CC BY
166
Обзор литературы
Е.И. Алексеева, Р.В. Денисова, С.И. Валиева, Т.М. Бзарова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Абатацепт — новые возможности терапии ювенильного идиопатического артрита
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-14-94 Статья поступила: 01.07.2009 г., принята к печати: 10.08.2009 г.
В статье представлен механизм действия абатацепта, обзор литературных данных клинических исследований оценки эффективности препарата у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и результаты клинического рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности абатацепта при различных вариантах ювенильного идиопатического артрита. Анализ литературных данных показал, что абатацепт является новым перспективным препаратом для лечения ревматоидного артрита у взрослых и детей.
Ключевые слова: дети, ревматоидный артрит, абатацепт, лечение.
Ревматоидный артрит — одно из наиболее частых ревматических заболеваний взрослых, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений.
Ювенильный идиопатический артрит включает клинически гетерогенную группу артритов, с дебютом в возрасте до 16 лет и продолжительностью более 6 нед [1]. Это наиболее распространенное хроническое ревматическое заболевание, приводящее к значительному снижению качества жизни детей [1-3]. Ревматоидный артрит взрослых и ювенильный идиопатический артрит — это иммуноагрессивные заболевания, важную роль в раз-
витии которых играют как генетические, так и внешние факторы [2].
Лечение ревматоидного артрита и ювенильного идиопатического артрита включает противовоспалительные препараты и иммунодепрессанты [4]. Однако, у 50% детей достичь ремиссии болезни не удается [5]. Резистентность к терапии приводит к деструктивным изменениям в суставах, задержке роста и инвалидиза-ции больных [5]. С началом применения биологических препаратов в ревматологии значительно улучшился прогноз этих тяжелых инвалидизирующих заболеваний [4]. Биологическая терапия — это комплекс лечебных мероприятий по реализации патогенетического принци-
Ye.I. Alekseeva, R.V. Denisova, S.I. Valiyeva, T.M. Bzarova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Abatacept — new opportunities in treatment of juvenile idiopathic arthritis
The article presents mechanism of action of abatacept, literature data on clinical studies of its effectiveness in adults with rheumatoid arthritis, and results of clinical randomized double-blinded placebo-controlled study of abatacept effectiveness in treatment of different types of juvenile idiopathic arthritis. The analysis of literature data showed that abatacept is new perspective medication for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and children.
Key words: children, rheumatoid arthritis, abatacept, treatment.
па лечения болезней с использованием лекарственных средств, блокирующих, заменяющих или имитирующих эффекты эндогенных биологически активных веществ. Биологические агенты, полученные генно-инженерным путем, оказывают максимально избирательное действие на иммунную систему, позволяют устранить необходимое звено в патогенетической цепи заболевания и в минимальной степени затрагивают физиологические механизмы [6]. Мишенями для биологических агентов являются цитокины и их рецепторы, медиаторы повреждения, CD-молекулы, ко-стимулирующие и ко-ингибирующие молекулы.
Роль ко-стимулирующих молекул в развитии ревматоидного артрита. Механизм действия абатацепта
Известно, что Т лимфоциты играют фундаментальную роль в патогенезе ревматоидного артрита [7-11]. Активированные T лимфоциты и другие клетки иммунной системы продуцируют провоспалительные цитокины и другие биологически активные вещества. Развивается дисбаланс между про- и противовоспалительными цито-кинами, воспаление синовиальной оболочки и разрушение суставов [10]. Поэтому одним из важных направлений в терапии ревматоидного артрита и ювенильного идиопатического артрита является подавление патологической активации Т лимфоцитов. Для полной активации Т лимфоцитов необходимо 2 сигнала от антигенпрезен-тирующей клетки. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т клеточных рецепторов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, экспрессирующихся на мембране антигенпрезентирующих клеток, а второй — за счет взаимодействия ко-стимулирующих рецепторов на Т лимфоцитах и соответствующих лигандов на антигенпрезентирующих клетках [8-11]. Существует несколько механизмов ко-стимуляции. Наиболее изученный ко-стимулирующий сигнал обеспечивается взаимодействием молекулы CD28 Т лимфоцитов и CD80/CD86 — на антигенпрезентирующих клетках. Активированные Т лимфоциты экспрессируют цитотокси-ческий Т лимфоцит ассоциированный антиген 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4; CTLA4). CTLA4 с более высокой авидностью связывается с CD80/CD86 и является эндогенным ингибитором ко-стимуляции Т лимфоцитов (рис. 1) [12].
