CC BY
28DOI: 10.24411/2226-079Х-2020-12205
а-синуклеин как мишень для нозомодифицирующей терапии при болезни Паркинсона
Д.Р. Ахмадуллина
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием, распространенность которого достигает 0,5—1% в популяции старше 70 лет [1]. Исследование, проведенное в США, показало, что на настоящий момент экономическое бремя БП составляет 52 млрд. долл. в год, что почти в 3 раза выше, чем 6 лет назад, и, по-видимому, оно еще увеличится из-за ожидаемого роста случаев заболевания [2]. Несмотря на актуальность вопроса, в настоящее время сохраняется проблема недостаточной эффективности терапии БП. Доступные на настоящее время методы лечения носят симптоматический характер и не могут замедлить или остановить прогрес-сирование нейродегенеративного процесса. Успехи последних лет в понимании патогенеза БП и ряд технологических достижений открыли двери для изучения принципиально новых методов терапии, направленных в первую очередь на изменение течения заболевания.
Болезнь Паркинсона является церебральной протеинопатией, в основе которой лежит патологическое накопление в нейронах си-наптического а-синуклеина (а-син). В конце XX века было показано, что именно а-син является главным компонентом телец Леви — одного из основных патоморфологических признаков БП [3, 4]. В дальнейшем ключевая роль а-син в развитии заболевания была подтверждена исследованиями, показавшими, что точковые мутации и мультипликации гена SNCA, кодирующего данный белок, приводят к развитию генетической формы БП [5].
В норме а-син представляет собой растворимый белок, склонный к а-спиральной
укладке, который участвует в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров из пре-синаптических терминалей [6]. В патологических условиях а-син может агрегировать, создавая сначала Р-складчатую структуру, затем димеры, олигомеры, фибриллы и агрегаты, которые накапливаются в клетках. При этом до сих ведутся споры о том, какие именно конформации белка обладают нейротоксич-ностью, — одни исследования показывают, что наиболее опасны олигомеры белка, тогда как другие говорят о патологической роли более зрелых фибриллярных форм а-син [7]. Важным для понимания патогенеза БП стало открытие прионоподобных свойств а-син. В нескольких работах было показано, что патологические формы белка могут вызывать нарушение укладки молекул нормального а-син, что способствует росту внутриклеточных патологических агрегатов, транссинапти-ческому распространению конформационно измененных молекул из клетки в клетку и ведет к прогрессированию заболевания [7].
В связи с вышеуказанным а-син стал в последние годы актуальной мишенью для разработки нозомодифицирующей терапии БП. В настоящей публикации будут последовательно разобраны основные инновационные терапевтические подходы и препараты, разрабатываемые по данному исследовательскому направлению.
Уменьшение синтеза а-синуклеина
Поскольку мультипликации гена SNCA приводят к развитию БП, одним из способов
лечения заболевания может быть уменьшение экспрессии этого гена и, как следствие, уменьшение уровня a-син в нейронах. Для того чтобы проверить эту теорию, были разработаны различные виды генетической терапии.
Так, компания Seelos Therapeutics занимается разработкой SLS-004 — препарата, который представляет собой лентивирусную конструкцию, состоящую из dCas9-нуклеазы, каталитического домена ДНК-метилтрансферазы 3A и направляющей РНК. Применение препарата приводит к увеличению метилирования первого интрона (регуляторной области) гена SNCA, что снижает транскрипцию гена. Введение препарата в культуру дофаминерги-ческих нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток больного БП с трипликацией SNCA, привело к уменьшению уровня мРНК гена и снижению синтеза белка [8]. Это показывает, что метилирование SNCA может быть хорошей мишенью для терапии БП. В 2020 г. компания выпустила релиз с информацией о начале исследования эффективности препарата на мышах с MPTP-индуцированным паркинсонизмом.
