическое) направление, сопровождается повышением защитных возможностей организма и стимуляцией саногенетических механизмов. Многократное повторение этих воздействий формирует условно-рефлекторные реакции, приводящие к уравновешиванию основных нервных процессов, нейровегетативных соотношений с улучшением адаптивных, защитных и компенсаторных реакций организма. Эти реакции, затрагивая патогенетические механизмы многих заболеваний, способствует уменьшению или ликвидации проявлений болезни, независимо от ее природы. Признание факта существования неспецифичного ответа субстрата на всякий внешний стимул ни в коей мере не отрицает значения качественных особенностей раздражителя в формировании приспособительной реакции.

По мере развития адаптации в организме наблюдается последовательность включения изменений: сначала возникают неспецифические адаптационные изменения, затем - специфические [42]. Таким образом, условно-рефлекторная реакция на озон и продукты озонолиза закрепляется в организме пациента и поддерживается от 3 до 6 месяцев в зависимости от возраста. После этого наступает угасание условного рефлекса, во избежание чего следует провести новый курс системной озонотерапии.

Адаптационная гипотеза ксеноновой терапии

Начало исследований механизма физиологической активности ксенона и других инертных газов с точки зрения возможного влияния на системы гомеостаза было положено в [131. Исследование проводилось на группе здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 40 лет. Кровь для анализа забиралась через 60 минут после окончания кратко-

Рисунок 7. Диаграмма построена на основе данных, представленных в [13].

Причиной описанных гормональных изменений может быть:

а) непосредственное влияние атомов ксенона на молекулярные механизмы синтеза гормонов в гипофизе или либеринов и статинов в гипоталамусе (например, транспорт молекул прогормонов может быть затруднён модификацией ксеноном липид-ных мембран цистерн эндоплазматического рети-кулума или рибосом);

б) влияние на рецепторы статинов или либери-нов гипоталамуса в гипофизе или рецепторов АКТГ в коре надпочечников [15].

Пока не ясно, какая из перечисленных возможностей реализуется на практике, но в любом случае доказанное влияние ксенона на уровень гипо-физарных гормонов открывает путь рационального объяснения широты его терапевтического спектра. В самом деле, гипоталамо-гипофизарный комплекс является ключевым звеном эндокринной системы и одновременно «центральным компьютером» системы неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО). Уникальное положение гипоталамо-гипофизарного комплекса в системе НАРО определяется тем, что он проводит «интеграцию вегетативного отдела нервной системы и эндокринной системы - основных исполнительных звеньев, реализующих влияние ЦНС на

внутреннюю среду организма, а также тем, что в гипоталамусе сочетаются нервный и гуморальный путь автоматической регуляции гомеостаза [16].

В арсенале инструментов НАРО имеются средства для вызова любого из описанных эффектов ксенона:

- вазодилататорный эффект: гормоны гипофиза -адренокортикотропный, тиреотропный, сомато-тропный, альдостерон; гормоны гипоталамуса -вазопрессин, антидиуретический гормон;

- иммуномодулирующий эффект: гормоны гипофиза - тиреотропин, соматотропин, аргинин-вазопрессин и окситоцин;

- противовоспалительный: кортикостероиды;

- антигипоксический: аргинин-вазопрессин;

- детоксикационный и антиоксидантный: тирео-идные гормоны, кортикостероиды;

- психо-моциональный подъем: эндорфины.

Таким образом, любой фактор внешней и внутренней среды, активирующий гипоталамо-гипофизарный комплекс, через систему обратных связей автоматически вызовет гомеостатическое (нормотропное) гормональное действие, которое будет проявляться как один или несколько из перечисленных выше эффектов. Дедуктивный подход к данному явлению привёл нас к гипотезе, что широкий спектр фармакологической активности ксенона, некоторых других инертных газов и озона в низких концентрациях определяется реакцией неспецифической адаптационной системы на фактор новизны. Таковым является появление в крови продуктов озонолиза в случае системного введения озона и изменения гормонального статуса организма, вызванного ингаляцией ксеноном. Приведенные выше соображения можно проиллюстрировать схемой представленной ниже (Рис. 8).

Рисунок 8. Схема механизма терапевтического действия озона при системном назначении с процедуры ОФР, АНТ-ОЗ

В соответствии с нашей концепцией последовательность событий в организме пациента во время курса озонотерапии выглядит следующим образом: 1) липидный медиатор озона, возбуждает неспецифическую систему адаптации; 2) неспецифическая система адаптации, запускает адаптационные реакции, направленная на восстановление гомеостаза; 3) улучшение гомеостаза, проявляется как опосредованный терапевтический эффект озона; 4) косвенно изменяются показатели перекисного окисления, которые синтезируются при синтезе эйкозаноидов.

В рамках этой гипотезы для понимания механизма физиологической активности ксенона и озона нет необходимости конструировать различные и подчас противоречивые схемы биохимических реакций вызванных озоном, а также привлекать для объяснения отсроченных эффектов инертных газов не до конца изученные биофизические модели [17]. Ввиду особого значения, которое может иметь это предположение, а также того, что адаптационный подход к объяснению физиологических феноменов находится вне мейнстрима современной фармакологии, попробуем разобраться в основных положениях теории НАРО.

Конспект теории НАРО

Основа теории неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО) была заложена коллективом ростовских учёных под руководством проф. Л. Х. Гаркави в 70 годах прошлого века, что и было зарегистрировано в СССР как открытие N 158 в 1975 году. С основами теории функционирования NARO можно ознакомиться по кратким обзорам [18,19], а также оригинальным работам [20,21,22,23]. Суть теории состоит в том, что под давлением факторов внутренней и внешней среды развивается периодическая последовательность 4 стереотипных психических и соматических реакций: тренировки, спокойной и повышенной активации (иногда переактивации) и стресса (Рис.9). Стресс в теории неспецифических адаптационных реакций организма, в отличие от теории Селье, рассматривается как перестройка системы адаптации. После завершения перестройки устанавливается новое состояние тренировки, активации и т.д. Каждый из названных типов адаптационных реакций имеет уникальные клинические и биохимические признаки, которые позволяют уверенно различать их. Рассмотрим эти признаки.

Рисунок 9. Схема реакции системы НАРО на изменение факторов внешней и внутренней среды организма

Реакция тренировки: характеризуется апатией, вялостью, сонливостью, умеренным аппетитом. Продукция глюкокортикоидов в верхней половине нормы. Тиреоидные гормоны, минералкортикои-ды, половые гормоны и гормон гипофиза в нижней половине нормы.

Реакция спокойной активации: характеризуется оптимизмом, хорошим настроением, хорошей производительностью труда, хорошим сном и аппетитом. Глюкокортикоиды в нижней половине нормы. Минералкортикоиды, гормоны щитовидной железы тоже в нижней половине нормы.

Реакция повышенной активации: характеризуется повышенным оптимизмом, эмоциональным подъёмом, высоким уровнем эффективности труда (особенно по скорости), отличным сном и аппетитом. Глюкокортикоиды в верхней половине зоны нормы. Гормоны щитовидной железы, минералкортикоиды у верхней границы зоны нормы. Дальнейший рост напряжённости адаптационной реакции, особенно в зрелом возрасте, приводит к реализации реакции переактивации. Биологический смысл переактивации состоит в попытке сохранить активацию в ответ на избыточное давление факторов внешней среды без падения в стресс. Эта реакция характеризуется агрессивностью, раздражительностью, нарушением сна. Глюкокортикоиды выше нормы. Минералкортикоиды и гормоны щитовидной железы у верхней границы нормы или выше этой границы. Реакция стресса развивается, если перечисленные выше состояния недостаточны для поддержания адаптационной реакции при текущем уровне реактивности. Сущность реакции состоит в гормональной перестройке для установления новой реакции тренировки с пониженным уровнем реактивности. Для этого состояния характерны депрессия, пессимизм, реже агрессивность, снижается работоспособность, сон и аппетит нарушены. Гормоны щитовидной железы, минералкортикоиды, половые гормоны намного ниже нормы. Глюкокортикоиды и АКТГ зашкаливают.

Авторы теории НАРО предложили определять тип адаптационной реакции по процентному содержанию лимфоцитов в периферической крови. Часто возникает вопрос: почему лимфоциты? Такой выбор был основан на эмпирических наблюдениях о взаимосвязи психосоматического состояния (работоспособности, утомляемости, уровня оптимизма, настроения, качества сна, тревожности, раздражительности, аппетита) пациентов и процентным содержанием лимфоцитов в периферической крови. На основании огромного массива клинических наблюдений авторы выяснили, что в состоянии стресса уровень лимфоцитов не поднимается выше 20%, в состоянии тренировки колеблется в пределах 20-27%, спокойной активации 2833%, повышенной активации 34- 40% и переактивации от 40% и выше. Учитывая, что тип адаптационной реакции, в первую очередь, зависит от гормонального статуса организма, выбор уровня лимфоцитов в качестве индикатора гормонального состояния казался многим современникам авторов неожиданным. Однако по прошествии более чем полувека с момента обнародовании теории НАРО накопился огромный объём экспериментальных данных о тесном взаимодействии эндокриноцитов, иммунокомпетентных клеток и нейронов, что делает выбор уровня лимфоцитов, как сигнального параметра состояния нейро-эндокринно-иммунной системы организма вполне естественным и логичным [24,25,26]. Актуальность представления о существовании нейро-эндокринно-иммунной взаимозависимости основывается на способности им-муноцитов экспрессировать рецепторы нейро- и эндокринных медиаторов и синтезировать такие медиаторы, с одной стороны, а также на чувствительности эндокриноцитов и нейронов к цитоки-нам, с другой. Например, кортикостероиды блокируют миграцию В-лимфоцитов из костного мозга в периферийные лимфоидные органы и выводят из циркуляции Т-лимфоциты, тем самым снижают общий процент лимфоцитов в крови. С этим, в первую очередь, связана лимфопения состояния

стресса (уровень лимфоцитов < 20%). Кортикосте-роиды также снижают процент эозинофилов, усиливая их апоптоз [27]. В свою очередь, цитокины, синтезируемые лимфоцитами, кроме иммунорегу-ляторных свойств имеют выраженные нейротроп-ные свойства. Так, введение ИЛ-1 лабораторным животным вызывает сон и секрецию гонадокорти-кальных и адренокортикальных гормонов [28]. Подкожное введение ИЛ-6 добровольцам резко повышает АКТГ, а затем и кортизол в крови [29].

