CC BY
59
Оригинальная статья
Н. Руперто
Международная организация по исследованиям в педиатрической ревматологии (PRINTO), Генуя
Абатацепт: новые возможности в терапии детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом
Контактная информация:
Д-р Никола Руперто, Международная организация по исследованиям в педиатрической ревматологии (PRINTO), Клиника Университета Генуи, Педиатрия II — Ревматология, Центр обмена опытом EULAR 2008-2013
Адрес: 16147 Genova (Italy), Largo Gaslini, 5, тел.: +39-010-38-28-54, e-mail: [email protected] Статья поступила: 02.03.2010 г., принята к печати: 05.04.2010 г.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний у детей. У больных с полиартикулярным типом ЮИА при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов лечение проводится, как правило, с применением базисных противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни; препаратом выбора в настоящее время является метотрексат. При неэффективности или непереносимости метотрексата возможно применение так называемых биологических агентов, в частности ингибиторов фактора некроза опухоли а. Вместе с тем у ряда пациентов отмечается их неэффективность или непереносимость. В статье обсуждаются эффективность и безопасность препарата абатацепт — нового селективного модулятора костимуляции Тлимфоцитов, применяемого при лечении детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
Ключевые слова: дети, ювенильный идиопатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, абатацепт, ремиссия, T лимфоциты.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) является одним из наиболее часто встречающихся хронических ревматических заболеваний у детей. Развитие ЮИА часто приводит к ограничению физической активности ребенка и значительному ухудшению качества его жизни [1-3]. Лечение детей с полиартикулярным типом ЮИА при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов проводится, как правило, с применением базисных про-
тиворевматических препаратов, среди которых препаратом выбора является метотрексат. Он обычно назначается парентерально в дозе до 15 мг на 1 м2 площади поверхности тела в неделю; препарат характеризуется хорошей эффективностью у пациентов с ЮИА при удовлетворительных показателях безопасности [4-6].
В настоящее время при неэффективности или непереносимости метотрексата для лечения детей применяются биологические агенты, включая этанерцепт, инфликси-
N. Ruperto
Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO)
Abatacept: a new choice for children with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common chronic rheumatic disorder in children. Children with polyarticular curse JIA, who do not respond to non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroid injections, are treated with disease modyfing anti-rheumatic drugs with the first choice being methotrexate (MTX). For children not responding or intolerant to MTX, different therapeutic modalities with the so-called biologic agents, such as anti-tumor necrosis factor (TNF), are now available. However, a certain proportion of children with JIA, do not respond or are intolerant to anti-TNF therapy. This review summarises the available evidence related to the safety and efficacy profile of abatacept, a new selective co-stimulation modulator, for the treatment of polyarticular course JIA.
Key words: children, juvenile idiopathic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, abatacept, inactive disease status, T-cell co-stimulation.
маб и адалимумаб — препараты из группы ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) а [7-9]. Вместе с тем у ряда пациентов детского возраста отмечены отсутствие эффекта или непереносимость ингибиторов ФНО а [10, 11]. Результаты клинических исследований показывают, что применение препарата абатацепт — нового селективного модулятора костимуляции Т лимфоцитов [12] — при лечении взрослых пациентов с ревматоидным артритом приводит к улучшению их клинического состояния и показателей качества жизни [13-16], а также к замедлению прогрессирования деструктивных поражений суставов, по данным рентгенологического обследования [15].
Механизм действия абатацепта
Для полной антиген-индуцированной активации Т лимфоцитов необходимо получение 2-х сигналов от анти-ген-представляющей (антиген-презентирующей) клетки. Главный комплекс гистосовместимости, находящийся на поверхности такой клетки, взаимодействует с антигеном и представляет последний соответствующему рецептору неактивированного Т лимфоцита. Вместе с тем для эффективной активации Т лимфоцита требуется получение второго сигнала — так называемого сигнала костимуляции. Одним из наиболее хорошо изученных путей костимуляции Т лимфоцитов является взаимодействие молекул CD80 или CD86 на мембранах антиген-пред-ставляющих клеток и гликопротеина CD28 на мембранах Т лимфоцитов [12]. В норме Т лимфоциты экспрессируют на своей поверхности антиген 4-го типа (CTLA-4), который обладает большей связывающей способностью с CD80 и CD86, чем CD28, и способствует торможению активации Т лимфоцитов.