Изучение механизма, ограничивающего неконтролируемую активацию Т клеток в процессе иммунного ответа, дало возможность разработать препарат абатацепт (Abatacept, Orencia, Bristol Myers Squibb). Абатацепт — полностью человеческий рекомбинантный растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc фрагмента IgG1. Важно отметить, что модифицированный Fc фрагмент очень слабо связывается с CD64 и не связывается с CD16 и CD32, что препятствует развитию антителозависимой и комплементзависимой клеточной цитотоксичности, приводящей к цитолизу [13]. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80/CD86, чем с CD28, и блокирует активацию Т лимфоцитов (рис. 2) [14]. За счет угнетения активации и пролиферации T лимфоцитов абатацепт уменьшает секрецию провоспалительных цитокинов и аутоантител, не разрушая при этом T лим-
Рис. 1. CTLA4 угнетает С028-опосредованную активацию T лимфоцитов
CTLA4 препятствует взаимодействию CD28 с CD80/86 и продуцирует ко-ингибирующий сигнал
Chambers C.A., et al. (1999) [12]
Рис. 2. Абатацепт (CTLA4Ig) — химерный белок, содержащий CTLA4 и модифицированный Fc-фрагмент IgG-1
CTLA-4
Абатацепт (CTLA4 Ig)
IgG-1
■ ■ м VwV
Внутренняя » лі
а її
Внешняя Клеточная мембрана
II
II
Модифицированный
Linsley P.S., et al. (1991) [14]
фоциты и другие лейкоциты. Доклинические исследования показали, что абатацепт был эффективен при лечении коллагенового артрита у крыс [15].
Эффективность абатацепта для лечения ревматоидного артрита
Эффективность и безопасность абатацепта исследовалась в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов в возрасте старше 18 лет с активным ревматоидным артритом, рефрактерным к одному из иммунодепрессантов и/или ингибитору фактора некроза (ФНО) а [16-30]. Представляют интерес исследования, посвященные изучению сравнительной эффективности различных дозо-вых режимов абатацепта. Так, во второй фазе клинического исследования, целью которого было определение максимально эффективной дозы препарата, 122 пациен-
85
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 4
Обзор литературы
та с активным ревматоидным артритом были рандомизированы на четыре группы: больные первой группы получали абатацепт в качестве монотерапии в дозе 0,5 мг/кг массы тела (п = 26), второй группы — абатацепт в дозе 2 мг/кг массы тела (п = 32), третьей группы — абатацепт в дозе 10 мг/кг массы тела (п = 32), пациенты четвертой группы получали плацебо (п = 32). Анализ результатов исследования показал, что терапия абатацептом в дозе 10 мг/кг массы тела была более эффективна по сравнению с другими дозами препарата и плацебо. Через 85 дней лечения 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) было зарегистрировано у 23%, 44% и 53% пациентов, лечившихся абатацептом в дозе 0,5 мг/кг, 2 мг/кг и 10 мг/кг массы тела, соответственно, и у 31% пациентов, получавших плацебо [17].