Еще одной возможностью воздействовать на экспрессию гена SNCA являются методики, направленные на разрушение его мРНК. Несколько подобных препаратов прошли доклинические исследования. Так, введение малых РНК, образующих шпильки (англ. "short hairpin RNA"), и малых интерферирующих РНК показало почти двукратное уменьшение экспрессии a-син на различных анимальных моделях заболевания [9—11]. Также, исходя из предварительных результатов, перспективным представляется другой подход, согласно которому для разрушения мРНК SNCA использовался антисмысловой олигонуклеотид. В исследовании на крысах применение препарата приводило к уменьшению количества продуцируемого a-син, что снижало его уровень в уже пораженных областях головного мозга и приводило к уменьшению распространения белка, а исследование на нечеловекообразных приматах показало, что введение препарата снижает количество a-син в ликворе [12, 13].
Остается актуальным вопрос о возможных негативных последствиях такой "неизбирательной" антисинуклеиновой терапии, ведь при этом подавляется синтез и нормального белка. И действительно, в одной работе было показано, что снижение уровня а-син приводило к нейротоксичности [14]. При этом последующее увеличение уровня а-син приводило к уменьшению нейродегенерации; такая взаимосвязь позволяет предположить, что поражение нейронов было вызвано именно снижением уровня а-син, а не особенностями препарата. Полученный опыт в очередной раз подчеркивает необходимость более тщательного анализа безопасности препаратов до их перехода в клинические исследования. Возможно, безопаснее окажутся методы, которые ведут к менее выраженному уменьшению уровня а-син в нейронах.
Ингибирование агрегации а-синуклеина
Для предотвращения "паркинсонической" нейродегенерации более специфичными являются подходы, направленные на подавление агрегации мономеров а-син — ключевого начального этапа фибриллогенеза в клетке. Так можно было бы достичь некоего "молекулярного равновесия", при котором нормальный белок выполнял бы свою функцию и его переизбыток не приводил бы к формированию токсичных конформаций. На настоящий момент уже несколько препаратов показали свою эффективность на анимальных моделях БП, три из которых на настоящий момент прошли первые этапы клинических исследований.
Препарат NPT200-11 препятствует образованию олигомеров а-син путем нарушения его взаимодействия с клеточной мембраной нейронов. В исследовании на животных с моделями паркинсонизма введение препарата привело к снижению уровня агрегатов а-син, а также уменьшило выраженность двигательного дефицита [15]. В 2016 г. завершилась первая фаза клинического исследования NPT200-11 с участием 55 здоровых добровольцев, где изучались безопасность и фармакоки-
нетика различных доз препарата. Однако результаты исследования всё еще не опубликованы и нет информации о том, будут ли проводиться его дальнейшие исследования.
Еще одним соединением этой группы является эпигаллокатехин-3-галлат (англ. "epigal-locatechin-3-gallate" — EGCG). Этот препарат является полифенолом и перенаправляет агрегацию a-син в сторону "внепутевых" (альтернативных) олигомеров ("off-pathway"), которые не могут служить матрицей для дальнейшего превращения в фибриллы. Кроме того, он также вызывает разборку уже сформированных фибрилл белка. Препарат показал свою эффективность и безопасность на приматах с MPTP-индуцированным паркинсонизмом, что позволило перейти к клиническим исследованиям у пациентов с БП. Во вторую фазу исследования вошли 480 пациентов с ранними стадиями БП, которые не получали лечения на момент начала исследования. Пациенты были рандомизированы на две группы — активную и группу плацебо. Через 6 мес лечения в группе, получавшей препарат, было показано улучшение по общей сумме баллов по унифицированной шкале оценки БП (UPDRS), что может свидетельствовать о возможной эффективности препарата [16].
Компания Proclara Bioscience разработала препарат NPT088, в состав которого входит универсальный белковый мотив, способный связываться с многими амилоидными белками [17]. В одном исследовании на мышах с гиперэкспрессией a-син было показано, что препарат связывается с агрегатами белка, уменьшает количество a-син, резистентного к протеинкиназе К, а также увеличивает уровень тирозингидроксилазы. Препарат прошел фазу 1b исследования на пациентах с болезнью Альцгеймера, где показал удовлетворительный профиль безопасности, однако не привел к изменению уровней b-амилоида и тау-белка или к клиническому улучшению [18]. Исследований на пациентах с БП на данный момент не проводилось.