Абатацепт представляет собой рекомбинантный растворимый человеческий белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA-4, соединенного с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1, модифицированным с целью исключения активации комплемента. Абатацепт полностью блокирует молекулы CD80/CD86. Это приводит к селективному ингибированию активации Т лимфоцитов и, соответственно, блокированию синтеза провос-палительных цитокинов и нисходящей активации других клеток, вовлеченных в иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний (рис. 1).
В настоящей статье представлены обобщенные данные, полученные к настоящему времени в рамках исследования, целью которого являлось изучение эффективности и безопасности абатацепта при лечении детей с полиар-тикулярным ЮИА.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В клиническое исследование III фазы были включены дети из 45 педиатрических ревматологических центров Европы, Латинской Америки и США. Все центры находились под контролем Международной педиатрической ревматологической организации по клиническим исследованиям (PRINTO — the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation) и Педиатрической ревматологической объединенной исследовательской группы (PRCSG — Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group). Работа проводилась с февраля 2004 г. по август 2005 г. В исследование включали пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с полиартикулярным ЮИА. Учитывались следующие кли-
Рис. 1. Механизм действия абатацепта
Примечание.
АПК — антиген-презентирующие клетки; ГКГС — главный комплекс гистосовместимости; ТКР — Т-клеточный рецептор.
нические варианты заболевания по классификации ILAR (Международная лига борьбы с ревматизмом): распространенный олигоартрит, позитивный или негативный по ревматоидному фактору полиартрит, системный ЮИА при отсутствии системных проявлений в течение последних 6 мес [17]. Критериями для включения в исследование были: наличие как минимум 2 суставов с признаками активного воспалительного процесса и 2 суставов с ограничением движений, а также неэффективность или непереносимость как минимум одного базисного или биологического противоревматического препарата. До начала исследования все противоревматические препараты, кроме метотрексата, отменяли с соблюдением адекватного для каждого препарата периода «вымывания» (не менее 4 нед).
Основными критериями исключения в данном исследовании были: активный увеит, наличие серьезных сопутствующих заболеваний, беременность или кормление грудью, неприменение эффективных методов контрацепции, вакцинация с использованием живых вакцин в течение 3 мес до начала исследования или необходимость подобной вакцинации во время исследования. Перед включением в исследование пациентов обследовали с целью выявления туберкулеза; включали пациентов с отрицательной туберкулиновой пробой или отрицательными результатами рентгенологического обследования при положительной туберкулиновой пробе.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
Оригинальная статья
Помимо изучаемого препарата (или плацебо), все пациенты продолжали получать метотрексат в стабильной дозе, а также препараты фолиевой или фолиниевой кислот. Допускалось применение пероральных кортикостероидов в дозе, эквивалентной суточной дозе пред-низолона ^ 10 мг или ^ 0,2 мг/кг массы тела. Для купирования болевого синдрома допускалось применение НПВП или анальгетиков. За 4 нед до первого применения исследуемого препарата и до завершения двойной слепой фазы исследования не допускалось проведение внутрисуставных инъекций. Параллельно с исследуемым препаратом (или плацебо) пациенты могли получать метотрексат в дозе ^ 30 мг/м2 в неделю (максимальная допустимая установленная доза метотрексата — 40 мг/м2 в неделю). После завершения двойного слепого периода исследования допускались применение гидроксихлорохина, сульфасалазина или азатиоприна, а также внутрисуставных инъекций кортикостероидов (не более 2 в течение года).
Исследование проводилось в 3 этапа (рис. 2): открытый вводный период (период А, день А1 — день А113), двойной слепой период с заменой исследуемого препарата у части детей на плацебо (период В, день В1 — день В169) и долгосрочный открытый период продолжения исследования (период С, начиная со дня С1). В течение периода А все пациенты получали абатацепт в дозе 10 мг/кг (максимальная доза 1000 мг) путем 30-минутной внутривенной инфузии в 1, 15 и 29-й дни, затем — каждые 28 дней. После завершения периода А пациенты, достигшие улучшения на 30% по педиатрическим критериям шкалы ACR (критерии оценки активности ЮИА Американской коллегии ревматологов — АСР РесН), были рандомизированы с помощью центральной компьютерной системы для применения двойным слепым методом абатацепта или плацебо в течение 6 мес (период В). В течение периода В всех пациентов, у которых развивалось обострение ЮИА, определяемое в соответствии с заранее установленными критериями, включали в период С, и им назна-
чался абатацепт открытым способом. В долгосрочный открытый период продолжения исследования (период С) включались пациенты:
а) у которых развилось обострение ЮИА в течение двойного слепого периода (независимо от терапевтической группы — абатацепт или плацебо);
б) завершившие двойной слепой период без признаков обострения ЮИА;
в) не достигшие значительного клинического улучшения в течение периода А, в случае целесообразности дальнейшего применения абатацепта по мнению лечащего врача и родителей.