На рис.10 представлена обобщенная схема влияния глюкокортикоидов и минералкортикоидов на процентное содержание лекоцитов в крови.

ЪаБОрЫ]

Рисунок 10. Схема влияния глюкокортикоидов (слева) и минералкор-тикоидов (справа) на уровень лейкоцитов в крови.

Полная биохимическая картина взаимодействий нервной, эндокринной и гуморальной системы далека от ясности, но теоретические [30], а главное, практические предпосылки [16] для исследования влияния фармакологических агентов на адаптационную систему с использованием методических приёмов НАРО можно считать достаточными. Для удобства анализа результатов нами разработана программа количественной оценки состояния адаптационной системы исходя из представления о возрастной цикличности смены типа адаптационных реакций, высказанной в [16]. В соответствии с теоретическими представлениями теории НАРО, при увеличении интенсивности фактора давления наружной или внутренней среды организма последовательно развиваются реакции тренировки, спокойной и повышенной активации, стресса, тренировки, спокойной и повышенной активации и т.д., то есть имеет место периодичность реализации однотипной тетрады адаптационных реакций. Любая текущая адаптационная реакция организма развивается на фоне фоновой адаптационной реакции к главному источнику напряжённости - фактору старения. Теория НАРО различает четыре уровня напряжённости адаптационных реакций к фактору возраста - очень низкой, низкой, средней и высокой. В соответствии с этим различаются состояния тренировки, активации и стресса очень низкой, низкой, средней и высокой напряжённо-

сти. Таким образом, вместо размытых понятий дистресса и эустресса Г. Селье, теория НАРО различает четыре квартета состояний, что вместе с дополнительными двумя промежуточными состояниями переактивации даёт 18 чётко различимых адаптационных реакций, которые последовательно развиваются в течение жизненного цикла человека. Такое обилие количественно различимых состояний адаптационной системы организма открывает возможность расчёта адаптационного возраста организма, что и реализовано нами в специальной программе ОзНавигатор, доступной по адресу www.ozoneprotocols.org

Техника определения адаптационного возраста в программе О3 Навигатор

В состав программы входят два модуля - «Лей-котест» и «Психотест».

Модуль «Лейкотест». В качестве входных данных подпрограмма «Лейкотест» использует данные лейкоформулы крови. Как уже указывалось выше, лейкоформула крови используется в качестве суррогатного показателя гормонального баланса (гормонального зеркала). Разумеется, отклонение концентрации различных субпопуляций лейкоцитов от нормы определяется не только гормональным балансом организма, но как показывает многолетний опыт, использование лейкоформу-лы для оценки напряжённости и типа адаптационной реакции вполне приемлемо для практических целей [16]. На Рис. 11 приведена схема, иллюстрирующая методику определения адаптационного возраста на основании данных о процентном содержании пяти основных типов лейкоцитов к общему количеству лейкоцитов в крови. Для удобства представления данных жизненный цикл 0-80 лет разделён на пять периодов («этажей») по 16 лет (Рис. 11). Согласно периодической системе НАРО, каждый период разделён на четыре ступени, соответствующие состоянию стресса, тренировки, спокойной активации и повышенной активации. Нами выбрана четырёхлетняя продолжительность каждой ступени адаптации. Каждый период начинается с состояния стресса и заканчивается повышенной активацией. Для определения типа активации существует простое правило: если процент лимфоцитов находится в пределах 0-19% - это стресс, если 20-27% - это тренировка, если 28-33% - это спокойная активации, если 34-40% -повышенная активация. Существует также состояние переактивации (процент лимфоцитов > 40%). Переактивация обозначена жирной чертой в конце каждого периода, между окончанием ступени повышенной активации текущего периода и началом ступени стресса следующего периода. Теоретически состояние переактивации может развиваться в конце каждого периода, как и показано на Рис. 10, но на практике состояние переактивации наблюдается только при средней, низкой и очень низкой реактивности (на рубеже 48, 64 и 80 лет, соответственно). На Рис. 11 также показан график изменения уровня процента лимфоцитов в ходе жизненного цикла адаптационных реакций (пилообразная кривая, слева). Из графика видно, что зная процент лимфоцитов - мы можем однозначно определить тип адаптационной реакции.

Рисунок 11.Схема расчёта адаптационного возраста по данным лейкоформулы крови.

Обозначения: Тип адаптации: Stress - Стресс; Train - Тренировка; QAct - Спокойная активация; HAct - Повышенная активация. Период адаптации: Harm - Гармоническое состояние; High - Высокая реактивность (Низкая напряжённость); Middl - Средняя реактивность (Средняя напряжённость); Low - Низкая реактивность (Высокая напряжённость); V.LOW - Очень низкая реактивность (Очень сильная напряжённость). Пояснения в тексте.

Кроме типа адаптационной реакции для точного определения адаптационного возраста пациента необходимо знать номер периода (этажа - по терминологии, использованной в [16]) напряжённости адаптации. Для этого используется понятие суммарной напряжённости адаптационной реакции, которая рассчитывается по отклонениям процента базофилов, эозинофилов, моноцитов и несегмен-тированных нейтрофилов от среднего значения соответствующей нормы (схема на рис. 10, справа). Модуль «Лейкотест» автоматически рассчитывает тип адаптации и адаптационный возраст после ручного ввода данных общего анализа крови в компьютер. Например, из рис. 11 видно, что расчётный адаптационный возраст пациента равен 42 годам.

Модуль «Психотест». Программа О3Навигатор имеет также модуль оценки психосоматического состояния пациента на основе распознавания образа пациента. Образом пациента является числовой массив, формируемый на основе опросного листа из 10 вопросов:

- активность;

- оптимизм;

- аппетит;

- работоспособность по времени;

- работоспособность по скорости;

- качество сна;

- раздражительность;

- угнетённость;

- тревожность;

- утомляемость.

Пациенту предлагается выбрать из семи стандартных ответов на каждый вопрос. Например, на вопрос о текущем уровне активности нужно выбрать один из семи ответов: 1 - абсолютно ничего не хочу делать, только бы оставили меня в покое; 2 - за дело браться не хочу, но развлечься не против; 3 - работать могу, но совсем без желания, только по необходимости; 4 - особого желания нет, но работать могу; 5 - пожалуй, есть желание что-то делать; 6 - работать хочется; 7 - у меня жажда деятельности. После интерактивного заполнения пациентом опросного листа на экране компьютера, модуль «Психотест» автоматически распознает адаптационный портрет пациента и рассчитывает его адаптационный возраст. Тестирование модулей «Лейкотест» и «Психотест» программы О3Навигатор, показало, что для условно здоровых пациентов в возрасте от 16 до 65 лет отклонение адаптационного и реального возраста пациента составляют не более 4,5 лет в 87% случаев и более 4.5 лет в 13% случаев.

Метод оценки состояния адаптационной системы пациента по кардиоинтервалограмме

Гипоталамо-гипофизарная система определяет состояние и функционирование большей части эндокринной системы либо через эндокринные оси: гипоталамус ^ гипофиз ^ периферические железы (щитовидная, надпочечники, семенники либо яичники), либо через автономную нервную систему (АНС): гипоталамус ^ центры АНС ствола и спинного мозга ^ ганглии АНС ^ эндокринные железы и их сосуды.

Рисунок 12. Схема, иллюстрирующая анатомическую связь нейрогуморальной системы гипоталамо-гипофизарного комплекса и гипоталамических центров контроля вегетативной нервной системы. Объяснение в тексте.

Как видно из схемы на рис.12 в гипоталамусе находятся также передние и задние ядра, которые управляют работой парасимпатической и симпатической и нервной системы, соостветсвенно. Функционирование этих анатомических частей гипоталамуса непосредственно отражается на характеристиках сердечного ритма, поскольку симпатическая нервная система ускоряет сердечный ритм, а парасимпатическая замедляет. Если в данный конкретный момент активность парасимпатической

нервной система доминирует над симпатической, то очередной кардиоинтервал будет более длинным, чем среднее значение кардинтервала и наоборот. Таким образом, вариации кардиоинтер-вала, на достаточно представительном отрезке времени будут отражать характер функционирования не только вегетативной нервной системы, но и гуморальных влияний на нее со стороны ткани гипоталамуса, окружающих его передние и задние ядра [43,44].

Рисунок 13.Типичная кардиоинтервалограмма молодого и пожилого человека (слева) и скриншот окна результатов обработки спектрального анализа кардиоинтервалограммы программой О3Навигатор (справа). Кардиоинтервалограмма является результатом записи 500

кардиоинтервалов сердечного ритма.