В фазе 11Ь другого исследования 339 пациентов с активным ревматоидным артритом, рефрактерным к терапии метотрексатом, были рандомизированы на 3 группы: больные первой группы получали абатацепт в дозе 2 мг/кг массы тела (п = 115), второй — в дозе 10 мг/кг массы тела (п = 105) и третьей — плацебо в сочетании с метотрексатом (п = 119). Через год терапии у пациентов, лечившихся абатацептом в дозе 10 мг/кг массы тела, было зафиксировано достоверное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов по сравнению с больными, получавшими плацебо: ACR20 было зарегистрировано у 62% и 36% больных ф < 0,001), ACR50 — у 42% и 20% ф < 0,001), ACR70 — у 21% и 8% пациентов ф = 0,003), соответственно. Уменьшение выраженности симптомов ревматоидного артрита наблюдалось в обеих группах пациентов, получавших абатацепт. Однако, процент улучшения в группе больных, лечившихся абатацептом в дозе 10 мг/кг массы тела, был достоверно выше, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг массы тела [15].
Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, показали, что абатацепт был наиболее эффективен в дозе 10 мг/кг массы тела.
В одном из исследований у больных, лечившихся абатацептом, определялись концентрации биологически активных веществ в крови. Было выявлено снижение сывороточной концентрации С-реактивного белка, интерлейкина (ИЛ) 6, растворимого рецептора к ИЛ 2, растворимого Е-селектина и внутриклеточной молекулы адгезии-1, что доказывает существенную роль Т лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита [31]. Представляет интерес исследование А1М по оценке эффективности абатацепта у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к терапии метотрексатом [20]. По дизайну это было рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, длительностью 1 год. Все 652 пациента с активным ревматоидным артритом, ранее не получавшие биологические агенты, были рандомизированы на 2 группы: больные первой группы получали абатацепт в дозе 10 мг/кг массы тела в сочетании с метотрексатом (п = 433), пациенты второй группы — плацебо в сочетании с метотрексатом (п = 219). Продолжительность болезни у больных первой группы составила 8,5 лет, у больных второй группы — 8,9 лет. Через год терапии 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов было зарегистрировано у 73% пациентов, лечившихся абата-
цептом, и у 40% больных, получавших плацебо (p < 0,001), 50% улучшение — у 48% и 18% (p < 0,001), 70% улучшение — у 29% и 6% больных (p < 0,001), соответственно. В этом исследовании было показано, что абатацепт также замедляет процесс костно-хрящевой деструкции, о чем свидетельствует тот факт, что у 50% больных, лечившихся абатацептом, было зарегистрировано улучшение по данным модифицированного теста Шарпа в сравнении с аналогичным показателем у пациентов, получавших плацебо (p = 0,029).
В рандомизированном двойном слепом плацебокон-тролируемом исследовании ATTAIN проводилось изучение эффективности и безопасности абатацепта в дозе 10 мг/кг массы тела у пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО а [21]. Через 6 мес лечения 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов было зарегистрировано у 50% больных, лечившихся абатацептом, и у 19,5% пациентов, получавших плацебо (p < 0,001): 50% улучшение было достигнуто у 20 и 4% больных, 70% — у 10 и 1,5% пациентов (p = 0,003), получавших абатацепт и плацебо, соответственно. Данные 18-месячной открытой фазы этого исследования свидетельствуют о длительном сохранении эффекта у больных, лечившихся абатацептом (ACR 20-56%). У больных группы плацебо, вошедших в открытую фазу исследования, выраженность симптомов заболевания уменьшилась.