Основной целью (первичная конечная точка) 6-месячного двойного слепого периода исследования (период В) было сравнение времени до появления признаков обострения ЮИА у пациентов в группах терапии абатацептом и плацебо. Вторичной целью двойного слепого периода исследования были: 1) определение доли пациентов, у которых развилось обострение заболевания; 2) изменение каждого из основных критериев оценки течения ЮИА; 3) оценка показателей безопасности и переносимости. Дополнительный анализ включал определение числа пациентов, достигших 30, 50, 70 и 90% улучшения по педиатрическим критериям АСР [9, 18].
Клиническая оценка течения ЮИА проводилась по 6 основным критериям: 1) число суставов с признаками активного артрита (определяемые по наличию припухлости или, при отсутствии припухлости, по ограничению движений в сочетании с болезненностью); 2) число суставов с ограничением подвижности, 3) оценка тяжести заболевания лечащим врачом с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ); 4) оценка самочувствия пациента родителями по ВАШ; 5) функциональное состояние пациента, оцененное с помощью опросника по оценке состояния здоровья и инвалидизации ребенка (шкала СНАр^!) [19-21]; 6) скорость оседания эритроцитов (СОЭ) как маркер воспалительного процесса [22].
Рис. 2. Дизайн клинического исследования эффективности абатацепта
На 113 день (4 мес) рандомизация пациентов с клиническим ответом ACR Pedi 30
Абатацепт (10 мг/кг)
190
170
12 обострений
Абатацепт (10 мг/кг)
60
49
Выявление признаков рецидива - ежемесячно
Абатацепт (10 мг/кг)
62 Плацебо 31
33 обострения
\ 36 (не ответившие ^ на терапию в периоде А) .
_ _ _ — — — — ^!
ACR Pedi 30 Время до развития обострения Безопасность
Открытый период Период А (4 мес) Двойной слепой период с отменой предыдущей терапии Период В (6 мес) Открытый период Период С (продолжается)
Положительный клинический ответ (достижение показателя ACR Pedi 30) определяли как улучшение на > 30% не менее чем по 3 из 6 основных критериев ACR при ухудшении на > 30% не более чем по 1 из критериев [22]. Определяли также клинический ответ по критериям ACR Pedi 50, 70 и 90 (улучшение, соответственно, на 50, 70 и 90%).
В течение двойного слепого периода обострение ЮИА было определено как ухудшение на > 30% не менее чем по 3 из 6 основных критериев ACR при улучшении на > 30% не более чем по 1 из критериев [23]. При оценке общей тяжести заболевания лечащим врачом и (или) оценке самочувствия пациента родителями ухудшение состояния (обострение заболевания) определялось как увеличение показателя ВАШ на 20 мм и более. При клинической оценке состояния суставов ухудшение (обострение заболевания) определялось как увеличение числа суставов с признаками воспаления или ограничения подвижности на 2 сустава и более.
Ремиссия (неактивный статус болезни) определялась при отсутствии суставов с признаками активного артрита при нормальном значении СОЭ и оценке общей тяжести заболевания лечащим врачом по ВАШ в пределах 10 мм и менее [9, 18].
Определение положительного клинического ответа или обострения заболевания проводилась независимыми специалистами координационных центров Международной педиатрической ревматологической организации по клиническим исследованиям (PRINTO) и Педиатрической ревматологической объединенной исследовательской группы (PRCSG) [24].
