CC BY
41
НОВОСТИ К Л И Н II Ч L С К И X И С С ЛЕДОВ АНИ Й
30-летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности_
А.О.Конради
НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, Санкт-Петербург
2005 г. стал во многом юбилейным в области кардиологии и в первую очередь это касается артериальной ги-пертензии (АГ). В этом году вся медицинская общественность отмечает 100-летие со дня изобретения аус-культативного метода измерения артериального давления Н.С.Коротковым. В 2005 г. исполняется 30 лет с момента первого клинического применения одного из основных и активно развивающихся классов антигипер-тензивных препаратов - антагонистов кальция (АК). Именно в 1975 г. вошел в клиническую практику адалат - короткодействующие капсулы нифедипина, разработанный и внедренный компанией «Байер». Сегодня мы уже не представляем лечения АГ без различных препаратов нифедипина, которые претерпели существенную эволюцию в течение этих трех десятилетий. На смену короткодействующим капсулам пришли более пролонгированные препараты, а вершиной этого эволюционного процесса стало создание уникальной лекарственной формы с контролируемым пролонгированным высвобождением ОСМО-адалата (нифедипина ГИТС), разработка которой также принадлежит компании «Байер».
Дигидропиридиновые АК уже в течение нескольких десятилетий остаются одной из ведущих групп препаратов для лечения АГ. Длительное время ставились под сомнение их возможные эффекты на ряд конечных точек, в частности инфаркт миокарда, но благодаря метаана-лизам, проведенным в последние годы [1], а также ряду крупных исследований [2, 3] можно считать доказанным тот факт, что их применение является в равной степени эффективным и безопасным в лечении АГ в сравнении с другими классами препаратов, в том числе у пациентов высокого риска. Однако вопрос о том, является ли снижение артериального давления (АД) единственным фактором, имеющим значение в лечении больных АГ, или класс-специфичные эффекты (или преимущества конкретного препарата) также могут иметь значение в профилактике жестких и суррогатных конечных точек, остается открытым. Именно это и является основанием для дальнейшего проведения клинических исследований, в том числе с применением блокаторов кальциевых каналов, которые постепенно позволяют выявить те эффекты, которые лежат за рамками снижения АД и могут быть в конечном итоге полезны при условии многолетней антигипертензивной терапии.
В настоящее время уже не ставится вопрос о возможности каких-либо глобальных преимуществ в лечении АГ у отдельных классов лекарственных препаратов, так как стало очевидным, что выбор лекарственного препарата определяется конкретной клинической ситуацией, наличием других факторов риска и сопутствующей патологии. Кроме этого, ни один из классов антигипертен-зивных препаратов не обеспечивает в равной степени профилактику наступления всех конечных точек, равно как и параллельного воздействия на промежуточные (суррогатные) точки. Эти обстоятельства постепенно привели к тому, что появилась концепция преимущественного использования отдельных классов препаратов у особых групп пациентов, которая присутствует во всех современных рекомендациях по лечению АГ [4-6].
Существуют данные о несколько большей способности АК профилактировать инсульт в сравнении с другими классами [1,2], тогда как отсутствие увеличения случаев
ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений при применении длительнодействующих препаратов также можно считать доказанным [1, 3]. Что касается суррогатных точек, то дигидропиридиновые АК сегодня по-прежнему являются лидерами в отношении коррекции атеросклероза и, в частности, изменений в сонных артериях [7, 8]. Имеется также ряд данных об их позитивных эффектах на сердечно-сосудистое ремоделиро-вание и дисфункцию эндотелия, что может лежать в основе улучшения отдаленного прогноза у пациентов, особенно при сочетании АГ с ИБС и другими проявлениями атеросклероза.
Говоря об АК в целом, следует подчеркнуть, что все крупные исследования, которые послужили для формирования тех или иных выводов, выполнены с применением либо длительнодействующих лекарственных форм нифедипина (прежде всего нифедипина ГИТС), либо с применением АК III поколения, что не позволяет нам экстраполировать их результаты на короткодействующие препараты. Это связано с тем, что длительность и плавность антигипертензивного эффекта является, по современным представлениям, одним из решающих звеньев в эффективном и безопасном снижении АД [5].
Нифедипии ГИТС и атеросклероз: каковы механизмы эффекта?
Позитивные эффекты нифедипина ГИТС (ОСМО-ада-лат) на маркеры атеросклероза были доказаны еще в хорошо известном исследовании INSIGHT. Дополнительные фрагменты этого исследования (так называемые подисследования) последовательно показали преимущества терапии, основанной на нифедипине ГИТС в сравнении со стандартной в отношении уменьшения кальцификации коронарных артерий, толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и улучшения функции эндотелия [9-11]. Индекс кальция в коронарных артериях возрос на 78% в группе контроля и только на 40% в группе больных, получавших нифеди-пин ГИТС (рис. 1). Данные ультразвуковых исследований (УЗИ) высокого разрешения сонных артерий, которые были получены у субпопуляции исследования (439 больных), показали, что степень прогрессирования утолщения КИМ была существенно меньше на фоне лечения нифедипином ГИТС среди больных, получавших терапию в течение 4 лет.
Рис. 1 .INSIGHT - кальцификация коронарных артерий.
75-
50
о =Г
п Нифедипин ГИТС д Гидрохлртиазид + амилорид
0-Исходно
т- Годы
1 2 3
MotroM Shemesh J Hypertension 2001 37 1410-3
www.consilium-medicum.com
Артериальная гипертензия Том 11 № 1
ново с г и к л и и иЧ Г С К И Л пс с л t л О В \ H И Й
Рис. 2. ENCORE - улучшение функции эндотелия в коронарных артериях.
Ii
20 !