Еще одним подходом, который мог бы воздействовать на a-син, нарушая его агрега-
цию, является использование внутриклеточных наноантител (англ. "intrabodies"). В отличие от обычных антител они способны проникать внутрь клетки и связываться там со своими мишенями. Эффективность такого наноантитела VH14*PEST, которое вводили в мозг животных стереотаксически в составе вирусного вектора, была исследована на крысиной модели БП. Было показано, что препарат уменьшает уровень фосфорилированного a-син, а также несколько улучшает клинические проявления паркинсонизма; для более детальной оценки эффективности такой терапии необходимы дальнейшие исследования [19].
Стимуляция аутофагии
В процессе аутофагии клетка разрушает ненужные органеллы и белки, включая агрегаты a-син. Ингибирование аутофагии приводит к аккумуляции внутриклеточного a-син, а также стимулирует секрецию его олигомеров в межклеточное пространство, где он может захватываться другими нейронами, приводя к распространению патологического белка вдоль нейронных путей [20].
Основным регулирующим фактором ауто-фагического пути является функционирование белка mTOR (от англ. "mammalian target of rapamycin" — мишень рапамицина млекопитающих), который активируется посредством фосфорилирования и ингибирует аутофагию. Ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, усиливают аутофагию и уменьшают содержание a-син; однако рапамицин является довольно токсичным препаратом, что ограничивает его применение в качестве нозомодифи-цирующей терапии.
Другим классом препаратов, одним из возможных механизмов действия которых является стимуляция аутофагии, являются ингибиторы c-Abl (англ. "Abelson tyrosine kinase" — тирозинкиназа Абельсона). Нилотиниб показал свою эффективность на животных моделях паркинсонизма, где уменьшал потерю дофаминергических нейронов и улучшал клиническую симптоматику [21]. Несмотря
на то что препарат показал некоторое уменьшение двигательных нарушений у пациентов с БП и деменцией с тельцами Леви в рамках клинического исследования первой фазы, результаты второй фазы оказались довольно противоречивыми [22, 23]. В исследование были включены 75 пациентов с БП, которых рандомизировали на три группы — с высокой (300 мг/сут) и низкой (150 мг/сут) дозой препарата и группу плацебо. Настороженность вызывает профиль безопасности препарата. Так, в активных группах значимо чаще, чем в группе плацебо, наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ) — они были у 3 пациентов в группе плацебо, у 5 — в группе 150 мг и у 9 — в группе 300 мг. Кроме того, с увеличением дозы нилотиниба наблюдалась тенденция к увеличению числа падений. Ранее нилотиниб в дозировке 600 мг/сут был одобрен для применения при хроническом миелоидном лейкозе с предупреждением о повышенном риске возникновения внезапной сердечной смерти (ВСС). В рамках обсуждаемого исследования при БП не было зафиксировано случаев ВСС, однако в целом это исследование не было достаточно мощным статистически для того, чтобы оценить вероятность ВСС при используемых сравнительно небольших дозах препарата. Только малая часть нилотиниба (<0,01%) проникала через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Группы не различались между собой по общему уровню а-син в ликворе, при этом уровень олигомеров а-син оказался значимо ниже по сравнению с плацебо в группе 150 мг (но не в группе 300 мг). Несмотря на то что дизайн исследования не предполагал изучения эффективности препарата, через 12 мес лечения не было разницы между моторными и немоторными конечными точками в группах лечения и группе плацебо. Более того, у пациентов, принимающих 300 мг препарата, отмечалось ухудшение повседневной активности по данным II части шкалы MDS-UPDRS.
Известны и другие ингибиторы с-АЬ1; некоторые из них, возможно, лучше проникают через ГЭБ и обладают более специфическим
механизмом действия, что требует дальнейшего изучения данной группы препаратов.
Снижение уровня внеклеточного а-синуклеина
Антитела человека, как правило, не проникают внутрь клеток, поэтому методы иммунотерапии позволяют прицельно воздействовать на внеклеточный пул а-син, уменьшая его содержание и ограничивая распространение от нейрона к нейрону.
Активная иммунотерапия
Методы активной иммунизации при ней-родегенеративных заболеваниях впервые стали разрабатываться применительно к БП. Ее преимуществом является продолжительный эффект без необходимости постоянных повторных введений препарата, что особенно важно именно для данной группы заболеваний с их длительным продромальным периодом. Более того, не исключается возможность использования методов активной иммунотерапии в качестве технологии профилактики.