Важно отметить, что в рамках данного исследования также проводилась оценка влияния терапии на показатели физического функционирования. Через 6 мес лечения улучшение индекса функциональной активности по данным опросника HAQ более чем на 0,8 балла было зарегистрировано у 20% пациентов, получавших абатацепт, и у 4,5% — плацебо (p < 0,001). Оценка качества жизни проводилась с помощью опросника SF-36. Через 6 мес оценка физического и психического здоровья у пациентов, лечившихся абатацептом, была достоверно выше, чем аналогичный показатель у больных, получавших плацебо [21]. В открытой фазе исследования качество жизни у пациентов, продолжавших лечиться абатацептом, оставалось высоким. У больных, получавших плацебо в двойной слепой фазе исследования, этот показатель достоверно повысился после возобновления инфузий абатацепта. Интересные результаты были получены в исследовании, в котором проводилась сравнительная оценка эффективности абатацепта и инфликсимаба (ATTEST) [23]. Больные c ревматоидным артритом были рандомизированы на 3 группы: пациенты первой группы получали абатацепт в дозе 10 мг/кг массы тела (n = 156), больные второй группы — инфликсимаб в дозе 3 мг/кг массы тела (n = 165), третьей группы — плацебо (n = 110). Через 6 мес лечения показатели эффективности по критериям Aмериканской коллегии ревматологов и Европейской лиги против ревматизма (EULAR) в группе пациентов, лечившихся абатацептом и инфликсимабом, были достоверно выше, чем у больных, получавших плацебо. Хороший ответ по критериям EULAR зарегистрирован у 20%, 22% и 11% пациентов, соответственно. Через 12 мес лечения отмечена определенная тенденция к более высокой эффективности и длительности сохранения эффекта у больных, лечившихся абатацептом, по сравнению с пациентами, лечившихся инфликсимабом. Так, у 19% больных, получавших
абатацепт, и у 12% — инфликсимаб, наблюдалась ремиссия болезни (DAS28 < 2,6). Однако, в группе пациентов, получавших инфликсимаб, не допускалось повышение дозы выше 3 мг/кг массы, что не позволяет сделать заключение о более высокой эффективности абатацепта по сравнению с инфликсимабом.
Безопасность и переносимость абатацепта у взрослых больных ревматоидным артритом
Анализ результатов основных рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности абатацепта при ревматоидном артрите свидетельствует о достаточно высокой безопасности препарата [32-33]. Частота нежелательных явлений и серьезных побочных реакций была сравнима в группах пациентов, получавших абатацепт и плацебо. Наиболее частые нежелательные явления такие, как головная боль, головокружение, повышение артериального давления, встречались у 1-2% пациентов. Острые трансфузион-ные реакции регистрировались в группе пациентов, лечившихся абатацептом, чаще, чем у больных из группы плацебо (9,8% и 6,7%, соответственно). Большинство реакций были средней тяжести, у 0,4% больных лечение абатацептом было прекращено из-за тяжелых транс-фузионных реакций. В клинических исследованиях с плацебо-контролем риск развития инфекций и серьезных инфекций при применении абатацепта умеренно повышался по сравнению с плацебо: инфекции встречались в 23,2% и 19,5%, серьезные инфекции — 1,8% и 1% случаев, соответственно. Частота госпитализации по поводу инфекций в целом, и пневмонии в частности, у больных, лечившихся абатацептом, соответствовала ожидавшейся на основании данных о больных ревматоидным артритом, получавших не биологические иммунодепрессанты. В фазах двойного слепого контроля и за все периоды исследований в целом, частота выявления злокачественных новообразований была такой же, как в группе плацебо и в общей популяции больных, страдающих ревматоидным артритом, и ее основных подгруппах. Иммуногенность абатацепта оказалось низкой: среди 2237 больных, получавших абатацепт сроком до 3 лет, общая частота формирования антител к препарату составила 2,8%. Зависимость между формированием антител к абатацепту и развитием нежелательных явлений не наблюдалась [33].
В исследовании ASSURE, длительностью 1 год, безопасность абатацепта оценивалась в ситуации, максимально приближенной к реальной клинической практике [26]. В исследование были включены пациенты с различными коморбидными заболеваниями, включая сахарный диабет, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, застойную сердечную недостаточность. В целом, частота нежелательных явлений у пациентов, лечившихся комбинированной терапией абатацептом и иммудепрессантами (90%), не отличалось от аналогичного показателя у пациентов, получавших плацебо и иммунодепрессанты (87%). Частота тяжелых (12,8% и 12,2%) и очень тяжелых нежелательных явлений (16% и 15%) также была сходной. Прерывание лечения из-за нежелательных явлений имело место у 5,4% пациентов, лечившихся абатацептом, и у 4,1% в контрольной группе. Частота инфекционных осложнений составила 56% и 54,1%, включая тяжелые инфекции (2,9% и 1,9%),
соответственно. Развитие туберкулеза, ВИЧ-инфекции, гепатита В и С и цитомегаловирусной инфекции не отмечено. Частота злокачественных новообразований составила 3,5% в обеих группах.
