CC BY
72
Ю.В. Муравьев, А.В. Алексеева, С.Г. Раденска-Лоповок
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
АА-АМИЛОИДОЗ ПРИ БОЛЕЗНИ СТИЛЛА, РАЗВИВШЕЙСЯ У ВЗРОСЛЫХ
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев murawyu@mail.ru Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev murawyu@mail.ru
АА-амилоидоз — осложнение хронического, длительно протекающего воспалительного процесса, характеризующееся отложением в тканях (обычно поражаются почки и желудочно-кишечный тракт) амилоида, основным компонентом которого являются нерастворимые фибриллярные белки [1, 2]. Терминологическая комиссия Международного общества по изучению амилоидоза в 1990 г. рекомендовала обозначать амилоидные белки прописной латинской буквой А, за которой без пробела следует сокращенное название предшественников фибриллярного белка. Поэтому амилоидоз, привычно называвшийся ранее вторичным, реактивным или приобретенным, получил теперь название АА-амилоидоз и обычно является поздним осложнением ревматоидного артрита (РА), а РА — самое частое заболевание, индуцирующее развитие этого типа амилоидоза [3].
Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (БСРВ), — редкое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся ежедневными подъемами температуры, быстро исчезающей сыпью и артритом [4], в настоящее время входит в качестве самостоятельной нозологической формы в группу серонегативных ревматоидных артритов (М 06.1 по МКБ-10).
Первое сообщение о взаимосвязи АА-амилоидоза и БСРВ опубликовано три десятилетия назад [5], доступный немногочисленный перечень таких работ представлен в таблице.
Представляем собственные наблюдения развития АА-амилоидоза при БСРВ.
Больная Л., 1969 г. р., на фоне полного здоровья с февраля 1999 г. стала отмечать повышение температуры до 40 °С, проливные поты, появление бледно-розовой папулезной сыпи на высоте лихорадки, быстро проходящей после нормализации температуры, боль в горле при глотании, боли в лучезапястных суставах, увеличение подключичных и подмышечных лимфатических узлов. Биоптат подмышечного лимфатического узла консультирован в ОНЦ РАМН: обнаружены изменения реактивного характера. В сентябре 1999 г. осмотрена специалистами НИИР РАМН, диагноз: болезнь Стилла, развившаяся у взрослых, рекомендован метотрексат (МТ) 10мг/нед внутримышечно. По месту жительства внутримышечное введение МТ начато на фоне герпетических высыпаний и сопровождалось развитием экссудативной эритемы и значительным ухудшением самочувствия; МТ отменили. С 2000 г. назначен пред-низолон 40 мг/сут, с постепенным снижением дозы до 10мг/сут. Сохранялась ежедневная фебрильная лихорадка, купирующаяся дополнительным приемом найза 100 мг/сут. С 2003 г. подъемы температуры наблюдались редко, но в феврале 2006 г. появились отеки нижних конечностей, протеинурия до 3 г/л. В октябре 2006 г. госпитализирована в клинику НИИР РАМН. При осмотре отмечались отеки голеней, стоп. Видимые слизистые оболочки чистые, физиологической окраски. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Суставы внешне не изменены. Болезненность при пальпации лучезапястных суставов. Движения в суставах в полном объеме. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца умеренной звучности, ритм правильный. Артериальное давление 105/60ммрт. ст. Число сердечных сокращений (ЧСС) 90 в 1 мин. Живот при
Данные о возникновении АА-амилоидоза при БСРВ
Авторы
Возраст начала Число лет Стадия амилоидоза
болезни, годы, пол до возникновения амилоидоза (биопсия)
Морфологическая
верификация
Harringhton T.M. et al. [5] 59 лет, ж.
Elkon K.B. et al. [6] Н.д.
Cush J.J. et al. [8] 16 лет, ж.
Wendling D. et al. [9] 57 лет, ж.
Ishii T. et al. [10] 39 лет, ж.
Bambery P. et al. [11] 36 лет, ж.
Oh Y.B. et al. [12] 25, ж.
35
10
Нефротическая
Протеинурическая
Н.д.
Нефротическая
ХПН
ХПН
Протеинурическая
Почка Прямая кишка
Vigneron A.M. et al. [7] 25 лет, ж. 1,5 Нефротическая Н.д.
34 года, м. 4 « Почка
Н.д.
Почка
Двенадцатиперстная кишка,почка Н.д.
Н.д.
Примечание. Н.д. — нет данных.
пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень пальпируется по краю правой реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Анализ крови общий: НЬ 138 г/л, эр. 5,43 ■ 1012/л, л. 16,3 ■ 109/л, п. 7%, с. 85%, лимф. 6%, м. 2%, тр. 384 ■ 109/л, СОЭ 61 мм/ч.