При каждом визите в клинику оценивали основные показатели жизнедеятельности, данные лабораторных анализов, проводили мониторинги нежелательных явлений. Пациентов наблюдали в течение 1 ч с момента начала инфузии исследуемого препарата. Острые реакции на введение препарата определяли как нежелательные явления, возникшие в течение 1 ч с начала его инфузии. Представление данных исследования соответствует «Рекомендациям по улучшению качества представления результатов рандомизированных контролируемых исследований» (CONSORT statement) [25]. Протокол проведения статистического анализа результатов исследования подробно описан в [26].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В открытый 4-месячный вводный период исследования (период А) были включены 190 пациентов (см. рис. 2) [26, 27]. В табл. 1 приведена исходная клинико-анамнестическая характеристика обследованных. Как показывают исходная оценка тяжести заболевания лечащим врачом и среднее число пораженных суставов, лечение абатацептом было начато на фоне высокой активности заболевания. Из 190 пациентов 57 (30%) ранее получали терапию ингибиторами ФНО.
Период А (открытая фаза исследования) завершили 170 (89,5%) пациентов (см. рис. 2). Из 20 пациентов, выбывших из исследования, 17 были исключены в связи с отсутствием эффекта терапии. На 113-е сутки периода А положительный клинический ответ (30% улучшение по критериям ACR Pedi) наблюдался у 123 (64,7%) пациентов; при этом 50, 70 и 90% улучшение — соответственно, у 49,5; 28,4 и 12,6% пациентов. Состояния ремиссии заболевания достигли 24 (12,6%) пациента (рис. 3).
Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 190)
Параметр Значение
Возраст, годы 12,4 і 3,0
Девочки, абс. (%) 137 (72,1)
Длительность заболевания, годы 4,4 і 3,8
Число суставов с признаками активного воспалительного процесса 16,2 і 12,7
Число суставов с ограничением подвижности 16,3 і 14,5
Индекс по шкале СНАО-Э!, баллы 1,3 і 0,8
Общая оценка самочувствия пациента родителями, баллы 44,5 і 24,6
Общая оценка тяжести заболевания лечащим врачом, баллы 54,2 і 20,3
Варианты ЮИА, абс. (%): — персистирующий олигоартрит — распространенный олигоартрит — полиартрит, позитивный по РФ — полиартрит, негативный по РФ — системный ЮИА 3 (1,6) 27 (14,2) 38 (20,0) 84 (44,2) 37 (19,5)
СОЭ, мм/ч 32,0 і 26,8
РФ положительный, абс. (%) 41 (21,6)
Доза метотрексата в неделю, мг/м2 13,2 і 4,7
Терапия ингибиторами ФНО в предшествующем периоде, абс. (%) 57 (30,0)
Примечание.
Количественные показатели представлены в виде средних арифметических значений ± стандартное отклонение;
РФ — ревматоидный фактор.
Рис. 3. Частота достижения положительного клинического ответа по критериям АСР РеС 30, 50, 70 и 90, а также ремиссии заболевания на момент завершения открытой фазы исследования (период А)
АCR Pedi 30 АCR Pedi 50 АCR Pedi 70 АCR Pedi 90 Ремиссия
■ Все пациенты (п = 190)
■ Не получавшие анти-ФНО терапию (п = 133)
□ Получавшие анти-ФНО терапию (п = 57)
Примечание.
Представлены данные 190 пациентов, включенных в исследование и получивших как минимум одну дозу абатацепта. Отдельно представлены данные пациентов не получавших ранее терапию ингибиторами ФНО и имевших неадекватный ответ на терапию как минимум одним биологическим препаратом.
35
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
Оригинальная статья
Рис. 4. Время до появления признаков обострения ЮИА в течение двойной слепой фазы исследования (период В)
Примечание.
Анализ выполнен по методу Каплана-Майера.
Значения р отражают разницу периода времени до появления признаков обострения заболевания у пациентов группы абатацепта и группы плацебо (log-rank test);
ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал.
На терапию абатацептом в открытом периоде А ответил 101 (75,9%) пациент, из числа ранее не получавших терапию ингибиторами ФНО, и 22 (38,6%) — из числа получавших препарат этой группы. Таким образом, отмечена тенденция ф < 0,001) к достижению лучшего клинического
ответа в группе пациентов, ранее не получавших терапию биологическими препаратами. Больные с положительным клиническим ответом были рандомизированы для включения в следующий этап исследования — двойной слепой период (период В).
Число пациентов, достигших положительного клинического ответа АСР РеС1 30, в группах с различными клиническими вариантами ЮИА было сопоставимым. В группе больных с распространенным олигоартритом положительный клинический ответ был отмечен у 19 пациентов из 30 (60%); с полиартритом, позитивным по ревматоидному фактору, — у 26 из 38 (68%); с полиартритом, негативным по ревматоидному фактору — у 54 из 84 (64%); с системным ЮИА — у 24 пациентов из 37 (65%).