Как видно из рис.13 (слева) кардиоинтервало-грамма молодого и пожилого человека разительно отличаются. В первом случае отчетливо видна динамика работы симпатической и парасимпатической нервной системы выражающаяся в высокоамплитудных волнах дыхательного ритма. Во втором случае средне и высокачастотная динамика вариации LF и HF сердечного ритма значительно подавлена и в записи преобладают только медленные волны VLF, которые относят к изменениям в гормональном балансе. Нами разработан про-

граммный модуль КардиоТест являющийся часть программы О3Навигатор. Эта программа рассчитывает адаптационный возраст, стресс-индекс и ряд других параметров, позволяющих проводить экспресс-диагностику эффективнсти курса озоно-терапии, аналогично описанным выше методу Лейкотест и Психотест (рис.14). В целом диагностика адаптационного возраста методами Лейко-тест, Психотест и методом спектрального анализа кардиоинтервалограммы имеет сходную прогностическую ценность (рис.15).

Рисунок 14.Оригинальные запись кардиоинтервалограммы пациента получившего курс из восьми процедур AHT-O3 (30 мкг/кг).

Patient: Lars Ove Pousette, male, age 60. weight 85 ¿Return to list of patients)

Рисунок 15.Сравнение динамики адаптационного возраста методом Психотест (нижняя кривая), Лейкотест (средняя кривая) и Кардиотест (пунктирная кривая) в ходе курса озонотерапии. По оси абсцисс показаны даты проведения процедур, по оси ординат слева - адаптационный возраст, справа - тип адаптационнй реакции.

Каждый из описанных приемов имеет свои пре-мущества и недостатки. Метод Лейкотест является наиболее разработанным и проверенным методом экспресс диагностики состояния адаптационной системы, но для использования этого метода нужно иметь возможность оперативного получения данных об общем анализе крови. Далеко не каждый врач имеет такую возможность. Психотест, пожалуй, самый простой способ оценки адаптационного состония, но требуется немалый опыт психологического тестирования, чтобы преодолеть субъективные преграды на пути получения достоверной информации от пациента. Кардиотест са-

мый простой из имеющихся методик оценки и мы рассчитываем, что он получит в ближайшем будущем широкое распространение.

Влияние ксенона на адаптационную систему.

Антистрессовое действие ксеноновых ингаляций является одним из наиболее явных эффектов этого газа. Имеются работы, авторы которых использовали методические приёмы теории НАРО для количественной оценки влияния ксенона на адаптационную систему. Например, в работах [31,32] исследовано сравнительное влияние ксеноновой анестезии и анестезии закисью азота при хирургическом вмешательстве по поводу лечения рака молочной железы.

Таблица 1

Адаптационная реакция пациенток с РМЖ до и после хирургической операции при анестезии закисью азота и ксеноном

ndlcators or adaptive response or patients who were operated on rot breast cancer (total,%)

kind of reaction before 1 da 7 day

Xe n=2K N.O if J] Xo II . M N.O ri—"j ] Xf N.O - il

Training 14 <») II (35.S) 4 out 9 I») 13 <4ijt| 12 15$. 7)

Calm activation « (31.4) 12 (38.7) I0 (JS.7I J 11«) nut Я 125.7]

ncreased activation 4 (IJ.JI №<) J (KO> 1 (Ml

Overacdvation i M ] (1.3) -

Stress 4 (H.J) J м fl OTA IS (4SÎ) ]0 (3S.7I 1] I5j,r>]

fnvornble reaction 24 (55.') 25 (8 >/■> 23 (SV> IS <4H5| LS (Ы.51 20 [64.JI

adverse reaction 4 (Ю) 6 (19.4) fl ШЛ)" 14 (51,SP ]0 (35.71 1]

В таблице 1 показано процентное количество пациенток, находившихся в состоянии тренировки, спокойной и повышенной активации, переактивации и стресса до операции, в первый день и на седьмой день после операции. Адаптационные реакции рассматривали как благоприятные (тренировки и активации (спокойной и повышенной)) и неблагоприятные (реакции стресса и переактивации). Показано, что в случае ксеноновой анестезии в первый день после операции благоприятных реакций было 82.2% против 85.7% до операции. При анестезии закисью азота число благоприятных реакций в первый день после операции снизилось с 80.6% до 48.5%, а число неблагоприятных реакций соответственно возросло с 19.4% до 51.5%. Применение ксеноновой анестезии сопровождается достоверно меньшим напряжением регуляторных систем в первые сутки после операции. Это способствует сбережению защитных ресурсов и развитию

Таблица 2

Для ингаляций использовалась ксенон-кислород-азотная смесь с концентрацией ксенона 15% и концентрацией кислорода не менее 25%. Продолжительность процедуры 20 минут. Ингаляции выполнялись по схеме закрытого контура с помощью прибора Bozon-N-Noble. На рис. 15 и в таблице 2 представлены типичные результаты динамики изменения адаптационной

благоприятной стратегии адаптации организма, следовательно, ксеноновая анестезия может быть выбрана для больных РМЖ, которым на первом этапе комбинированного лечения проводится нео-адъювантная химиотерапия. Из таблицы 1 видно, что адаптационные преимущества ксеноновой анестезии, отмечаемые в первый день после операции, нивелируются к седьмому дню. В [33] проведён анализ использования ксеноновой ингаляции с целью профилактики родового стресса. Группа женщин (10 пациенток - контрольная и 10 - основная группа) для профилактики стресса получала 4-минутные ингаляции ксенон-кислородной смесью (50:50). Отмечено, что в основной группе наблюдалось меньшее количество стрессовых адаптационных реакций: до родов - 5, после родов - 8, у остальных женщин этой группы отмечалась нормальная адаптационная реакция как до, так и после родов. В то же время, в контрольной группе стресс наблюдался: до родов - 4, после родов у всех женщин отмечалась адаптационная реакция стресса. При этом процент лимфоцитов 14,5±5,09 у рожениц, принимавших ксеноновые ингаляции, и в группе контроля - 11,6±3,2.

Особенностью рассмотренных выше исследований влияния ксенона на адаптационную систему является однократное введение ксенона в ходе анестезии. Ранее отмечалось, что положительная динамика улучшения состояния пациентов начинается с третьей процедуры при ежедневном назначении ксеноновых ингаляций [34]. Исходя из этого, нами проведены исследования комплексной реакции адаптационной системы на курсовое назначение ксеноновых процедур.

реакции пациента в ходе курса ингаляций из 6 процедур.

Исходное состояние системы адаптации пациента - стресс низкого уровня реактивности, соответствующие 48-52 годам (Лейкотест), тренировка или спокойная активация очень низкого уровня реактивности, соответствующие 70-74 годам (Психотест). Курс лечения состоял из шести процедур.

Протокол курса и динамика адаптационной реакции пациента Гл. в ходе курса ксеноновых ингаляций

Date Remarks Adaptation (blood) Adaptation (psychotest)

29/01 A control stress+++ low level (unsatisfactorily) Reaction training - Level very low

01/02 A control stress++ low level (unsatisfactorily) Reaction training - Level very low

11/02 Efxe stress+++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level very low

12/02 Efxe moderate activation+++ middle level (satisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

13/02 2ÎXe increased activation+++ middle level (satisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

17/02 A Xe stress++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

19/02 A Xe moderate activation+++ low level (unsatisfactonly) Reaction moderate activation - Level middle

21/02 \A Xe trainingt middle level (satisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

23/02 A control training++++ middle level (satisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

01/03 A control moderate activation+++ middle level (satisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

Dynamics of the treatment parameters Dynamics of the treatment parameters

Рисунок 16. Пациент Гл. Биологический возраст - 38 лет. Диагноз - хроническая усталость. Слева - динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы, а также уровня кортизола

и тироксина. Справа - динамика адаптационного возраста, рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» (BLOOD) и подпрограммой «Психотест» (PSY) программы О3Навигатор. В нижней части графиков указаны даты проведения анализов. Протокол курса ксеноновой терапии см. в Таблица 2. Здесь и далее используются скриншоты работы программы Инспектора курса О3 Навигатор.

Как видно из рис. 16, лейкоформула крови, уровень кортизола и тироксина в период двух недель до начала курса (29.01-11.02) довольно стабильны. После первой ксеноновой ингаляции лейкоформу-ла крови и уровень кортизола начали динамично изменяться, и к концу курса процедур нормализовался уровень моноцитов, базофилов и эозинофи-лов, и уровень кортизола вернулся в верхнюю границу нормы. Через неделю после завершения кур-

Таблица 3

са процедур адаптационный статус организма пациента установился на уровне спокойной активации среднего уровня напряжённости, что соответствует адаптационному возрасту в 42 года, при этом уменьшение адаптационного возраста по Психотесту составило около 30 лет, а по Лейкоте-сту около 8 лет. Другой пример влияния курса процедур ингаляции ксеноном показан на рис. 17 и в табл. 3.

Протокол курса и динамика адаптационной реакции пациента ТВ в ходе курса ксеноновых ингаляции

Date Remarks Adaptation (blood) Adaptation (psychotest)

04/07 A control, before 10% Xe. 10 min training++++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level very low

06/07 A 10% Xe. 10 min increased activationt low level (unsatisfactorily) Reaction training - Level middle

09/07 A 10% Xe. 10 min increased activationt low level (unsatisfactorily) Reaction training - Level middle

11/07 A 10% xenon hyperactivation low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

17/07 A 10%>!enon increased activation++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

19/07 lA control increased activation+++ low level (unsatisfactorily) Reaction training - Level high

Как видно из таблицы, исходное адаптационное состояние пациента - тренировка низкого уровня реактивности - 52 года (Лейкотест) и спокойная активация очень низкого уровня реактивности -74 года (Психотест). Четыре процедуры ксеноно-терапии переводят адаптационную систему пациента в состояние повышенной активации - 62 года (Лейкотест) и тренировки высокого уровня реактивности - 26 лет (Психотест). Как видно из сопоставления начальной и конечной оценки адаптационного возраста, курс процедур «состарил» пациента по Лейкостесту на 10 лет и «омолодил» по Психотесту на 48 лет. Мы сознательно выбрали эти два примера, чтобы подчеркнуть

важнейшие особенности влияния ксенона на адаптационный статус:

1) ксенон всегда смещает вправо тип адаптационной реакции в ряду «стресс - тренировка - спокойная активация - повышенная активация» по данным лейкоформулы. Если пациент находится в состоянии повышенной активации или переактивации, то смены типа адаптационной реакции, как правило, не происходит;

2) ксенон незначительно влияет на напряжённость адаптационной реакции по данным лейкоформулы;

3) ксенон может резко снижать напряжённость адаптационной реакции по данным тестирования психосоматического состояния (Психотест).