Особый интерес представляет оценка риска развития туберкулезной инфекции. До включения в исследования все пациенты проходили скринирование в отношении туберкулезной инфекции. Пациенты с положительной туберкулиновой пробой и с активным туберкулезом в анамнезе в течение последних 3 лет до начала исследования в него не включались. Имеются сообщения о развитии только 2 случаев вероятного туберкулеза в группе больных, лечившихся абатацептом, и 1-го случая в группе плацебо. По данным экспериментальных исследований, абатацепт не ослабляет противотуберкулезный иммунитет у мышей С57ВL/6 с хронической туберкулезной инфекцией [34].
Эффективность и безопасность абатацепта у больных ювенильным идиопатическим артритом
Особый интерес представляет рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности абатацепта, в которое было включено 190 детей в возрасте от 6 до 17 лет с различными формами ювенильного идиопатического артрита (олигоартрит, полиартрит РФ- и РФ+, системный вариант без системных проявлений) [35]. Критериями включения в открытую фазу были неэффективность одного из иммунодепрессантов или биологического агента, наличие не менее 2 активных суставов и 2 суставов с нарушением функции при скрининге, а также поражение не менее 5 суставов в анамнезе. Критериями исключения были наличие системных проявлений болезни (лихорадка, сыпь, гепатоспленомегалия, плеврит, перикардит, синдром активации макрофагов), вакцинация в течение 3 мес до начала исследования, острая или хроническая бактериальная инфекция, частые острые или хронические бактериальные инфекции в анамнезе, необходимость в протезировании сустава во время исследования или протезирование более 5 суставов в анамнезе. Абатацепт вводился внутривенно из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 1000 мг, в течение 30 мин по схеме: 0-я, 2-я, 4-я нед и далее каждые 4 нед. Первую фазу исследования завершили 170 (90%) из 190 пациентов. К окончанию открытой фазы исследования (через 4 мес) 30% улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR РеС 30) было зарегистрировано у 123 (65%) пациентов, 50% улучшение (ACR РеС1 50) — у 95 (50%) детей и 70% улучшение (ACR РеС1 70) — у 54 (28%), 90% улучшение (ACR РеС 90) — у 24 (13%) (рис. 3) [36]. Из 133 (70%) пациентов, ранее не лечившихся ингибиторами ФНО а, у 101 (76%) наблюдалось 30% и более улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов по сравнению с 22 (39%) из 57 детей, получавших анти-ФНО терапию.
В двойную слепую плацебоконтролируемую фазу из 190 детей было включено 122 ребенка, у которых было зарегистровано 30% улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов; из них 60 детей получали абатацепт и 62 ребенка — плацебо. Целью второй фазы являлось сравнение времени развития обострений у больных, лечившихся абатацепом и пла-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 4
Обзор литературы
Рис. 3. Улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов через 4 мес в период открытой фазы исследования
0 15 29 57 85 113
День визита
-ф- АСЯ РесІІ 30 АСЯ РесІІ 50 -А- АСЯ РесІІ 70
Ruperto N., et al. (2008) [35]
Рис. 4. Сроки развития обострения заболевания у пациентов, получавших абатацепт и плацебо в слепой фазе исследования
Период наблюдения, мес
---- Абатацепт ----------- Плацебо
Ruperto N., et al. (2008) [35]
цебо. Через 6 мес наблюдения доля детей с обострением, получавших абатацепт, была достоверно меньше, чем доля детей, лечившихся плацебо (20% и 53% в конце двойного слепого периода) (рис. 4) [36]. Показатели активности болезни несколько снизились или были стабильными в группе детей, лечившихся абатацептом, и ухудшились у пациентов в группе плацебо. Через 6 мес терапии 30% улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR РеС1 30) было зарегистрировано у 82% детей, лечившихся абатацептом в сравнении 69% детей, получавших плацебо. Согласно критериям ACR РеС1, 50, 70 и 90% улучшение было зарегистрировано у 77, 53 и 40% детей, получавших абатацепт. В группе детей, получавших плацебо, отмечалось
Рис. 5. Показатели активности болезни по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов через 6 мес двойной слепой фазы исследования
снижение уровня ответа в сравнении с аналогичным показателем на момент включения в двойную слепую фазу исследования (рис. 5) [36].