В двойном слепом периоде исследования (период В) обострение ЮИА у пациентов, получавших плацебо, возникало быстрее, чем у получавших абатацепт ф = 0,0002; рис. 4). Доля пациентов с обострением заболевания также была статистически значимо больше в группе плацебо (33 из 62 пациентов, что составило 53,2%), чем в группе абатацепта — (12 из 60 пациентов, 20,0%; p < 0,001). При этом вероятность возникновения обострения у пациентов группы абатацепта была примерно в 3 раза ниже, чем в группе плацебо. В течение двойного слепого периода из исследования были исключены 42 пациента (31 — из группы плацебо и 11 — из группы абатацепта, причем все, кроме 1 — из-за неэффективности терапии).
Из 170 пациентов, включенных в период В, 153 (90%) продолжали участие в исследовании и были включены в открытый период, продолжающийся в настоящее
Рис. 5. Частота достижения положительного клинического ответа по критериям АСР РеС1 30 в ходе исследования
Рис. 6. Частота достижения положительного клинического ответа по критериям АСР РеС1 70 в ходе исследования
ПериодA ПериодB
открытый двойной слепой
100 90 80
, 7G 6G
I 50
’■ 4G 30 20 10 0
Период C
открытое продолжение
A113 B169 C85 C169 C253 C337 C421 C505 C589
День исследования
n 58 58 58 55 53 55 54 53 51
-±- n 36 - 36 32 28 27 26 23 22
n 59 59 57 55 53 52 51 49 47
Принимавшие абатацепт в периоде В, абс. Не ответившие на терапию в периоде А, абс. Принимавшие плацебо в периоде В, абс.
Примечание.
Здесь и на рис. 6, 7: в периоде С наблюдались 153 пациента.
Период A Период B
открытый двойной слепой
10G 90 80 > 7G г 6G j 5G ! 4G 30 20 10 0
Период C
открытое продолжение
A113 B169 C85 C169 C253 C337 C421 C505 C5S9
День исследования
n 58 58 58 55 53 55 54 53 51
-А- n 36 - 36 32 28 27 26 23 22
* n 59 59 57 55 53 52 51 49 47
Принимавшие абатацепт в периоде В, абс. Не ответившие на терапию в периоде А, абс. Принимавшие плацебо в периоде В, абс.
36
0
G
время (период С): 117 пациентов завершили двойной слепой период (58 из 60 пациентов группы абатацеп-та и 59 из 62 — группы плацебо), и 36 из 47 пациентов, не рандомизированных после завершения периода А в связи с недостаточной эффективностью лечения на момент завершения 1-й открытой фазы исследования. На протяжении периода С из исследования были исключены 42 пациента: 20 — в связи с отсутствием эффективности терапии, 3 — вследствие развития нежелательных явлений, остальные — в связи с потерей возможности дальнейшего наблюдения или по другим причинам. Средняя длительность применения абатацепта составила 1069 дней (диапазон от 168 до 1457 дней), 60 пациентов получали абатацепт не менее 36 мес.
На рис. 5-7 представлено распределение пациентов, достигших положительного клинического ответа по критериям АСР РесН 30 и 70, а также ремиссии заболевания среди 153 пациентов, включенных в период С. К 589-му дню периода С более 70% пациентов, изначально достигших 30% улучшения в периоде А, достигли улучшения по критерию АСР РеС1 70. Среди пациентов, у которых эффекта терапии в течение периода А не было, этот показатель составил приблизительно 40%. Была отмечена тенденция к достижению более выраженного положительного клинического ответа в группе пациентов, не получавших ранее терапию биологическими препаратами.
Показатели безопасности
В табл. 2 и 3 представлены нежелательные явления и острые реакции на введение исследуемого препара-
Рис. 7. Частота достижения ремиссии заболевания в ходе исследования
Период А Период В Период С
открытый двойной слепой открытое продолжение
100 ' ■ I' ‘ ' |' ‘
I I
90
I I
80 . I I
0 А113 В169 С85 С169 С253 С337 С421 С505 С589
День исследования
п 58 58 58 55 53 55 54 53 51
п 36 - 36 32 28 27 26 23 22
* п 59 59 57 55 53 52 51 49 47
Принимавшие абатацепт в периоде В, абс. Не ответившие на терапию в периоде А, абс. Принимавшие плацебо в периоде В, абс.