В настоящее время изучаются два препарата компании АГ^ - PD01A и PD03A. Обе вакцины используют для стимуляции иммунитета человека короткий белковый фрагмент, имитирующий участок С-концевого фрагмента а-син. При этом обе вакцины сконструированы так, чтобы селективно взаимодействовать с агрегированными формами белка, и обладают гораздо меньшим сродством к мономерам а-син. Доклинические исследования вакцин на животных моделях БП показали, что вакцинация уменьшает накопление агрегатов а-син, а также улучшает память и двигательные функции, не вызывая при этом воспалительную реакцию или повреждение нейрональной ткани [7].
В 2012 г. была инициирована фаза 1Ь исследования PD01A, результаты которой опубликованы в 2020 г. [24]. В исследование вошли 24 пациента от 43 до 65 лет с ранними стадиями БП (1—11 стадия по шкале Хен-Яра, длительность заболевания на момент начала исследования не более 4 лет), которые были
рандомизированы на две группы - с высокой (75 мкг) и низкой (15 мкг) дозой препарата. Изначально дизайн исследования предполагал введение 4 доз препарата каждые 4 нед и дальнейшее динамическое наблюдение. Однако впоследствии было принято решение продлить исследование и ввести ревакцинации - через 25-35 мес (с новой рандомизацией на две группы, получавшие 15 и 75 мкг) и 39—47,5 мес от начала исследования (всем пациентам вводилось 75 мкг препарата). Основной целью было оценить безопасность и переносимость препарата, а также индуцированный иммунный ответ. За время исследования не было зафиксировано связанных с препаратом СНЯ, а нежелательные явления, связанные с инъекциями PD01A, в основном представляли собой местные реакции на введение препарата и не различались в двух группах. Активная иммунизация PD01A привела к индукции специфического иммунного ответа с синтезом антител против самого препарата и против а-син. Продуцированные антитела проникали через ГЭБ. Повторное введение препарата через 2 года вызвало существенное увеличение титра антител, что свидетельствует о том, что первичная иммунизация привела к развитию эффекта иммунологической памяти. Значимых различий титров антител в двух группах найдено не было, однако при дозе 75 мкг отмечался меньший разброс значений титра среди отдельных участников исследования, поэтому для второй ревакцинации использовалась исключительно эта доза. Кроме того, измерялось содержание а-син в ликворе пациентов. Несмотря на то что общее содержание а-син в ликворе осталось неизменным, на 26-й неделе исследования было отмечено статистически значимое уменьшение концентрации олигомеров а-син на 51% в группе 75 мкг. Во время исследования пациенты получали необходимую противопаркинсониче-скую терапию, коррекция дозы проводилась исследователями по мере необходимости. За прошедшие 5 лет эквивалентная леводопе доза противопаркинсонической терапии выросла с 355 мг до 587 мг. В группе 15 мкг общая
сумма баллов по III части шкалы MDS-UPDRS составила 11,9 на момент инициации и 12,5 при последнем визите, в группе 75 мкг — 12,3 и 8,6 балла соответственно.
Таким образом, в исследовании был показан хороший профиль безопасности и переносимости препарата, а также развитие иммунного ответа с синтезом антител преимущественно против патологических форм a-син. Отсутствие группы плацебо и малая выборка не позволяют сделать вывод о возможной эффективности препарата, однако есть косвенные признаки возможного клинического эффекта.
В 2014 г. началась первая фаза исследования PD03A. Результаты были представлены на 21-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения в 2017 г. В исследование были включены 36 пациентов с ранней стадией БП, рандомизированные на три группы — с высокой (75 мкг) и низкой (15 мкг) дозой препарата и группу плацебо, по 12 человек в каждой группе. Проводилось 5 инъекций — четыре первичные с промежутком в 4 нед, затем ревакцинация через 9 мес для дополнительной стимуляции иммунитета. Пациенты продолжали получать противопаркинсоническую терапию. Было показано, что обе дозы хорошо переносились пациентами. Большинство нежелательных явлений (около 59%) представляли собой местные реакции в месте инъекции препарата преимущественно легкой выраженности, не зависевшие от дозы препарата. За время исследования не было выявлено каких-либо СНЯ и непредвиденных серьезных нежелательных реакций. Отмечался дозозависимый иммунный ответ против PD03A и a-син, титр антител увеличился после дополнительного стимулирующего введения препарата.