Биохимический анализ крови: глюкоза 4,2 ммоль/л, холестерин 13,7 ммоль/л, креатинин 73,4 мкмоль/л, мочевина 3,8 ммоль/л, мочевая кислота 300,6 мкмоль/л, общий белок 50,4 г/л, альбумин 16,6 г/л.
Иммунологический анализ крови: ревматоидный фактор по латекс-тесту — отр., антитела к ДНК — отр., ан-тинуклеарный фактор (АНФ) — отр.
Суточная протеинурия — 2,27 г/сут. Проба Реберга: клубочковая фильтрация (КФ) 106мл/мин, канальцевая реабсорбция (КР) 98,8%.
В биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (рис. 1) и малых слюнных желез (рис. 2) выявлены отложения масс амилоида.
Рентгенография. Кисти и дистальные отделы стоп: умеренный распространенный остеопороз. Единичные эрозии костей запястий. Значительно сужены щели запястий, щели отдельных межзапястных суставов справа плохо контуриру-ются.
Установлен диагноз: болезнь Стилла, развившаяся у взрослых, осложнившаяся АА-амилоидозом с преимущественным поражением почек, нефротическая стадия. Назначен лейкеран 6 мг/сут, в дальнейшем 7 мг/сут, доза преднизолона увеличена до 20 мг/сут. В июне 2007 г. лейкеран отменен из-за частых рецидивов Herpes zoster. В сентябре 2007 г. в качестве базисной терапии назначен лефлуномид 20 мг/сут. К декабрю — значительное уменьшение отеков нижних конечностей, с марта 2008 г. — полное исчезновение отеков. С января 2008 г. постепенное снижение дозы преднизолона до 2,5 мг/сут, продолжает прием лефлуномида в дозе 10 мг/сут. В настоящее время у больной отсутствуют активные жалобы, СОЭ 6 мм/ч, общий белок 74 г/л, альбумин 37 г/л, белок в суточной моче не определяется.
Выявленные у больной симптомы соответствуют критериям М. Yamaguchi и соавт.: четыре больших (лихорадка свыше 39 °С, длящаяся >1 нед, артралгии >2 нед, типичная сыпь, лейкоцитоз >10 • 109/л) и три малых (боли в горле, лимфоаденопатия, отрицательные ревматоидный фактор и АНФ) [21]. Для постановки диагноза «болезнь Стилла, развившаяся у взрослых» необходимы 5 критериев, включая 2 больших.
Больная Ф., 1961 г.р., с сентября 2001 г. стала отмечать повышение температуры тела до 37,8 °С; боль в горле, «покашливание», боли в лучезапястных и плечевых суставах. По месту жительства был поставлен диагноз «ревматоидный артрит» и назначены найз 200 мг/сут, плаквенил 200 мг/сут, короткий курс (2 нед) преднизолона с полной отменой без особого эффекта. Сохранялись повышенная СОЭ (40—60 мм/ч) и низкий показатель гемоглобина (90 г/л). В конце декабря 2002 г. вновь повышение температуры до 39 °С, боль в горле, «покашливание», боли «во всем теле». В январе 2003 г. госпитализирована в клинику НИИР РАМН.
За время пребывания в стационаре проводилась дифференциальная диагностика между бактериальным эндокардитом, острым тиреоидитом, лимфопролиферативными заболеваниями, туберкулезом и инфекционным процессом. Проведенное обследование и консультации специалистов позволили исключить эти заболевания. Наличие лихорадки, появляющейся в вечерние часы и сопровождающейся ознобом, ми-алгий, артралгий, болью в горле, появляющихся при повышении температуры тела, а также серонегативности по ревматоидному фактору, лейкоцитоза (16,8 • 109/л) — три больших и два малых критерия по М. Yamaguchi и соавт. [21]) — позволило поставить диагноз болезни Стилла, развившейся у взрослых.