та, наблюдавшиеся в течение 1-го открытого периода (период А), двойного слепого периода с прекращением применения исследуемого препарата у части больных (период В) и долгосрочного открытого исследования (период С).
В течение открытого периода А серьезные нежелательные явления отмечались у 6 пациентов, включая ветряную оспу, кисту яичника и острый лимфоцитарный лейкоз (по 1 случаю). Диагноз острого лимфоцитарного лейкоза был поставлен на 89-й день исследования у пациента, имевшего признаки анемии исходно и с прогрессирующим снижением уровня гемоглобина с 19-го дня исследования. Других случаев возникновения злокачественных новообразований не было. Нежелательные явления
Таблица 2. Нежелательные явления и острые реакции на введение препарата, наблюдавшиеся в течение 1-й открытой (период А) и двойной слепой (период В) фаз исследования
Показатель Период А, абс. (%) Период В, абс. (%)
Абатацепт (п = 190) Абатацепт (п = 60) Плацебо (п = 62)
Количество пациентов с НЯ 133 (70,0) 37 (61,7) 34 (54,8)
Количество пациентов с серьезными НЯ 6 (3,2) - 2 (3,2)
Инфекции 68 (35,8) 27 (45) 27 (43,5)
Грипп 7 (3,7) 5 (8,3) 4 (6,5)
Бактериурия 3 (1,6) 4 (6,7) -
Назофарингит 11 (5,8) 4 (6,7) 3 (4,8)
Инфекции верхних дыхательных путей 14 (7,4) 4 (6,7) 5 (8,1)
Гастроэнтерит 1 (0,5) 3 (5) 1 (1,6)
Синусит 6 (3,2) 3 (5) 2 (3,2)
Ринит 8 (4,2) 1 (1,7) 4 (6,5)
Расстройства органов пищеварения 66 (34,7) 10 (16,7) 9 (14,5)
Боль в животе 9 (4,7) 3 (5) 1 (1,6)
Тошнота 19 (10) 2 (3,3) 4 (6,5)
Диарея 17 (8,9) 1 (1,7) 1 (1,6)
Боли в верхних отделах живота 10 (5,3) 1 (1,7) -
Общие расстройства 26 (13,7) 4 (6,7) 9 (14,5)
Гипертермия 12 (6,3) 4 (6,7) 5 (8,1)
Расстройства нервной системы 30 (15,8) 3 (5) 2 (3,2)
Головная боль 25 (13,2) 3 (5) 1 (1,6)
Дыхательные расстройства 32 (16,8) 6 (10) 3 (4,8)
Кашель 17 (8,9) - 2 (3,2)
Количество пациентов с острыми НЯ, возникшими в течение 1 ч с момента начала инфузии 8 (4,2) 1 (1,7) 2 (3,2)
Примечание.
Здесь и в табл. 3: НЯ — нежелательные явления.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
Оригинальная статья
Таблица 3. Нежелательные явления и острые реакции на введение препарата, наблюдавшиеся (частота ^ 10%) в течение 2-й открытой фазы исследования (период С)
Показатель Абатацепт (n = 153), абс. (%)
Количество пациентов с НЯ 132 (86,3)
Количество пациентов с серьезными НЯ 23 (15)
Инфекции
Назофарингит 27 (17,6)
Фарингит 19 (12,4)
Инфекции мочеполового тракта 25 (16,3)
Расстройства органов пищеварения
Тошнота 17 (11,1)
Диарея 20 (13,1)
Рвота 23 (15)
Общие расстройства
Гипертермия 22 (14,4)
Дыхательные расстройства
Кашель 19 (12,4)
Всего пациентов с острыми НЯ, возникшими в течение 1 ч с момента начала инфузии 5 (3,3)
наблюдались у 70% пациентов. Наиболее частыми были головная боль (13,2%), кашель (8,9%), диарея (8,9%), инфекции верхних дыхательных путей (7,4%) и гипертермия (6,3%). Помимо инфекций верхних дыхательных путей отмечалось несколько случаев других нежелательных явлений инфекционного характера; все инфекционные заболевания имели типичную клиническую картину и разрешились при проведении адекватной терапии. Случаев возникновения оппортунистических инфекций не было. У 8 (4,2%) пациентов наблюдались острые реакции на введение исследуемого препарата, только у 1 пациента острая реакция была умеренно выраженной, серьезных реакций не отмечено. В большинстве случаев острые реакции на введение препарата были однократными и при повторных инфузиях не возникали, головная боль и головокружение отмечались, соответственно, у 4 и 2 пациентов.