В настоящее время проходит первую фазу клинического исследования еще одна вакцина — UB312, компания United Neuroscience Ltd (идентификационный номер на clinicaltrials.gov - NCT04075318). Планируется набор здоровых добровольцев и пациентов с БП с оценкой безопасности и переносимости
препарата. Дизайн включает рандомизацию на несколько групп с разными дозами препарата, а также группу плацебо, и 20 нед лечения с введением препарата внутримышечно на 1-й, 5-й и 13-й неделях, за которыми последуют 24 нед наблюдения. Завершение исследования запланировано на август 2021 г.
Пассивная иммунотерапия
Пассивная иммунотерапия представляет собой введение в организм моноклональных антител. Преимуществом такого подхода является возможность более селективного выбора эпитопов для таргетного воздействия. Вместе с тем такая терапия требует регулярных повторных введений препарата предположительно на протяжении нескольких лет.
Первый созданный препарат для БП — PRX002, или прасенизумаб, — представляет собой гуманизированное IgG1-моноклональ-ное антитело, направленное против эпитопов рядом с С-концевым фрагментом а-син. Препарат был создан на основе мышиного моноклонального антитела 9Е4, которое уменьшало накопление а-син в мозге и облегчало клинические проявления на анимальных моделях БП [25]. Аффинность PRX002 к патологическим агрегированным формам а-син в 400 раз выше, чем к мономерам белка [26]. Фаза 1Ь исследования, где изучалась безопасность различных доз препарата (от 0,3 до 60 мг/кг) у пациентов с БП при 3-кратном внутривенном введении каждые 4 нед, показала хороший профиль переносимости и безопасности [27]. Нежелательными явлениями, связанными с препаратом, были диарея (у 1 пациента в группе 3 мг/кг), головная боль (у 1 пациента в группе 0,3 мг/кг) и реакции на инфузию препарата (4 пациента в группе 60 мг/кг). Последние привели к выходу двух пациентов из исследования. PRX002 связывался с а-син и проникал через ГЭБ (концентрация препарата в ликворе составила 0,3% от концентрации в плазме крови). Период полувыведения составил 10,2 дня. Несмотря на то что было отмечено снижение содержания общего а-син в крови, его уровень в ликворе
остался неизменным, что может объясняться малой аффинностью препарата к мономерам a-син, содержание которых превалирует в биологических жидкостях.
В июне 2017 г была начата вторая фаза исследования данного препарата — PASADENA (идентификационный номер на dinicaltrials. gov — NCT03100149). В исследование были включены 316 пациентов с ранней БП (длительность заболевания на момент исследования не более 2 лет), не получавшие противо-паркинсоническую терапию (за исключением ингибиторов МАО-В). Дизайн первого этапа исследования предполагает рандомизацию на 3 группы — с высокой (4500 или 3500 мг в зависимости от массы тела) и низкой (1500 мг) дозой препарата, а также группу плацебо. Лечение будет продолжаться 52 нед, в течение которых препарат или плацебо будет вводиться внутривенно каждые 4 нед. На втором этапе исследования будет проведена новая рандомизация для пациентов из группы плацебо (на группы с высокой и низкой дозой препарата), после чего все участники также пройдут 52 нед лечения. После второго этапа планируется 12-недельное наблюдение. Первичными конечными точками являются изменения суммы баллов II и III частей шкалы UPDRS.
В начале 2020 г компания Roche опубликовала предварительные результаты вышеуказанного исследования PASADENA [28]. Препарат не показал эффективности в замедлении скорости прогрессирования заболевания в сравнении с группой плацебо, однако были достигнуты косвенные признаки эффективности PRX002, поэтому исследование будет продолжено.