Назначены: метипред 10 мг/сут, продолжен прием пла-квенила 200 мг/сут, при повышении температуры принимала найз 200мг/сут. В январе 2005г.: СОЭ 5мм/ч, НЬ 113 г/л, уд. вес мочи 1020, белка нет. После стресса (в сентябре) появилась диарея с примесью крови, СОЭ 64 мм/ч, протеинурия 0,14 г/л. В декабре 2005 г.: протеинурия 1,5 г/сут, в январе 2006 г. — 2,6—2,09 г/сут, СОЭ 63 мм/ч. Проводилось лечение азатио-прином, затем циклофосфаном, доза метипреда увеличена до
Рис. 1. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больной Л. Отложения масс амилоида оранжевого цвета в собственной пластинке и в стенке сосудов слизистой оболочки. Окраска конго красным. Ув. 250
Рис. 2. Биоптат малой слюнной железы больной Л. Отложения масс амилоида в стенке сосудов и вокруг междольковых выводных протоков. Окраска конго красным. Ув. 400
16 мг/сут. В июле СОЭ 52 мм/ч, протеинурия 2,6 г/сут, появились выраженные отеки нижних конечностей, продолжен прием циклофосфана 200 мг. На фоне приема циклофосфана отмечено снижение уровня СОЭ до 28 мм/ч, нормализация уровня НЬ (161 г/л). Однако сохранялись выраженные отеки нижних конечностей, протеинурия 2,7—3,1 г/л. В декабре 2006г.: СОЭ 16мм/ч, протеинурия 1,5г/л, НЬ 150 г/л. Вмар-те 2007 г. отмечено нарастание уровня протеинурии до 5,0—6,5г/л, СОЭ 27мм/ч, уровень креатинина крови оставался в пределах нормы. В апреле 2007г. в нефрологическом отделении Белгородской ОКБ проведена биопсия почки, выявлены отложения амилоида (рис. 3). В декабре 2007г. лечение в клинике НИИР РАМН, в связи с высокой лабораторной активностью доза метипреда увеличена до 12 мг/сут, назначен лейке-ран 6 мг/сут. В ноябре 2008 г. — повторное лечение в клинике НИИР РАМН. При осмотре определялась пастозность голеней. Суставы внешне не изменены. Болезненность при пальпации левого лучезапястного, плечевых суставов. Ограничение объема движений в плечевых суставах. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритм правильный. АД 140/90мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень пальпируется по краю правой реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом покола-чивания отрицательный с обеих сторон.
Анализ крови общий: НЬ 132 г/л, эр. 4,55 • 1012/л, л. 7,6 • 109/л, п. 5%, с. 75%, лимф. 15%, мон. 5%, тр. 234 • 109/л, СОЭ 48 мм/ч.
Биохимический анализ: глюкоза 5,0 ммоль/л, холестерин 6,7ммоль/л (на фоне приема крестора 10 мг/сут), креа-тинин 45,3 мкмоль/л, мочевина 3,4ммоль/л, мочевая кислота 317,9 мкмоль/л, общий белок 5,7 г/л, альбумин 28,3 г/л.
Иммунологический анализ: ревматоидный фактор — отр., АНФ — отр.
Суточная протеинурия — 1,25 г/сут. Проба Реберга: КФ 89 мл/мин, КР 99%.
В биоптате слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлены отложения масс амилоида (рис. 4).
Рентгенография кистей и дистальных отделов стоп: умеренный околосуставной остеопороз, эрозий нет, сужены
щели многих суставов. МРТкистей: эрозии головок IIIпястных костей, киста головчатой кости справа, незначительный синовит лучезапястных суставов.
Во время лечения в клинике развился Herpes zoster с поражением волосистой части головы, в связи с чем лейкеран был отменен. С середины февраля 2008 г. в качестве базисной терапии начат прием аравы 20мг/сут. В сентябре 2009 г. обследована в клинике НИИР РАМН, учитывая резистентность основного заболевания, назначен ритуксимаб. Спустя несколько дней после первой инфузии (ритуксимаб 500 мг с предварительным введением метипреда 100мг) развился пиелонефрит (лихорадка, бактериурия, лейкоцитурия). Назначение цефатоксина 2 г/сут внутримышечно купировало основные симптомы, однако сохранялась незначительная лей-коцитурия, в связи с чем повторное введение ритуксимаба не проводилось. Больная продолжила прием метипреда 10мг/сут, аравы 20 мг/сут. Учитывая стойкое отсутствие бактериу-рии и лейкоцитурии (многократные анализы по месту жительства), обсуждается возможность применения генно-инженерных биологических препаратов.
Обсуждение
Развитие АА-амилоидоза при БСРВ считалось необычным, поскольку анализ нескольких когорт больных БСРВ не выявил этого серьезного осложнения [13—16]. В то же время АА-амилоидоз наблюдался у 4,7% [7] и 6,3% [9] страдающих БСРВ. Болезнь Стилла, начавшаяся в детском возрасте, через 15 лет осложнилась АА-амилоидозом у 7,4% больных [17]. При этом амилоид в большинстве случаев откладывался в тканях почек, преимущественно в гло-мерулах, что проявляется протеинурией и нефротическим синдромом [18]. Однако амилоид может откладываться в сосудах почек, что не сопровождается протеинурией или она бывает минимальной, но развивается прогрессирующая почечная недостаточность, поскольку в результате нарастающей ишемии паренхимы почек происходит их сморщивание [19]. АА-амилоидоз с преимущественным отложением амилоида в сосудах почек (иммуногистохимически идентифицирован АА-амилоид) описан при БСРВ и характеризовался умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин) без протеинурии (нормальные анализы мочи) и нормальными показателями артериального давления [20].