Dynamics of the treatment parameters Dynamics of the treatment parameters

Рисунок 17. Пациент ТВ. Биологический возраст - 56 лет. Слева - динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных ней-трофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы. Справа - динамика адаптационного возраста, рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» - BLOOD и подпрограммой «Психотест» программы ОзНавигатор. В нижней части графиков указаны даты

проведения анализов.

Activity ^ absolutely don't want to do anything, just want to be alone

Oppression ^j)1 am depressed, sad, bad mood, mostly gloomy with bad thoughts Anxiety ^^ even very smal1 threats to existance concerns me

Рисунок 18. Психосоматический профиль пациента ТГ. до курса ксе-нонотерапии.

Irritability vjj) ' w'" slightly annoyed if accused or insulted Anxiety 1 am ca'm' but1 get disturbed even by minor troubles

Рисунок 19. Психосоматический профиль пациента ТГ после курса ксенонотерапии.

Причины таких особенностей влияния ксенона, на наш взгляд, кроются в прямом или опосредованном через АКТГ влиянии ксенона на корковый слой надпочечников, приводящем к снижению уровня кортизола. Следствием снижения уровня кортизола является увеличение процентного содержания лимфоцитов, которое в рамках НАРО трактуется как смещение типа адаптационной реакции вправо в ряду стресс-тренировка-активация.

В то же время, ксеноновая терапия не способна вызвать нормализацию уровня остальных типов лейкоцитов, а, следовательно, снизить напряжённость адаптационных реакций крови в трактовке теории НАРО. В то же время влияние ксенона на вегетативную нервную и эндокринную системы столь велико, что вызывает существенное улучшение психосоматических характеристик пациента, раскрываемых Психотестом. Для примера приводим данные психосоматического тестирования пациента до (тренировка очень низкого уровня реактивности - 74 года) (рис. 18) и после курса ингаляций ксенона (спокойная активация среднего уровня реактивности - 42 года) (рис. 19).

Сравнение приведенных психосоматических профилей пациента до (рис. 18) и после (рис. 19) курса терапии ксеноном показывает благотворное влияние ксенона на «оперативные» показатели функционирования организма. В то же время, неспособность ксенона снизить напряжённость адаптационной реакции крови указывает на преходящий характер его терапевтического действия. Действительно, наш опыт показывает, что клинические эффекты ксенона угасают в течение 3-4 недель после окончания курса. Этот недостаток ксеноновой терапии является продолжением достоинств ксенона, состоящих в его химической инертности. Образно говоря, в силу своей химической инертности, ксенон не оставляет следов своего пребывания, а значит, его терапевтический эффект исчезает без следа в тот момент, когда последние атомы ксенона покидают организм.

Озоно-ксеноновая терапия

Вооружившись описанными выше инструментами оценки напряжённости адаптационных реакций и адаптационного возраста, вернёмся к озоновой тематике. На рис. 20 показана динамика лей-коформулы (слева) и адаптационного возраста (справа) пациента ГМ в ходе курса аутогемотера-пии с озоном. Пациент ГМ получал периодические курсы озонотерапии в течение 2 лет. Динамика показателей его адаптационной системы выбрана нами как пример, иллюстрирующий основные особенности развития эффектов озона во время

курса и в промежутке между курсами. Протокол показан в таблице 4 и охватывает промежуток в 6 наблюдения параметров адаптационной системы месяцев (17.05-08.11.2011).

Рисунок 20. Пациент ГМ. Биологический возраст - 56 лет. Слева - динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных ней-трофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы, а также уровня кортизола и тироксина. Справа - динамика адаптационного возраста рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» - BLOOD и подпрограммой «Психотест» программы ОЗНавигатор. В нижней части графиков указаны даты проведения анализов. Протокол курса см. в табл. 4.

Таблица 4

Протокол курса озонотерапии. Пациент Г.М.

Date Remarks Adaptation (blood) Adaptation (psychotest)

17/05 J2.0mg stresst low level (unsatisfactory) Reaction moderate activation - Level low

19/05 J 2.0 mg trainingt low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

21/05 J 2.0 mg increased activationt middle level (satisfactorily) Reaction training - Level middle

23/05 Л 2.0 mg stresst low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

ЗСГО5 □f control increased activationt high level (good) Reaction high activation - Level high

09/07 Л control moderate activation+++ high level (good) Reaction moderate activation - Level high

13/10 Л control increased activation+ high level (good) Reaction moderate activation - Level high

08/11 Л control increased activation+t low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level very low

Dynamics of the treatment parameters

ЙД! Leye

С--

□ate- И 23 ЗД £ 1. '

5 5 5 7 10 II

-о—

-1 pixel +1pi«el

Рисунок 21. Динамика адаптационного возраста по лейкотесту (красная линия) и психотесту (синяя линия) в период проведения курса озонотерапии и в последующие 6 месяцев.

На рис. 20 отражена динамика в течение первых трёх недель после начала курса из четырёх процедур аутогемоозонотерапии, который продолжался от 17.05 до 23.05. Контроль лейкоформулы, проведенный через неделю после последней процедуры, показал снятие напряжённости адаптационной реакции крови по моноцитам и резкое снижение адаптационного возраста по Лейкотесту и Психотесту. Снижение возраста по Лейкотесту составило около 20 лет и по Психотесту около 30 лет. Снижение возраста по отношению к биологическому возрасту составило 28 лет. Такое различие в биологическом возрасте характерно для пациентов, получающих периодические курсы озонотерапии.

Как видно из рис. 21, 22 снижение адаптационного возраста после курса озонотерапии является стойким и продолжается 3-6 месяцев. Схематический курс озонотерапии и периода после неё показан на рис. 22 (слева), Справа показана зависимость длительности ремиссии (омоложения) в зав-симости от возраста пациента.

Рисунок 22. Шаблон изменения адаптационного возраста в период курса озонотерапии и в течение полугодового периода после курса. Цифрами 1- 4 обозначены основные этапы изменений адаптационного возраста, развивающиеся в ходе курса озонотерапии. 1- собственно курс озонотерапии. Продолжительность курса - 1-2 недели. 2- период адаптационного омоложения продолжительность 3-6 месяца, 3- период спонтанного восстановления исходного возраста продолжительностью 2-3 недели, 4 - период ухудшения состояния здоровья пациента («синдром

отмены озона»).

Курс процедур озонотерапии (рис. 22, стадия 1) заканчивается снижением адаптационного возраста и установлением стабильного периода снижения напряжённости адаптационных реакций, субъективно воспринимаемого пациентом как омоложение (рис. 22, стадия 2). Далее происходит спонтанное повышение напряжённости адаптационных реакций, и возвращение значения адаптационного возраста к биологическому возрасту (стадия 3), которое воспринимается пациентом, как заболевание. В этот период обостряются хронические заболевания, уменьшается работоспособность, оптимизм сменяется депрессией, душевное равновесие - раздражительностью. Продолжительность этого периода 2-3 недели. Если в это время пациент не получит новый курс озонотерапии, то напряжённость адаптационных реакций будет возрастать, а состояние пациента ухудшаться (стадия 4). Мы называем этот период «синдромом отмены озона». Продолжительность периода составляет 24 месяца, после чего адаптационный возраст пациента возвращается к значению биологического возраста. Описанные выше особенности влияния курса озонотерапии на изменения лейкоформулы и адаптационный возраст, рассчитанный на основе лейкоформулы, отражают сущность адаптационной гипотезы озонотерапии [34]. Основные постулаты гипотезы состоят в том что:

1) мишенью озонотерапии является система неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО);

2) долговременный терапевтический эффект системной озонотерапии возникает только в результате снижения напряжённости НАРО;

3) средством снижения напряжённости НАРО является правильная последовательность процедур обработки крови озоном ("правильный курс озонотерапии");

4) правильным курсом называется курс процедур озонотерапии, повторяющийся с регулярным интервалом до завершения перестройки адаптационной системы. Признаком завершения перестройки адаптационной системы является резкое снижение напряжённости адаптационных реакций крови, регистрируемое по лейкоформуле.

Пожалуй, лучшим аргументом в пользу адаптационной гипотезы является выраженная зависимость результатов лечения от завершённости процесса перестройки адаптационной системы. На рис. 23 показан один из характерных примеров неверной организации курса озонотерапии.

Dynamics of the treatment parameters

Date: 22 30 I 3 в В 10 141720 24° ...30

о-

Рисунок 23. Динамика адаптационного возраста по Лейкотесту (blood), Психотесту (psy) и артериального давления пациента КЛ. в ходе курса аутогемоозонотерапии. Стрелками обозначены даты проведения процедур.

Из рисунка видно, что в результате первой же процедуры аутогемоозонотерапии произошло резкое улучшение самочувствия пациента и значительное снижение систолического давления, которое было главной причиной обращения пациента за медицинской помощью. По результату четырёх процедур озонотерапии самочувствие пациента улучшилось настолько, что по просьбе пациента лечение было прекращено. Однако, как видно из графика, через неделю состояние пациента резко ухудшилось (скачкообразное увеличение адаптационного возраста по Лейкотесту и Психотесту и возвращение артериального давления к исходному значению 17.08). Состояние пациента удалось нормализовать двумя дополнительными процедурами аутогемоозонотерапии 17.08. и 20.08.