Еще одним препаратом, разрабатываемым для лечения БП, является BIIB054 — человеческое IgGl-моноклональное антитело, направленное против эпитопа вблизи N-концевого фрагмента a-син. При этом аффинность препарата к патологическим агрегированным формам белка в 800 раз выше, чем к мономерам a-син [29]. Первая фаза клинического исследования препарата состояла из двух этапов [30]. На первом этапе BIIB054 исследо-
вался на 48 здоровых добровольцах, рандомизированных на группы с разной дозой препарата (от 1 до 135 мг/кг) и группу плацебо. Препарат вводили однократно внутривенно. Нежелательные явления, связанные с BIIB054, наблюдались у 4 здоровых добровольцев: асимптомная желудочковая тахикардия (у 1 участника в группе 15 мг/кг), головная боль (у 1 участника в группе 90 мг/кг), аллергическая реакция (у 1 участника в группе 90 мг/кг) и появление асимптомного "острого" очага в теменной доле при проведении плановой магнитно-резонансной томографии головного мозга (у 1 участника в группе 135 мг/кг). Во втором этапе исследования участвовали 18 пациентов с БП (длительность заболевания не более 5 лет, стадия заболевания по Хен-Яру не выше 2,5), рандомизированные на три группы - с высокой (45 мг/кг) и низкой (15 мг/кг) дозой препарата и группу плацебо. Был показан хороший профиль безопасности препарата, СНЯ выявлено не было. BIIB054 связывался с a-син и проникал через ГЭБ (концентрация препарата в ликворе составила 0,27-0,56% от концентрации в плазме крови у пациентов с БП). Не было найдено значимых изменений в содержании a-син ликвора. В ноябре 2017 г. была инициирована вторая фаза исследования препарата — SPARK (идентификационный номер на clinicaltrials.gov — NCT03318523), она должна завершиться в июне 2021 г.
Еще несколько моноклональных антител против a-син проходят первую фазу исследования. Препарат MEDI1341 был разработан AstraZeneca в коллаборации с Takeda и начал проходить первую фазу исследования с участием здоровых добровольцев в октябре 2017 г., которая должна завершиться в январе 2021 г. (идентификационный номер на clinicaltrials. gov - NCT03272165). Также в 2020 г. была инициирована первая фаза исследования с участием пациентов с БП (идентификационный номер на clinicaltrials.gov - NCT04449484). BAN0805 - моноклональное антитело, мишенью которого являются олигомеры и прото-фибриллы a-син, - проходит первую фазу ис-
следования с участием больных БП (идентификационный номер на clinicaltrials.gov -NCT04127695). Еще одним препаратом данной группы является Lu AF82422 - гуманизированное IgG1-моноклональное антитело, направленное против C-концевого фрагмента a-син. Первая фаза исследования началась в 2018 г., рекрутировано 60 здоровых добровольцев и 24 пациентов с БП (идентификационный номер на clinicaltrials.gov - NCT03611569). Завершение исследования запланировано на декабрь 2020 г.
В настоящий момент развитие всех вышеуказанных инновационных методов лечения всё еще находится на начальном этапе и ни один из препаратов не достиг третьей фазы клинических исследований. Для того чтобы обеспечить успех уже существующих и разработку новых препаратов, требуется дальнейшее накопление данных о патогенезе и этиологии заболевания, поиск новых нейровизуа-лизационных и лабораторных биомаркеров БП, а также разработка новых технологий.
Список литературы
1. GBD 2016 Parkinson's Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson's disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet. Neurology 2018 Nov;17(11):939-53.
2. The Lewin Group. Economic Burden and Future Impact of Parkinson's Disease. 2019. https:// www.michaeljfox.org/sites/default/files/media/ document/2019%20Parkinson%27s%20 Economic%20Burden%20Study%20-%20 FINAL.pdf Accessed 2020 Oct 05
3. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VMY, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M. a-Synu-clein in Lewy bodies. Nature 1997 Aug;388(6645):839-40.
4. Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M. a-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1998 May;95(11):6469-73.
5. Domingo A, Klein C. Genetics of Parkinson disease. Handbook of Clinical Neurology 2018;147:211-27.
6. Burre J. The synaptic function of a-synuclein. Journal of Parkinson's Disease 2015;5(4):699-713.
7. Chatterjee D, Kordower JH. Immunotherapy in Parkinson's disease: current status and future directions. Neurobiology of Disease 2019 Dec;132:104587.
8. Kantor B, Tagliafierro L, Gu J, Zamora ME, Ilich E, Grenier C, Huang ZY, Murphy S, Chiba-Falek O. Downregulation of SNCA expression by targeted editing of DNA methylation: a potential strategy for precision therapy in PD. Molecular Therapy 2018 Nov;26(11):2638-49.