Необходимо отметить хорошую переносимость абатацепта. Частота развития нежелательных явлений в группе плацебо и абатацепта была одинаковой — у 55% и 62% пациентов. Постинфузионные реакции наблюдались у 4% больных в период открытой фазы и у 3% больных в группе абатацепта и в группе плацебо в двойной слепой период. В течение открытой фазы у 6 пациентов были зарегистрированы серьезные побочные реакции, не связанные с препаратом, и 1 случай лейкемии. Во время слепой фазы не зарегистрировано ни одного серьезного побочного эффекта у пациентов, лечившихся абатацептом.
Лейкемия была диагностирована на 89 день исследования у мальчика с анемией. Анемия регистрировалась уже на момент включения в исследование. Прогрессирующее снижение уровня гемоглобина крови у пациента наблюдалось с 19-го дня двойной слепой фазы В.
В настоящее время продолжается открытая фаза исследования эффективности и безопасности абатацепта у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Также в литературе есть данные об эффективности абатацепта у 16-летней пациентки с псориатическим артритом, ассоциированным с увеитом. Через 18 мес лечения у девочки полностью купировались воспалительные изменения в оболочках глаза, улучшилась острота зрения, и, благодаря ремиссии суставного синдрома и увеи-та, удалось отменить сульфасалазин и снизить дозу циклоспорина [37].
Таким образом, анализ результатов проведенных клинических исследований эффективности и безопасности абатацепта, свидетельствует о его эффективности и безопасности при лечении больных с ревматоидным артритом и детей с ювенильным идиопатическим артритом. Абатацепт является новым эффективным и хорошо переносимым биологическим препаратом, позволяющим добиться успеха даже после предшествующей неэффективности или непереносимости традиционных иммунодепрессантов и антагонистов ФНО а.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Oliveira S., Ravelli A., Pistorio A. et al. Proxy-reported health-related quality of life of patients with juvenile idiopathic arthritis: the Pediatric Rheumatology International Trials Organization multinational quality of life cohort study // Arthritis Rheum. — 2007. — V. 57. — P. 35-43.
2. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. — 2007. — V. 369. — P. 767-778.
3. Ruperto N., Levinson J. E., Ravelli A. et al. Long-term health outcomes and quality of life in American and Italian inception cohorts of patients with juvenile rheumatoid arthritis. I. Outcome status // J. Rheumatol. — 1997. — V. 24. — P 945-951.
4. Hashkes P. J., Laxer R. M. Medical treatment ofjuvenile idiopathic arthritis // JAMA. — 2005. — V. 294, № 13. — P 1671-1684.
5. Minden K., Kiessling U., Listing J. et al. Prognosis of patients with juvenile chronic arthritis and juvenile spondyloarthropathy // J. Rheumatol. — 2000. — V. 27, № 9. — P. 2256-2263.
6. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis // Arch. Dis. Child. — 2003. — V. 88, № 3. — P. 186-191.
7. Smolen J. S., Steiner G. Theraueutic strategies for rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Drug Discov. — 2003. — V. 2. — P 473-488.
8. Pettit A. R., Thomas R. Dendritic cells: the driving force behind autoimmunity in rheumatoid arthritis // Immunol. Cell Biol. — 1999. — V. 7. — P. 420-427.
9. Bretscher P. A. A two-step, two-signal model for the primary activation of precursor helper T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — V. 96. — P 85-90.
10. Choy E. H., Panayi G. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 344. — P. 907-916.
11. Yamada A., Salama A. D., Sayegh M. H. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — V. 13. — P 559-575.
12. Chambers C. A., Allison J. P. CTLA-4 — the costimulatory molecule that doesn't: regulation of T-cell responses by inhibition // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. — 1999. — № 64. — Р. 303-312.