Причины такой динамики курса озонотерапии подробно разобраны на рис. 24.

Рисунок 24. Динамика напряжённости лейкоформулы пациента К.Л. в ходе курса аутогемоозонотерапии. Стрелками обозначены процедуры аутогемоозонотерапии. Внизу схематическое изображение маятника иллюстрирующего текущий дисбаланс напряжённости лейкоформулы. Цифры рядом с изображением маятника показывают номер этапа смены состояния здоровья пациента.

Пояснения в тексте.

Как видно из рисунка, первая процедура озонотерапии 01.08. вызвала резкое снижение уровня моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов в крови, причём уровень моноцитов установился ниже диапазона нормы. Начиная с третьей процедуры, наметилась тенденция возвращения уровня моноцитов норму (процедуры 06.08. и 08.08.). Прекращение процедур привело в период от 08.08. до 17.08. к скачкообразным изменениям уровня моноцитов с всё возрастающей амплитудой, которое закончилось в конце этого периода возвращением уровня моноцитов к исходному значению.

Динамика параметров лечения

Date: 5 В Щ]!]! liiîïï Iilä3 il ° 12

ЕЕ Е Е Е Е Е Е Е Е Е Е Е В

: ■ ■ -О......................Его

Внизу рисунка мы попытались пояснить сущность происходящих процессов с помощью механической метафоры, основанной на модели маятника. В этой модели - отклонения маятника от вертикали суть состояние болезни, а вертикальное положение маятника - суть состояние здоровья. Позиция 1 маятника является метафорическим отражением состояния болезни и отклонения параметров адаптационной системы от положения равновесия. Так как динамика уровня моноцитов является доминирующей для данного пациента, то соотнесём положение маятника с их уровнем. В положении 2 маятник выведен из состояния болезни (положения 1 -2) началом процедуры озоноте-рапии. В промежутке между 01.08. и 03.08. маятник проходит состояние равновесия, которое закономерно сопровождается резким улучшением психосоматического состояния и артериального давления пациента (рис. 23). Далее в промежуток между 06.08. и 08.08. маятник по инерции движется в положение 3, а состояние пациента несколько ухудшается. После 08.08. начинается обратное движение маятника, которое завершается прохождением равновесного положения 4. Инерция маятника возвращает его в положение 5 и далее, маятник начинает колебания с всё возрастающей амплитудой, которые сопровождаются колебаниями самочувствия пациента. Последующие две процедуры успокаивают маятникоподобные колебания адаптационной системы, и она приходит в состояние равновесия (положение 8). Приведенная аналогия поведения маятника является удачной метафорой внутренних процессов, проходящих в адаптационной системе при её перестройке в новое состояние. В данной ситуации правильной тактикой врача было бы продолжение периодических воздействий озоном на кровь после 08.08. до полного завершения перестройки адаптационной системы, или, иначе говоря, до возвращения маятника в состояние равновесия или здоровья.

Другой пример, проливающий свет на причины, вызывающие динамику лейкоформулы, показан на рис. 25.

Динамика параметров лечения

Рисунок 25. Слева - изменение адаптационного возраста пациента СТ. в ходе процедур инфузии озонированного физиологического раствора (отмечены одинарными стрелками) и глубокой транскраниальной магнитной стимуляции (DTMS) (отмечены двойными стрелками) по Лейкотесту (BLOOD) и Психотесту (PSY) , справа - изменение лейкоформулы этого же пациента в ходе курса лечения. Длительность курса DTMS

отмечена жирной линией. Протокол курса лечения показан в табл. 5.

Пациент СТ. в возрасте 48 лет с лёгким депрессив- ную утомляемость и снижение энергии получал курс ным эпизодом в анамнезе и жалобами на повышен- озонотерапии согласно протоколу (таблица 5).

Таблица 5

Протокол курса лечения пациента СТ. OSS - внутривенная инфузия озонированного физиологического раствора (конц. озона 2 мг/л, 200 мл) ,

DTMS - глубокая транскраниальная магнитная стимуляция мозга

Date Remarks Adaptation (blood) Adaptation (psychotest)

06/05 A control lre*ing++++ low level (unsatisfactorily) Reaction stress - Level very low

08/05 A 0.4 mg OSS increased activation++ low level (unsatisfactorily) No data

11/05 A 0.4 mg OSS hyperactivation low level (unsatisfactorily) No data

13/05 A 0.4 mg OSS hyperactivation middle level (satisfactorily) Reaction training - Level very low

15/05 ¡A 0.4 mg OSS increased activation+-n- low level (unsatisfactorily) No data

18/05 A 0.4 mg OSS increased activation++++ middle level (satisfactorily) Reaction stress - Level low

20/05 A 0.4 mg OSS moderate activation++++ middle level (satisfactorily) No data

21/05 A DTMS moderate activation++++ middle level (satisfactorily) Reaction stress - Level low

22/05 A DTMS hyperactivation low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level low

25/05 A DTMS increased activations low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

27/05 A DTMS moderate activation++++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level middle

2Э/05 A 0.4 mg OSS moderate activations low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level high

01/0Б A 0.4 mg OSS stress++ low level (unsatisfactorily) Reaction moderate activation - Level high

03/06 A control moderate activation++ high level (good) Reaction moderate activation - Level high

12/0 Б A control increased activations high level (good) Reaction moderate activation - Level high

Как видно из рис. 25 (слева), озонотерапия вызвала снижение адаптационного возраста по Лей-котесту и Психотесту. Однако субъективно пациент выражал разочарование в данном методе лечения и был склонен прервать лечение ввиду отсутствия значительных сдвигов в работоспособности и самочувствии. Учитывая данные анамнеза, пациенту была предложена глубокая транскраниальная магнитная стимуляция мозга. Сущность этой терапии состоит в стимуляции дорсолатерального отдела префронтальной коры головного мозга [35], однако стимуляция захватывает также более глубокие области головного мозга, в том числе промежуточный мозг, включая гипоталамус и гипофиз. Физически эта процедура протекает бессимптомно, и в течение первых суток пациенты не отмечают никаких изменений в самочувствии.

Изменения в самочувствии и сдвиги лейкофор-мулы наступают к концу вторых суток (рис. 25), что вероятно связано с замедленной реакцией эндокринной системы на магнитную стимуляцию [36,37]. Магнитная стимуляции вызывает замечательную динамику лейкоформулы (рис. 25, справа, интервал, отмеченный жирной чертой), однако изменения напряжённости реакции крови (рис. 25, слева, интервал отмечен двойными стрелками) сравнительно невелики и ограничиваются одним этажом адаптации. В то же время, изменения адаптационного возраста по Психотесту чрезвычайно велики (рис. 25, слева, кривая PSY). Сочетание слабого действия на адаптационный возраст по Лейкотесту с сильнейшим снижением адаптационного возраста по Психотесту характерно также для ксенона (рис. 16, рис. 17). Сравнение рис. 16,

рис. 17, рис. 25 с одной стороны, и рис. 20, с другой, показывает, что озон в отличие от ксенона и dTMS вызывает снижение напряжённости адаптационной реакции крови, которое является залогом того, что улучшение самочувствия (снижение напряжённости адаптационных реакций по Психотесту) будет продолжительным. Продолжительность снижения напряжённости адаптационной реакции крови составляет период в 3-6 месяцев. Известно, что продолжительность жизни эритроцитов, Т-лимфоцитов, эндотелиоцитов составляет 100-120 дней. Вероятно, что контакт этих клеток с озоном оставляет в них «следы» в виде озонидов, пероксидов и возможно иных соединений, которые изменяют функциональные характеристики клеток в течениие всего их жизненного цикла [10,38]. В рамках нейронально-иммунно-эндокринной модели [39,25,26,27,40], это означает, что вся система адаптации сохраняет состояние, достигнутое в ходе курса озонотерапии в течение времени жизни клеток, подвергнутых модификации озоном. По мере естественной элиминации популяции перечисленных клеток нейронально-иммунно-эндокринная система гомеостаза возвращается в исходное состояние, соответствующее биологическому возрасту. В случае ксеноновой терапии, предположительно основанной на активации гипо-таламо-гипофизарного комплекса, система гомео-стаза также переходит в новое состояние, эквивалентное адаптационному омоложению, однако это состояние нестойко и прогрессивно ослабевает по мере выведения ксенона из организма. Озоновая терапия в случае проведения "правильного курса" лишена этого недостатка, однако следует иметь в

виду, что даже правильным курс озонотерапии не всегда оценивается пациентом в полной мере. Причина состоит в том, что конечное адаптационное состояние может быть состоянием тренировки сниженного уровня напряжённости. Это состояние субъективно воспринимается как состояние сонливости, апатии, вялости, что невыгодно диссонирует с ожиданиями пациента. Можно предположить, что совместное применение ксеноновых ингаляций и системной озонотерапии может скорректировать адаптационную реакцию в сторону активации - спокойной или повышенной. Это действительно имеет место. Как и в случае моноксе-нонотерапии (рис. 16, рис. 17), ксеноновые ингаляции в сочетании с системной озонотерапией гарантировано смещают конечное состояние адаптационной системы на уровень спокойной или повышенной активации.

Резюмируя приведенные выше теоретические предпосылки и экспериментальные данные, можно сделать следующие выводы:

1. Основная часть спектра фармакологической активности ксенона и озона связана с активирующим воздействием на систему НАРО, что позволяет отнести ксеноно- и озоно-терапию к активаци-онной терапии [17].

2. Так как действие системы НАРО независимо от типа активации направлено на установление гомеостаза, то системные эффекты озона и ксенона всегда нормотропны.