Таким образом, АА-амилоидоз может осложнять БСРВ, проявляясь протеинурией, нефротическим синдромом и очень редко — только снижением функции почек.
Рис. 3. Биоптат почки больной Ф. В клубочке — отложения амилоида, значительное уменьшение количества петель, частичное склерозирование. Выраженные отложения масс амилоида вокруг сосудов и в строме. Окраска конго красным. Ув. 400
Рис. 4. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки больной Ф. Отложения масс амилоида оранжевого цвета в собственной пластинке и в стенке сосудов слизистой оболочки. Окраска конго красным. Ув. 400
ЛИТЕРАТУРА
1. Gerz M.A., Kyle R.A. Secondary systemic amyloidosis response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70:246-56.
2. Gillmore J.D., Lovat L., Persey M.R. et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulation of serum amyloid protein. Lancet 2001;358:24-9.
3. Kyle R.A., Bayrel E.D. Amyloidosis: review of 236 cases. Medicine 1975;54:271-99.
4. Efthimiou P., Paik P.K., Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006;65:564-72.
5. Harrington T.M., Moran J.J., Davis D.E. Amyloidosis in adult onset Still’s disease.
J Rheumatol 1981;8:833-6.
6. Elkon K.B., Hughes G.R., Bywaters E.G. et al. Adult-onset Still’s disease. Twenty-year followup and further studies of patients with active disease. Arthr Rheum 1982;25:647-54.
7. Vigneron A.M., Kaplan G., Labrousse C. et al. Amyloidosis in adult Still’s disease. Apropos of 2 cases. Ann Med Interne (Paris) 1986;137:406-8.
8. Cush J.J., Medsger T.A., Christy W.C. et al. Adult-onset Still’s disease. Clinical
course and outcome. Arthr Rheum 1987;30:186-94.
9. Wendling D., Humbert Ph.G., Billerey C. et al. Adult onset Still’s disease and related renal amyloidosis. Ann Rheum Dis 1991;50:257-9.
10. Ishii T., Takeshi S., Tai M. et al.
Systemic amyloidosis in a patient with adult onset Still’s disease. Intern Med 1993;32:50-2.
11. Bambery P., Thomas R.J., Malhotra H.S. et al. Adult onset Still’s disease: clinical experience with 18 patients over 15 years in northern India. Ann Rheum Dis 1992;51:529-32.
12. Oh Y.B., Bae S.C., Jung J.H. et al.
Secondary renal amyloidosis in adult onset Still’s disease: case report and review of the literature. Korean J Intern Med 2000;15:131-4.
13. Pouchot J., Sampalis J.S., Beaudet F. et al. Adult Still’s disease manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimor) 1991;70:118-36.
14. Reginato A.J., Schumacher H.R.,
Baker D. et al. Adult onset Still’s disease: experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure.
Semin Arthr Rheum 1987;17:39-7.
15. Larson E.B. Adult Still’s disease. Evolution of a clinical syndrome and diagnosis, treatment, and follow-up of 17 patients. Medicine (Baltimore) 1984;63:82-91.
16. Wouters J.M., Reekers P.,
van de Putte L.B. Adult-onset Still’s disease. Disease course and HLA associations. Arthr Rheum 1986;29:415-8.
17. Schnitzer T.J., Ansell B.M. Amyloidosis in juvenile chronic polyarthritis. Arthr Rheum 1977;20(Suppl.):245-52.
18. Blanche P., Menkes C.J. Immunosuppressive therapy of second ary amyloidosis associated with rheumatoid arthritis or Still’s disease. Rev Rhum Mal Osteoarthr 1992;59:784-9.
19. Bosch X., Campistol J.M., Almirall J.
et al. Subacute kidney insufficiency in exclusively vascular kidney amyloidosis. Med Clin (Barc) 1990;94:140-2.
20. Rivera F., Gil C.M., Gil M.T. et al. Vascular renal AA amyloidosis in adult Still’s disease. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1714-6.
21. Yamaguchi M., Ohta A., Tsunematsu T. et al. Preliminary criteriafor classification of adult Still’s disease. J Rheumatol 1992;19:424-30.
Поступила 07.02.2011