13. Davies P, Zhou L., Abraham R. Abatacept binds to the Fc receptor CD64 but does not mediate complement-dependent cytotoxicity or antibody-dependent cellular cytotoxicity // J. Rheumatol. — 2007. — V. 34. — P. 280-289.
14. Linsley P S., Brady W., Urnes M. et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7 // J. Exp. Med. — 1991. — V. 174, № 3. — P. 561-569.
15. Kremer J. M., Dougados M., Emery P. et al. Treatment of
rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. — 2005. — V. 52. — P. 2263-2271.
16. Webb L. M., Walmsley M. J., Feldmann M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2 // Eur. J. Immunol. — 1996. — V. 26. — P. 2320-2328.
17. Moreland L. W., Alten R., Bosch F. et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, doubleblind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion // Arthritis Rheum. — 2002. — V. 46. — P. 1470-1479.
18. Kremer J. M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of
rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 349. — P. 1907-1915.
19. Kremer J. M., Dougados M., Emery P. et al. Treatment of
rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator
abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. — 2005. — V. 52. — P. 2263-2271.
20. Kremer J. M., Genant H. K., Moreland L. W. et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2006. — V. 144. — P. 865-876.
21. Genovese M. C., Becker J. C., Schiff M. et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition // N. Engl. J. Med. — 2005. — V. 353. — P. 1114-1123.
22. Schiff M. H., Pritchard C., Huffstutter J. E. et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-TNF therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial // Ann. Rheum. Dis. — 2009. Доступно на: http: // ard.bmj.com/cgi/ rapidpdf/ard.2008.099218v1.
23. Schiff M., Keiserman M., Codding C. et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67. — P. 1096-1103.
24. Kremer J. M., Genant H. K., Moreland L. W. et al. Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate // Arthritis Rheum. — 2008. — V. 58. — P. 953-963.
25. Genant H. K., Peterfy C. G., Westhovens R. et al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67. — P. 1084-1089.
26. Weinblatt M., Combe B., Covucci A. et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: a one-year randomized, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. — 2006. — V. 54. — P. 2807-2816.
27. Weinblatt M., Schiff M., Goldman A. et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — V. 66. — P 228-234.
28. Westhovens R. Robles M., Ximenes A. D. et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors // Ann. Rheum. Dis. — 2009. Доступно на: http: // ard.bmj.com/cgi/ rapidpdf/ard.2008.101121v1.
29. Emery P., Durez P., Dougados M. et al. Efficacy of abatacept in delaying the development of rheumatoid arthritis (RA) in adult patients with undifferentiated inflammatory arthritis at high risk of developing RA [0P-0130] // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67, Suppl. II. — P. 89.
30. Westhovens R., Kremer J., Moreland L. et al. Durable impact on disease activity and consistent safety through 5 years in abatacept-treated RA patients background methotrexate [FRI0171] // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67, Suppl. II. — P 341.
31. Weisman M. H., Durez P, Hallegua D. et al. Reduction of inflammatory biomarker response by abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2006. — V. 33. — P. 2162-2166.
32. Sibilia J., Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Eheumatol. — 2007. — V. 25, Suppl. 46. — P. 46-S56.
33. Bristol-Myers Squibb: Summary of product characteristic. 2007. http: // www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ orencia?H-701-PI-en.pdf.
34. Bigbee C. L., Gonchoroff D. G., Vratsanos G. et al. Abatacept treatment does not exacerbate chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice // Arthritis Rheum. — 2007. — V. 56. — P. 2557-2565.
35. Ruperto N., Lovell D. J., Quartier P et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial // Lancet. — 2008. — V. 372, № 9636. — P 383-391.
36. Angeles-han S., Flynn T., Lehman T. Abatacept for refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis — a case report // J. Rheumatol. — 2008. — V. 35, № 9. — P. 1897-1898.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ 8/ № 4