В течение двойного слепого периода В у пациентов группы абатацепта серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. У 2 пациентов группы плацебо возникли 3 нежелательных явления (гематома, ветряная оспа и энцефалит — по одному случаю); все эти реакции полностью купировались без последствий. Нежелательные явления наблюдались у 61,7% пациентов группы аба-тацепта и 54,8% — группы плацебо. Наиболее частыми из них были грипп и бактериурия (соответственно, у 5 и 4 больных в группе абатацепта, 4 и 0 случаев — в группе плацебо). Частота других нежелательных явлений у пациентов обеих групп была сопоставимой. Острые реакции на введение препарата наблюдались у 1,7% обследованных группы абатацепта и у 3,2% — группы
плацебо. Все острые реакции имели слабую или умеренную степень выраженности, серьезных реакций на введение препарата не было.
На протяжении периодов А и В инфекционных заболеваний, случаев развития аутоиммунных заболеваний, увеита или анафилактических реакций не возникало. Не наблюдалось также каких-либо существенных и (или) длительных изменений в периферической крови, а также показателей функции печени и почек. Ни у одного пациента не выявлено антинуклеарных антител и (или) антител к нативной двуспиральной ДНК и (или) соответствующих клинических проявлений.
Благоприятные показатели безопасности абатацеп-та отмечались также и на протяжении долгосрочного открытого периода исследования (период С) при почти полном совпадении спектра нежелательных явлений, наблюдавшихся на 2-х предыдущих этапах. Наиболее частыми нежелательными явлениями были ринофарин-гит, инфекции верхних дыхательных путей, рвота и гипертермия. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 23 пациентов. У 5 из них отмечались острые реакции на введение препарата (головокружение, тошнота, рвота, головная боль, реакция гиперчувствительности и ринит). В течение долгосрочного открытого периода у 6 пациентов возникли инфекционные заболевания (лихорадка Денге, рожистое воспаление, herpes zoster, бактериальный менингит и пиелонефрит). Случаев туберкулеза не было. Наблюдался один случай увеита. Кроме того, выявлено 4 случая возникновения доброкачественных новообразований (3 — папилломы кожи и 1 — фиброаденомы молочной железы). Возникновения злокачественных новообразований не наблюдалось.
У одного пациента (подросток 12 лет) были выявлены признаки рассеянного склероза. На момент включения в исследование пациент получал метотрексат в дозе 10,5 мг/м2 в неделю, терапия биологическими препаратами ранее не проводилась. У этого пациента, получавшего плацебо в течение двойного слепого периода, на 593-й день исследования возник эпилептический приступ с локализацией очага в височной доле коры головного мозга; был поставлен предварительный диагноз эпилепсии височной доли. Диагноз был подтвержден при электроэнцефалографическом исследовании, после чего на 599-й день пациент был исключен из исследования. На 631-й день при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга были выявлены множественные демиелинизированные очаги; в спинномозговой жидкости установлено наличие олигоклонального IgG. На основании результатов обследования пациенту был поставлен диагноз «рассеянный склероз». Через год после установления диагноза результаты исследования головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии не изменились. На 85-й день двойного слепого периода у данного пациента отмечались положительные результаты анализа на антитела к CTLA-4, однако при последующих визитах антитела к CTLA-4 обнаружены не были.
На протяжении 3 этапов исследования антитела к аба-тацепту или CTLA-4 выявлялись у 44 из 189 пациентов (23%). Связи наличия антител с клиническими показателями, в частности возникновением нежелательных явлений, острых реакций на введение препарата или изменениями показателей эффективности абатацепта, обнаружено не было.
У пациентов, исключенных из двойной слепой фазы исследования и затем включенных в открытый период С, проводилось обследование с целью выявления анти-нуклеарных антител и антител к нативной двуспиральной ДНК. У 3 из 20 пациентов с отрицательными в периоде А результатами теста на антинуклеарные антитела в течение периода С наблюдалась серокон-версия. У 2 из 5 пациентов, у которых обнаруживались антинуклеарные антитела в периоде А, в открытом периоде С антинуклеарные антитела не выявлялись. Только у 1 пациента с исходно (период А) отрицатель-
ным результатом теста на антитела к нативной двуспиральной ДНК наблюдалась сероконверсия в открытом периоде С. У 6 детей с исходно (период А) положительными результатами теста на антитела к нативной двуспиральной ДНК в открытом периоде С данные антитела не выявлялись.