3. Широта и совпадение спектра фармакологической активности ксенона и озона определяется многогранностью гомеостатического действия системы активируемой НАРО.

4. Озоновая и ксеноновая терапия оказывают взаимодополняющее действие на адаптационную систему, что создаёт предпосылки для систематических испытаний ксеноно-озоновой терапии.

Водородная и озоно-водородная терапия

Первые попытки озоно-водородной терапии проводились нами в условиях инфузии ФР насыщенного озоном и водородом одновременно. Предварительно нами было установлено, что кинетика распада озона в ФР насыщенной водородом незначительно отличается от таковой для случая если физраствор содержал только озон и кислород (рис. 26).

Нами испытан озонированный ФР в котором в качестве фонового расворенного газа использовался водород, в условиях аутоэксперимента. Нами отмечено, что инфузия такого раствора вызывает очевидное провоспалительное действие, выражающееся в возникновении рецидива хронических заболеваний. По субьективным ощущениям действие такого ФР аналогично действию пирогенала, который используется для провокации хроничеких заболеваний с целью перевода их в активную фазу с последующей терапией. Таким образом одновременное использование озона и водорода в растворенным одном и том же ФР не представляется возможным. В связи с этим мы использовали ОФР и ВФР раздельно и в разные дни.

Рисунок 26. Кинетика изменения концентрации озона в ФР. Условия получения образцов раствора: (03+Н2) - ФР озонировался озонокис-лородной смесью с концентрацией озона 60 мг/л до достижения концентрации озона 10 мг/л, затем барботировался газообразным водородом до снижения концентрации озона на уровень 2 мг/л, (03+02) -озонированный ФР полученный традиционым способом состоящим в 10 минутном озонировании путем барботирования озоно-кислородной смессь с концентрацией 10 мг/л. Каждая точка на графиках получена усреднением 6 измерений проведенных методом УФ-фотометрии при длине возны 253.7 нм.

Для оценки влияния растворенного водорода на адаптационную систему мы использовали простой и безопасный способ насыщения ФР водородом. Насыщение водородом проводилось без нарушения герметичности пакета с ФР путём пассивной диффузии газа через полиэтиленовые стенки пакета. Также мы впервые в практике водородной терапии провели несколько курсов аутогемоводо-родной терапии АНТ-Н2. Процедура выполнялась следующим образом: пакеты со стерильным ФР ёмкостью 500 мл помещались в специально разработанную гипербарическую камеру и выдерживались при давлении водорода 5 атм в течении 4 часов. После разгерметизации камеры, пересыщенная водородом жидкость в пакетах выделяла избыточный газ, общее количество оказалось около 40 мл. Затем ФР из удалялся и использовался для забора 200 мл крови с использование перистальтического насоса. Процедура забора крови продолжалась 10 минут. По окончании забора, немедленно начиналась процедура возврата аутокрови испытуемому. В рамках пилотного исследования, нами проведено 16 курсов экспериментальных процедур водородотерапии добровольцев в возрасте от 38 до 65 лет (средний возраст 57 лет ± 4 года) ФР с концентрацией Н2, равным 2.1 мг/л. Вся группа состояла из пациентов получивших 12-недельный курс противовирусной терапии (со-фосбувир+даклатосфир) по поводу хронического гепатита С. Группа была разделена на три подгруппы, первая из которых в составе 5 человек получала ФР насыщенный водородом (ВФР), вторая получала курс с чередованием процедур инфузии ВФР и ОФР, третья подгруппа в составе семи человек получала процедуры ВФР. Целью эксперимента было отслеживание динамики лейкоформу-лы и психосоматического состояния испытуемых. Типичный пример показан на рис. 27.

Рисунок 27. Динамика напряжённости лейкоформулы (слева) и адаптационного возраста рассчитанного по Лейкотесту (линия blood) и Психотесту (линия PSY) в ходе курса процедур инфузии ФР насыщенного водородом. Пациент Б.Я, биологический возраст 49 лет. Участвовал в эксперименте в связи с жалобами на упадок сил, апатию и общее недомогание вызванное курсом противовирусной терапии в связи лечением хронического гепатита С (генотип 1b). Обозначение на рисунке: H2-saline - ФР, насыщенный водородом, 200 мл.

Из рис. 27 видно, что первая же процедура инфу-зии водорода вызывает резкую реакцию лейко-формулы без каких либо изменений психосоматического статуса. Адаптационное омоложение по Психотесту (улучшение самочувствия) наблюдается между второй и третьей процедурой и далее остаётся неизменным. Лейкоформула демонстрирует значительно более выраженную динамику. Для всех пациентов группы получавших ВФР, адаптационное омоложение по Лейкотесту превышало таковое для Психотеста.

Наш опыт лечения с использованием озонотера-пии показывает, что озоновые процедуры вызывают колебательный процесс настройки адаптационной системы, неизменно заканчивающийся адаптационным омоложением по Лейкотесту и Психотесту. Продолжительность колебательного процесса для первичных пациентов может быть довольно

значительной, что часто требует проведения курса из 10-16 процедур. Поочерёдное проведение процедур озоновой и водородной терапии подавило колебательный процесс настройки адаптационной системы у трёх из пяти пациентов. Пример такой динамики показан на рис. 28. У двух других пациентов из группы получавшей озоновую и водородную терапию, колебания имели место, но они были значительно менее выраженными.

Кроме снижения амплитуды колебаний напряжённости реакций, для пациентов этой группы отмечалось гораздо более выраженное адаптационное омоложение по Лейкотесту и Психотесту. Самоотчёты о состоянии здоровья пациентов второй группы разительно отличались от самоотчётов пациентов первой группы. Пациент второй группы отмечали психоэмоциональный подъем на фоне улучшения работоспособности и выносливости.

Рисунок 27. Динамика напряжённости лейкоформулы (слева) и адаптационного возраста, рассчитанного по Лейкотесту (линия blood) и Психотесту (линия PSY), в ходе курса процедур в которых инфузия ОФР чередовалась с инфузиями ВФР. Пациент ОН, биологический возраст 62 года. Участвовал в эксперименте, жалуясь на упадок сил, апатию и общее недомогание, вызванное курсом противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип 1b). Обозначение на рисунке: H2-saline - ФР, насыщенный водородом, 200 мл, O3-saline - ОФР (концентрация озона

-2 мг/мл).

В третьей группе пациентов оказалось много пациентов, для которых было характерно совпадение или близость исходного биологического возраста и возраста определённого по Лейкотесту при значительном превышении возраста определённого по Психотесту. Иначе говоря, для этих пациентов была

□упзmits of the treatment parameters

■H «

njonozytii:!

--^ r f- Г Г ;

И I Г I

j Di:~ -

Ш Ш

\ i H t

AHTBi Л1ТШ ЛШ HiAKl КЗ ЛНГ Hi

характерна норма лейкоцитарной формулы при плохом или очень плохом самочувствии. Согласно теории НАРО такое состояние эквивалентно состоянию ареактивности адаптационной системы. Как правило, выход из такого состояния представляет значительные трудности и требует много времени.

Dynamics of the treatment parameters

Lb taltdl

О

tt tt t

Л1[| J[3 ДНТЯ! ЛИТИЗДНГН2 ЛНТ-Ш

Рисунок 29. Динамика напряжённости лейкоформулы (слева) и адаптационного возраста, рассчитанного по Лейкотесту (красная линия) и Психотесту (синяя линия) в ходе курса процедур большой аутогемотерапии с водородом. Пациент РВ, биологический возраст 48 лет. Участвовал в эксперименте в связи с жалобами на упадок сил, апатию и общее недомогание, вызванное курсом противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип 1Ь). Обозначение на рисунке: АНТ-Н2 - аутогемоводородотерапия, 200 мл крови, 40 мл водорода.

Применение метода АНТ-Н2 решает задачу снятия ареактивности в течении 4-5 процедур. При этом, в конце лечения мы не наблюдали ярко выраженного адаптационного омоложения пациента, что видимо является характерным отличием водородной терапии от озонотерапии (рис. 29). Однако, субъективно пациенты третьей группы отмечали резкое улучшение самочувствия и работоспособности, что видно из значительно снижения адаптационного возраста рассчитанного по программе Психотест (рис. 29, синяя линия).

Озоно-водородная терапия в сочетании с глубокой транскраниальной стимуляцией мозга

Анализ особенностей влияния озоновой, водородной и смешанной озоно-водородной терапии изложенных в предыдущем параграфе показывает:

а) курс процедур внутривенной инфузии физраствора насыщенного водородом только незначительно снижает адаптационный возраст по тесту Психотест, при достаточно высокой эффективности по тесту Лейкотест.

б) курс процедур аутогемотерапии с водородом окзывает благотворное влияние на психосоматическое состояние пациентов по тесту Психотест, но незначительно влияет на лейкоформулу.

в) наилучшим эффектом обладает курс процедур, в котором чередуются внутривенные инфузии озонированного и насыщенного водородом физраствора.

В целом чередование капельниц с ОФР и ВФР в течение курса терапии является оптимальным вариантом лечения пациентов общего профиля. Однако, довольно часто приходится сталкиваться со случаями когда улучшение самочувствия по тесту Психотест оказываются недостаточными с точки

зрения пациента. Это особенно характерно для пациентов с наличием депрессивного эпизода в анамнезе. В таких случаях мы рекомендуем сочетание озоноводородной терапии с процедурой глубокой транскраниальной магнитной стимуляции dTMS (рис.30).