9. Sapru MK, Yates JW, Hogan S, Jiang L, Halter J, Bohn MC. Silencing of human alpha-synuclein in vitro and in rat brain using lentiviral-mediated RNAi. Experimental Neurology 2006 Apr;198(2):382-90.
10. Lewis J, Melrose H, Bumcrot D, Hope A, Zehr C, Lincoln S, Braithwaite A, He Z, Ogholikhan S, Hinkle K, Kent C, Toudjarska I, Charisse K, Braich R, Pandey RK, Heckman M, Maraganore DM, Crook J, Farrer MJ. In vivo silencing of alpha-synuclein using naked siRNA. Molecular Neurodegeneration 2008 Nov;3:19.
11. McCormack AL, Mak SK, Henderson JM, Bumcrot D, Farrer MJ, Di Monte DA. a-Synu-clein suppression by targeted small interfering RNA in the primate substantia nigra. PLoS One 2010 Aug;5(8):e12122.
12. Cole TA, Zhao H, Collier TJ, Sandoval I, Sortwell CE, Steece-Collier K, Daley BF, Booms A, Lipton J, Welch M, Berman M, Jandreski L, Graham D, Weihofen A, Celano S, Schulz E, Cole-Strauss A, Luna E, Quach D, Mohan A, Bennett CF, Swayze EE, Kordasiewicz HB, Luk KC, Paumier KL. Alpha-synuclein antisense oligonucleotides as a disease-modifying therapy for Parkinson's disease. bioRxiv 2019;11.
13. Cole T, Paumier K, Zhao H, Weihofen A, Kordasiewicz H, Swayze E. Snca targeted antisense oligonucleotides mediate progression of pathological deposition in alpha synuclein rodent transmission models of Parkinson's disease. Neurology 2016 Apr;86(Suppl 16):P6.239.
14. Gorbatyuk OS, Li S, Nash K, Gorbatyuk M, Lewin AS, Sullivan LF, Mandel RJ, Chen W, Meyers C, Manfredsson FP, Muzyczka N. In vivo
RNAi-mediated a-synuclein silencing induces nigrostriatal degeneration. Molecular Therapy 2010 Aug;18(8):1450-7.
15. Wrasidlo W, Tsigelny IF, Price DL, Dutta G, Rockenstein E, Schwarz TC, Ledolter K, Bonhaus D, Paulino A, Eleuteri S, Skjevik ÄA, Kouznetsova VL, Spencer B, Desplats P, Gonzalez-Ruelas T, Trejo-Morales M, Overk CR, Winter S, Zhu C, Chesselet MF, Meier D, Moessler H, Konrat R, Masliah E. A de novo compound targeting a-synuclein improves deficits in models of Parkinson's disease. Brain 2016 Dec;139(Pt 12):3217-36.
16. Pujols J, Peña-Díaz S, Pallares I, Ventura S. Chemical chaperones as novel drugs for Parkinson's disease. Trends in Molecular Medicine 2020 Apr;26(4):408-21.
17. Krishnan R, Tsubery H, Proschitsky MY, Asp E, Lulu M, Gilead S, Gartner M, Waltho JP, Davis PJ, Hounslow AM, Kirschner DA, Inouye H, Myszka DJ, Wright J, Solomon B, Fisher RA. A bacteriophage capsid protein provides a general amyloid interaction motif (GAIM) that binds and remodels misfolded protein assemblies. Journal of Molecular Biology 2014 Jun;426(13):2500-19.
18. Michelson D, Grundman M, Magnuson K, Fisher R, Levenson JM, Aisen P, Marek K, Gray M, Hefti F. Randomized, placebo controlled trial of NPT088, a phage-derived, amyloid-targeted treatment for Alzheimer's disease. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 2019;6(4):228-31.
19. Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, De Genst E, Dobson CM, Messer A, Kordower JH. Proteasome-targeted nanobodies alleviate pathology and functional decline in an a-synu-clein-based Parkinson's disease model. NPJ Parkinsons's Disease 2018;4:25.