Таким образом, лечение с применением абатацепта способствует значительному и устойчивому улучшению клинического состояния детей с активным ЮИА. Препарат обладает хорошими показателями безопасности и переносимости.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Oliveira S., Ravelli A., Pistorio A. et al. Proxy-reported health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis: the Pediatric Rheumatology International Trials Organization multinational quality of life cohort study // Arthritis Rheum. 2007. 57 (1). P. 35-43.
2. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369 (9563). P. 767-778.
3. Ruperto N., Levinson J., Ravelli A. et al. Long-term health outcomes and quality of life in American and Italian inception cohorts of patients with juvenile rheumatoid arthritis. I. Outcome status // J. Rheumatol. 1997. 24 (5). P 945-951.
4. Giannini E., Brewer E., Kuzmina N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U. S.A.-U. S.S. R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group // N. Engl. J. Med. 1992. 326 (16). P. 1043-1049.
5. Ravelli A., Martini A. Methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: answers and questions // J. Rheumatol. 2000. 27 (8). P. 1830-1833.
6. Ruperto N., Murray K.J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. 50 (7). P. 2191-2201.
7. Lovell D., Giannini E., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group // N. Engl. J. Med. 2000. 342 (11). P. 763-769.
8. Ruperto N., Lovell D., Cuttica R. et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2007. In press.
9. Ruperto N., Lovell D., Goodman S. et al. 48-week data from the study of adalimumab in children with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) // Ann Rheum. Dis. 2006. 65 (Suppl. 11). P 56.
10. Horneff G., Schmeling H., Biedermann T. et al. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum. Dis. 2004. 63 (12). P. 1638-1644.
11. Quartier P, Taupin P., Bourdeaut F. et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type // Arthritis Rheum. 2003. 48 (4). P. 1093-1101.
12. Yamada A., Salama A., Sayegh M. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. 13 (2). P. 559-575.
13. Kremer J., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. 2003. 349 (20). P. 1907-1915.
14. Kremer J., Dougados M., Emery FI et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a Phase Ilb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2005. 52 (8). P 2263-2271.
15. Kremer J., Genant H., Moreland L. et al. Effects of abatacept in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate: a randomized trial // Ann Intern. Med. 2006. 144. P 865-876.
16. Genovese M., Becker J., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition // N. Engl. J. Med. 2005. 353 (11). P 1114-1123.
17. Petty R., Southwood T., Baum J. et al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997 // J. Rheumatol. 1998. 25 (10). P 1991-1994.
18. Wallace C., Ruperto N., Giannini E. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol. 2004. 31 (11). P 2290-2294.
19. Ruperto N., Martini A. Quality of life in juvenile idiopathic arthritis patients compared to healthy children // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. 19. 4 (Suppl. 23). P 1-172.
20. Ruperto N., Ravelli A., Pistorio A. et al. Cross-cultural adaptation and psychometric evaluation of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) in 32 countries. Review of the general methodology // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. 19. 4 (Suppl. 23). P. 1-9.
21. Singh G., Athreya B., Fries J. et al. Measurement of health status in children with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1994. 37 (12). P. 1761-1969.
22. Giannini E., Ruperto N., Ravelli A. et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis // Arthritis Rheum 1997. 40 (7). P. 1202-1209.
23. Brunner H., Lovell D., Finck B. et al. Preliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2002. 29 (5). P 1058-1064.
24. Ruperto N., Martini A. International research networks in pediatric rheumatology: the PRINTO perspective // Current. opinion. in rheumatology. 2004. 16 (5). P. 566-570.
25. Moher D., Schulz K., Altman D. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials // Lancet. 2001. 357 (9263). P. 1191-1194.
26. Ruperto N., Lovell D., Quartier P. et al., for PRINTO and PRCSG. Efficacy and safety of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial // Lancet. 2008. 372 (9636). P. 383-391.
27. Ruperto N., Lovell D., Quartier P et al., for PRINTO and PRCSG. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum — 2010. in press.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