Использование dTMS в комплексе с озоно-водородной терапией основывается на разрабатываемом нами подходе к системной терапии медицинскими газами как терапии путем вызова и закрепления условно-безусловной компенсаторной реакции с нейрогуморальным компонентом (концепция гормолигосиса, смотри выше). В соответствии с этой концепцией, ведущим звеном цепи формирования условно-безусловных реакций является структуры промежуточного, среднего мозга и базальных ядер конечного мозга. В [45] было показано, что вихревые электрические токи, наведенные мощным магнитным полем Н-катушки установки для dTMS, модулирует глутамат-эргическую нейронную активность нейронов вентральных областей стриатума и дофамин-эргическую активность нейронов среднего мозга. Таким образом, стимулирующее действие dTMS захватывает мозговые структуры ответственные за формирование адаптационной условно-безусловной реакции, которая является целью терапии медицинскими газами. В соответсвии с этим, включение магнитной стимуляции может упрочить и ускорить образование адаптационных реакций под действием курса терапии медицинскими газами. Действительно, нами отмечено, что курс озоно-водородной терапии с применением dTMS характеризуется появлением признаков адаптационного омоложения по тестам Психост и Лейкотест после первой же процедуры, а

также ускоренным завершением колебательного ходе курса сочетанной озоно-водородной и dTMS

процесса настройки адаптационной системы. На терапии. Как правило, для достижения стойкого

рис.30 показан типичный пример динамики лейко- адаптационного омоложения достаточно трех про-

формулы и адаптационного возраста пациента в цедур.

Рисунок 30. Динамика напряжённости лейкоформулы (слева) и адаптационного возраста, рассчитанного по Лейкотесту (красная линия) и Психотесту (синяя линия) в ходе курса процедур ЭТМ8 в сочетании с процедурами ингаляции ввоздушно-водородной смеси и инфузии ОФР. Биологический возраст пациента 59 лет. Участвовала в эксперименте в связи с жалобами на упадок сил, гипертонию и депрессию вызванную последствиями автокатастрофы произошедшей 6 месяцев до начала курса процедур. Обозначение на рисунке: ЭТМ8,^08,Н2 - одновремнная инфузия ОФР (200 мл, концентрация озона в ОФР 2 мг/л), ингаляция водорода (поток водорода в назальных канюлях 240 мл/ мин) на фоне магнитной стимуляции мозга.

Заключение

Разумеется, приведенные результаты данного пилотного исследования имеют самый предварительный характер и требуют тщательной проверки в контролируемых условиях. Однако уже сейчас можно подвести некоторые итоги совокупности данных касающихся механизма действия рассмотренных медицинских газов:

1. Кроме обусловленной химическими свойствами физиологической активности ксенона (анестетическое действие) и озона (санирующее, дезинфицирующее действие), названные газы оказывают опосредованный антиоксидантный эффект. Для озона и ксенона этот эффект реализуется через активацию антиоксидантной системы клеток и через модуляцию активности АФК-реактивных рецепторов (напр.NMDA-рецептор) и ферментов (напр., протеинкиназа С).

2. Кинетически инертный при нормобарических и нормотермических условиях молекулярный водород оказывает антиоксидантное действие на биологические ткани путём инактивации радикалов гидроксила и пероксинитрит-аниона. Редокс потенциал других биологически важных окислителей: радикалов Ю2-, •О, ^N0 и Н2О2 недостаточен для окисления молекулярного водорода. Следовательно, водород является селективным антиокси-дантом, ингибирующим особо опасные формы радикалов, не снижая уровень жизненно важных радикалов и окислителей и не затрагивая связанных с ними метаболических процессов и систем иммунной защиты. В отличие от ксенона и озона, молекулярный водород является эндогенным антиок-сидантом, производимым кишечной флорой в мак-

роколичествах (сотни мл в сутки), и является критически важным компонентом антирадикальной защиты организма.

3. Все перечисленные газы активируют неспецифическую адаптационную систему организма (НАРО), вызывая нормотропную адаптационную реакцию, которая проявляется в изменениях уровня гормонов гипоталамо-гипофизарной комплекса, надпочечников и щитовидной железы. Таким образом, слабое и преходящее воздействие процедуры озоновой, водородной или ксеноновой терапии трансформируется в мощное и синхронизированное влияние гормональной системы организма. Это, по сути своей гомеостатическое, влияние захватывает все органы и системы организма. Так как состояние болезни, в самой общей форме, является отклонением от физиологической нормы, то терапевтическим (благотворным, оздоравливающим) можно считать любое воздействие, направленное на поддержание нормы. Таким образом, включение адаптационной системы в реализацию физиологической активности озона, ксенона и водорода объясняет как широту и совпадение спектра фармакологической активности, так и широту терапевтического диапазона рассматриваемых газов. Описанное выше вовлечение гормональной системы в реализацию универсального терапевтического эффекта озона, ксенона и водорода формально совпадает с сформулированой ранее идеей гормолигоса (гор-моноподобного действия), который мы предлагаем использовать в качестве метафоры механизма системных эффектов медицинских газов.

4. Особенность работы системы НАРО состоит в том, что единичные активационные стимулы игнорируются, а на периодические вырабатывается

адаптационная реакция. Кроме этого балансировка гормональной системы, как и всякой системы охваченной положительными и отрицательными обратными связями, протекает как затухающий колебательный процесс, в ходе которого уровни гормонов проходят ряд максимумов и минимумов, что объясняет наличие периодов улучшения-ухудшения самочувствия пациентов в ходе озоно-терапии. Период колебательного процесса и его длительность зависят от возраста, пола, предыстории болезни и является строго индивидуальным. Прерывания курса лечения до полного затухания колебательных процессов оставляет гормональную и связанную с ней иммунную систему в разбалан-сированном состоянии, что чревато осложнениями. Более того, наш опыт отслеживания динамики работы НАРО применительно к озонотерапии, показывает, что продолжение курса процедур после завершения колебательного процесса провоцирует новый цикл колебаний уровня гормонов, нарушающий уже установленный гормональный баланс, и сводящий на нет достигнутый эффект лечения. Таким образом, нет и не может быть единого протокола системной терапии медицинскими газами и другими факторами, механизм действия которых построен на использовании системы НАРО. Правильный, то есть опирающийся на индивидуальную динамику работы НАРО, курс лечения и тактика его проведения применительно к озонотера-пии описан [46].

5. Системный эффект озонотерапии отличается от системных эффектов ксеноновой и водородной терапии отличается глубиной и продолжительностью действия на Лейкоформулу крови. В тоже время влияние ингаляции ксеноном или водородная терапия оказывает гораздо более сильное действие по Психотесту, которое, однако, не отличется продолжительностью. Такую же особенность мы наблюдали при глубокой транкраниальной магнитной стимуляции могга (dTMS). Продолжительность снижения напряжённости адаптационной реакции крови при проведени правильного курса озонотерапии составляет 3-6 месяцев в зависимости от возраста, что при прочих равных условиях превышает длительнось адаптационного омоложения при действии молекул водорода и ксенона в 33.5 раза. Причина этих различий состоит химической активности озона, который отличие от молекул водорода и ксенона оставляет в них «следы» в виде озонидов, пероксидов и возможно иных соединений, которые изменяют функциональные характеристики клеток в течениие всего их жизненного цикла.

6. Курс процедуры озоно-водородной терапии уменьшает длительность настройки адаптационной системы организма. В сочетании с курсом процедур транскраниальной магнитной стимуляции (dTMS) для стойкого адаптационного омоложения пациента, как правило, достаточно 3-4 процедур.

Литература/References

1. Bocci V. et al. Oxygen-ozone therapy is at a cross-road. Revista Española de Ozonoterapia. 2011;1(1):74-86.

2. Oshawa I., Ishikawa M., Takahashi K. et all: Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007;13:688-694.

3. David H. N., Haelewyn B., Rouillon C., Lecoq M., Chazalviel L., Apiou G. ... & Abraini J. H. Neuroprotective effects of xenon: a therapeutic window of opportunity in rats subjected to transient cerebral ischemia. The FASEB Journal. 2008;22(4):1275-1286.

4. Gao X., Kim H. K., Chung J. M., & Chung K. Reactive oxygen species (ROS) are involved in enhancement of NMDA-receptor phosphorylation in animal models of pain. Pain. 2007;131(3):262-271.

5. Reynolds I. J., & Hastings T. G. Glutamate induces the production of reactive oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation. The Journal of Neuroscience. 1995;15(5):3318-3327.

6. Weber N. C., Toma O., Wolter J. I., Obal D., Müllenheim J., Preckel B., & Schlack, W. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-E and p38 MAPK. British journal of pharmacology. 2005;144(1):123-132.

7. Лэйми М., Деби Дюпон Д. Анестезиологам об оксидазном стрессе, апоптозе и нейротрансмиссии. // Освежающий курс лекций. - Архангельск; 2002. [Lamie M., Déby DuPont D. To anesthetists about oxidase stress, apoptosis and neurotransmission. A refreshing course of lectures. - Arkhangelsk, 2002. (in Russ.)]

8. Левицкий А. П., Демьяненко С. А., Селиванская И. А., и др. Гепатопротекторные свойства ксенон-катомаса в зависимости от дозы. // Bíchuk стоматолог!. - 2011. - № 3. - С. 2-5. [Levitsky A. P., Demyanenko S. A., Selivanskaya I. A., et al. Hepatoprotective properties of xenon - catomas, depending on the dose. Visnyc stomatology. 2011:3:2-5.(in Russ.)]Доступно по: http://nbuv.gov.ua/UJRN/VSL_2011_3_3.

9. Nakao A., Sugimoto R., Billiar T. R., & McCurry K. R. Therapeutic antioxidant medical gas. Journal of clinical biochemistry and nutrition. 2009; 44(1):1-13.

10. Velio A Bocci, Iacopo Zanardi, and Valter Travagli. Ozone acting on human blood yields a hormetic dose-response relationship. J Transl Med. 2011;9: 66.