20. Poehler AM, Xiang W, Spitzer P, May VEL, Meixner H, Rockenstein E, Chutna O, Outeiro TE, Winkler J, Masliah E, Klucken J. Autophagy modulates SNCA/a-synuclein release, thereby generating a hostile microenvironment. Autophagy 2014;10(12):2171-92.
21. Karuppagounder SS, Brahmachari S, Lee Y, Dawson VL, Dawson TM, Ko HS. The c-Abl inhibitor, nilotinib, protects dopaminergic neurons in a preclinical animal model of Parkinson's disease. Scientific Reports 2015 May;4:4874.
22. Pagan FL, Hebron ML, Wilmarth B, Torres-Yaghi Y, Lawler A, Mundel EE, Yusuf N,
Starr NJ, Anjum M, Arellano J, Howard HH, Shi W, Mulki S, Kurd-Misto T, Matar S, Liu X, Ahn J, Moussa C. Nilotinib effects on safety, tolerability, and potential biomarkers in Parkinson disease: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Neurology 2020 Mar;77(3):309-17.
23. Espay AJ, Hauser RA, Armstrong MJ. The narrowing path for nilotinib and other potential disease-modifying therapies for Parkinson disease. JAMA Neurology 2020 Mar;77(3):295-7.
24. Volc D, Poewe W, Kutzelnigg A, Lührs P, ThunHohenstein C, Schneeberger A, Galabova G, Majbour N, Vaikath N, El-Agnaf O, Winter D, Mihailovska E, Mairhofer A, Schwenke C, Staffler G, Medori R. Safety and immunogenici-ty of the a-synuclein active immunotherapeutic PD01A in patients with Parkinson's disease: a randomised, single-blinded, phase 1 trial. The Lancet. Neurology 2020 Jul;19(7):591-600.
25. Masliah E, Rockenstein E, Mante M, Crews L, Spencer B, Adame A, Patrick C, Trejo M, Ubhi K, Rohn TT, Mueller-Steiner S, Seubert P, Barbour R, McConlogue L, Buttini M, Games D, Schenk D. Passive immunization reduces behavioral and neuropathological deficits in an alpha-synuclein transgenic model of Lewy body disease. PLoS One 2011 Apr;6(4):e19338.
26. Schenk DB, Koller M, Ness DK, Griffith SG, Grundman M, Zago W, Soto J, Atiee G, Ostrowitzki S, Kinney GG. First-in-human assessment of PRX002, an anti-a-synuclein monoclonal antibody, in healthy volunteers. Movement Disorders 2017 Feb;32(2):211-8.
27. Jankovic J, Goodman I, Safirstein B, Marmon TK, Schenk DB, Koller M, Zago W, Ness DK, Griffith SG, Grundman M, Soto J, Ostrowitzki S, Boess FG, Martin-Facklam M, Quinn JF, Isaacson SH, Omidvar O, Ellenbogen A, Kinney GG. Safety and tolerabil-ity of multiple ascending doses of PRX002/RG7935, an anti-a-synuclein monoclonal antibody, in patients with Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurology 2018 Oct;75(10):1206-14.
28. Roche Q1 2020 Sales. Basel, 22 April 2020. Available from: https://www.roche.com/dam/ jcr:f5b0e8e3-66fb-4155-85ff-ec1b012fb46c/en/ irp200422.pdf Accessed 2020 Oct 05.
29. Weihofen A, Liu YT, Arndt JW, Huy C, Quan C, Smith BA, Baeriswyl JL, Cavegn N, Senn L, Su L, Marsh G, Auluck PK, Montrasio F, Nitsch RM, Hirst WD, Cedarbaum JM, Pepinsky RB, Grimm J, Weinreb PH. Development of an aggregate-selective, human-derived a-synuclein antibody BIIB054 that ameliorates disease phenotypes in Parkinson's disease models. Neurobiology of Disease 2019 Apr;124:276-88.
30. Brys M, Fanning L, Hung S, Ellenbogen A, Penner N, Yang M, Welch M, Koenig E, David E, Fox T, Makh S, Aldred J, Goodman I, Pepinsky B, Liu YT, Graham D, Weihofen A, Cedarbaum JM. Randomized phase I clinical trial of anti-a-synu-clein antibody BIIB054. Movement Disorders 2019 Aug;34(8):1154-63.