11. Grechkanev G. O., Kachalina T. S., Peretyagin S. P. The influence of medical ozone to hormone productive function of fetoplacental complex in patient patients with threatened abortion. Proceedings of the Scientific-Practical Conference 6-8 September 1995 N. Novgorod, p.34.

12. Назаров Е. И., Вонгай В. Г., Глухенькая Т. А. и др. Адаптационная теория озонотерапии. // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2012. - №5 - С.11. [Nazarov E. I., Vongai V. G., Glukhenkaya T. A. et al. Adaptation theory of ozone therapy. Bulletin of physiotherapy andcurrology. 2012;5:11. (in Russ.)]

13. Наумов С. А., Хлусов И. А. Адаптационные эффекты ксенона. // Интенсивная терапия. - 2007. -№1 - C.1-11. [Naumov S. A., Khlusov I. A. Adaptive effects of xenon. Intensive therapy. 2007;1:1-11 .(in Russ.)]

14. Гаркави Л. К., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптивные реакции и сопротивляемость организма. 2-е издание, добавлено. -Ростов-на-Дону: Ростовский университет; 1979. [Garkavi L. K., Kvakina E. B., Ukolova M. A. Adaptive Reactions and Resistance of the Organism. The 2nd edition, added. Rostov-on-Don: Rostov University;1979.(in Russ.)]

15. Балаболкин М. И. Эндокринология. - М.:Универсум паблишинг; 1998. [Balabolkin M. I. Endocrinology. - Moscow: Universum Publishing; 1998. (in Russ.)]

16. Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. - М.:ИМЕДИС; 1998. [Garkavi L. Kh., Kvakina E. B., Kuzmenko T. S. Anti-stress reactions and activation therapy. - Moscow: IMEDIS; 1998. (in Russ.)]

17. Довгуша В. В. Биофизические механизмы физиологического, биологического действия ксенона (инертных газов) / В. В. Довгуша. - М.; 2009. [Dovgusha V. V. Biophysical mechanisms of physiological, biological action of xenon (inert gases) / V. V. Dovgusha. - Moscow;2009;16-61(in Russ.)]

18. Eugene Nazarov, Summary of the theory of Non-specific Adaptive Reaction of the organism (NARO). Avaialable on http://www.ozoneprotocols.org/article1/en.html

19. Natalia Verkhoshansky, General adaptation syndrome and its applications in the sport training. Available on http://www.cvasps.com/ general-adaptation-syndrome-and-its-applications-in-the-sport-training-dr-natalia-verkhoshansky/

20. Garkavi L. H., Kvakina E. B., Ukolova M. A. Adaptive response and resistance of the body. Rostov-on-Don. Publishing house of the Rostov University. 1990.

21. Mikhailov NIu, Garkavi LKh, et all High-frequency oscillations in a pulse wave signal and their relation to differential blood count leucocytes. Biofizika. 2012 Jan-Feb;57(1):99-104. PMID: 22567915.

22. Gudzkova T. N., Zhukova G. V., et.all Morphofuctional aspects of antitumor activity of low-intensity microwave resonance radiation in experiment. Bull Exp Biol Med. 2011 Mar;150(5):659-63.PMID: 22235410.

23. Garkavi L. Kh., Kvakina E. B., et all. Magnetic fields, adaptation reaction and self-organization of live systems. Biofizika. 1996 Jul-Aug;41 (4):898-905.

24. Chesnokova V., Melmed S. Minireview: neuro-immuno-endocrine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gp130 signaling molecules (Review). Endocrinology. 2002;143(5):1571-1574.

25. Downing J. E., Miyan J. A. Neural immunoregulation: emerging roles for nerves in immune homeostasis and disease (Review). Immunology Today. 2000;21(6):281-289.

26. Pruett S. B. Quantitative aspects of stress-induced immunomodulation (Review). International Immunopharmacol. 2001;1(3):507-520.

27. Дранник Г. Н. Клиническая иммунологии и аллергология. - Одесса: Астро Принт; 1999. [Drannik G. N. Clinical Immunology and Allergology. Odessa: Astro Print; 1999. (in Russ.)]

28. Quan N., Sundar S. K., Weiss J. M. Induction of interleukin-1 in various brain regions after peripheral and central injections of lipopolysaccharide. Journal Neuroimmunology. 1994;49 (1-2): 125129.

29. Defensor R., Papanicolaou D. A., Tsigos C. et all. Dose effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. Neuroendocrinology. 1997;66 (1):54- 60.

30. Попович И. Л. Концепция нейро-эндокрннно-иммунного комплекса (обзор). // Медична гiдрологiя та реабштащя. - 2009. -T.7., №3. - C. 9-18. [Popovich I. L. The concept of a neuro-endocrine-immune complex (review). Medichna gidrologiya and reabilitatsiya. 2009;7(3):9-18. (in Russ.)]

31. Авдеев С. В., Одышев В. М., Слонимская Е. М. и др. Влияние анестезии ксеноном и закисью азота на адаптационный и иммунный статус больных раком молочной железы. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - N° 04(28). [Avdeev S. V., Odyshev V. M., Slonimskaya E. M., et al. The effect of anesthesia with xenon and nitrous oxide on the adaptation and immune status of patients with breast cancer. Siberian Oncological Journal. 2008;04(28).(in Russ.)]

32. Авдеев С. В., Одышев В. М., Слонимская Е. М. и др. Влияние анестезии ксеноном и закисью азота на адаптационный и иммунный статус больных раком молочной железы. // Ксенон и инертные газы в отечественной медицине:Сборник. - 2010. -С.4. [Avdeev S. V., Odyshev V. M., Slonimskaya E. M. et al. Effect of anesthesia with xenon and nitrous oxide on the adaptation and immune status of patients with breast cancer. Xenon and inert gases in domestic medicine: Collection. 2010;4. (in Russ.)]

33. Ковалев В. В., Костромитина Г. Г., Матковский А. А. и др. Ксе-ноновые медицинские технологии в акушерской практике. //

Сведения об авторе

Назаров Евгений Иванович - ул. Лабораторная, 1Н, Одесса, Украи

Конфликт интересов. Автор данной статьи заявляет об отсутствии конфликта

интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.

Поступила 28.04.2018 г.

Технологии биосферы. - 2012. - N1. - С.12-14 [Kovalev V. V., Kostromitina G. G., Matkovsky A. A. and others. Xenon medical technologies in obstetric practice. Biosphere technology. 2012;(1):12-14 (in Russ.)]

34. Патент на изобретение РФ № 2305565/10.09.07. Довгуша В. В. Способ ксенонотерапии общесоматических заболеваний. [Patent for the invention of the Russian Federation No. 2305565 / 10.09.07. V. Dovgusha The way xenon therapy of somatic diseases.(in Russ.)]

35. Назаров Е. И., Вонгай В. Г., Глухенькая Т. А. и др. Адаптационная теория озонотерапии. // Вестник физиотерапии и куррорто-логии. - 2012. - N5 - С.11-15. [Nazarov E. I., Vongai V. G., Glukhenkaya T. A. et al. Adaptation theory of ozone therapy. Bulletin of physiotherapy and currology. 2012;5:11-15. (in Russ.)]

36. Berlim M. T., Brachetti A. K., Gellersen H. M., Kedzior K. K. Deep transcranial magnetic stimulation (DTMS) in the treatment of major depression: An exploratory systematic review and meta-analysis. Journal of affective disorders. - 187:73-83.

37. Keck M. E. et all. Neuroendocrine and behavioral effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a psychopathological animal model are suggestive of antidepressant-like effects. Neuropsychopharmacology. 2001;24(4):337-349.

38. Bocci V. Oxygen-ozone therapy: a critical evaluation. Springer Science & Business Media. - 2013.

39. Felten D. L., Madden K. S. Experimental basis for neural-immune interactions. Physiological Reviews. 1995;75(1):77-106.

40. De Laurentiis A., McCann S. M., Rettori V. Chronology of advances in neuroendocrine immunomodulation. Annals of the New York Academy of Sciences. 2006; 1088(1):1-11.

41. Luckey T. D. Environ. Qual. Saf. Дополн. 1975;(1):81-103, 115118.

42. Улащик В. С. Физиотерапия. Универсальная медицинская энциклопедия. -Минск: Книжный дом; 2008. [Ulashchik V. S. Physiotherapy. Universal medical encyclopedia. Minsk: Book House; 2008. (in Russ.)]

43. Bansal D., Khan M., & Salhan A. K. (2009, March). A review of measurement and analysis of heart rate variability. In 2009 International Conference on Computer and Automation Engineering (pp. 243-246). IEEE

44. Strafella A. P., Paus T., Barrett J., & Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. Journal of Neuroscience. 2001;21(15), RC157-RC157.

45. Cho S. S., & Strafella A. P. TMS of the left dorsolateral prefrontal cortex modulates dopamine release in the ipsilateral anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex. PloS one. 2009;4(8):6725

46. McClintock S. M., Reti I. M., Carpenter L. L., McDonald W. M., Dubin M., Taylor S. F., & Krystal A. D. Consensus recommendations for the clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of depression. The Journal of clinical psychiatry. 2018;79(1).

47. Назаров Е. И., Якимов С. В. Медицинские газы. Различия и единство терапевтического действия озона, ксенона и водорода. -Красноярск: 2017. [Nazarov E. I., Yakimov S. V. Medical gases. The differences and unity of the therapeutic action of ozone, xenon and hydrogen. Krasnoyarsk: 2017. (in Russ.)]

, 65037; тел. +380487179872; E-mail: ozoneinfo@yahoo.com

Conflict of interest. The author of this article confirmed financial or any other support with should be reported.

Received 28.04.2018