Il«-
Все пациенты 18,8*
12,9
Г~~1
о. Плацебо Нифедипин Церивастатин Нифедипин ГИТС +
(п=62) ГИТС (п=61) Церивастатин (п=53)
(п=57)
*р=0 04 против плацебо
"измерения выполнены на максимальной дозе ацетилхолина
ENCORE Investigators Circulation 2003 107 422-8
Улучшение функционального состояния эндотелия при применении АК может быть связано с несколькими причинами. В основе этого так или иначе лежит антиок-сидантный эффект АК, что сопровождается уменьшением деградации оксида азота и повышением его биодоступности. Не исключается и непосредственная стимуляция высвобождения оксида азота. Для нифедипина ГИТС показан целый ряд позитивных эффектов на состояние эндотелия. Это и влияние на проницаемость мембраны эндотелиальных клеток [12], что проявляется в отсутствие увеличения проницаемости эндотелия в ответ на ишемию и может способствовать антиатеросклеротиче-скому эффекту. Помимо этого для нифедипина ГИТС показана способность улучшать эндотелийзависимую ва-зодилатацию при стабильных уровнях АД и липидов [13]. Наконец, относительно недавно была показана способность нифедипина ускорять процесс регенерации эндотелиальных клеток [14] и уменьшать сосудистое воспаление и адгезивные свойства эндотелия [15]. Все это может в определенной мере объяснять антиатероск-леротические свойства препарата, включая уменьшение толщины КИМ.
Непосредственные эффекты нифедипина ГИТС на дисфункцию эндотелия в коронарных сосудах были показаны в исследовании ENCORE [16], в котором отмечено улучшение функции эндотелия на 88% за 6 мес терапии, что еще раз подчеркивает потенциал данного препарата в лечении больных коронарным атеросклерозом (рис. 2).
Однако, учитывая отсутствие строгого параллелизма между суррогатными и жесткими конечными точками, наличие клинически значимых преимуществ АК, в том числе нифедипина ГИТС, в лечении больных с ИБС, требовало доказательной базы, что и явилось основной предпосылкой к проведению исследования ACTION, результаты которого недавно стали доступны широкой медицинской общественности. Необходимость такого исследования была продиктована также и тем, что длительная история применения АК в лечении ИБС до сих пор не была подкреплена доказательной базой о снижении частоты осложнений.
ACTION: характеристика исследования
Исследование представляло собой традиционное многоцентровое двойное слепое исследование, в котором приняли участие 7669 больных стенокардией старше 35 лет и фракцией выброса более 40%. Большинство больных (51%) переносили ранее инфаркт миокарда и около 40% получали антигипертензивную терапию. Как и в большинстве подобных исследований, больные были представлены пациентами высокого и очень высокого риска. В целом популяция, включенная в данное исследование, не отличалась существенно от других крупных исследований, выполняемых с участием пациентов со стабильной ИБС, в частности от популяции больных в исследовании EUROPA. Необходимо подчеркнуть, что
данное исследование явилось самым крупным в истории клиническим исследованием с применением АК у больных ИБС [17].
Критерии включения:
• возраст старше 35 лет;
• документированная ИБС - перенесенный инфаркт миокарда, реваскуляризации или положительный стресс-тест;
• стабильное клиническое состояние;
• стабильная антиангинальная терапия без АК.
Основные критерии исключения:
• симптомная хроническая сердечная недостаточность, требующая терапии;
• сердечно-сосудистое событие в предшествовавшие 3 мес;
• планируемая коронарография или эндоваскулярные вмешательства;
• непереносимость АК,
• клинически значимая клапанная или легочная патология;
• неконтролируемый инсулинзависимый диабет;
• болезни желудочно-кишечного тракта, которые могут вызвать нарушения всасывания нифедипина ГИТС или фармакокинетику препарата;
• любое состояние, ограничивающее продолжительность ЖИЗНИ;
• ортостатическая гипотония или систолическое АД<90 мм рт.ст.;
• систолическое АД>200 мм рт.ст. и/или диастоличес-кое АД>105 мм рт.ст.;
• беременность.
Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала нифедипин ГИТС, а другая -плацебо. Стартовая доза нифедипина составила 30 мг и в дальнейшем титровалась до 60 мг в сутки. Пациенты получали всю необходимую терапию по поводу ИБС, включая статины, которые были либо продолжены, либо назначены вновь при включении в исследование. Больные не могли получать в течение исследования АК, в том числе за 2 нед до рандомизации, а также положительные инотропные средства и антиаритмики 1-го класса. Визиты осуществлялись через 2 нед, 6 нед и в последующем каждые 6 мес на протяжении 4-6 лет.
Первичные конечные точки
• Общая смертность
• Инфаркт миокарда
• Сердечная недостаточность
• Инвалидизирующий инсульт
• Рефрактерная стенокардия
• Реваскуляризация периферических сосудов
Основные результаты исследования
В идеале исследование должно было оценить три потенциальных позитивных эффекта нифедипина в отношении прогноза у больных стабильной ИБС: антигипер-тензивный (с учетом значимой доли больных с АГ), ан-тиангинальный и антиатеросклеротический.
Исследование ACTION было завершено согласно первоначальному плану. Рандомизированы 7665 больных (3825 в группу нифедипина и 3840 в группу плацебо). В 97,3% случаев наблюдение было завершено в полном объеме согласно протоколу.
В общей популяции достоверные различия в пользу нифедипина были достигнуты по трем позициям, которые были ожидаемы и закономерны. Группа пациентов, получавших нифедипин ГИТС, имела более низкую частоту эпизодов стенокардии и необходимости в госпитализации, а также потребность в реваскуляризации и срочных ангиографических вмешательствах. В связи с этим был сделан вывод, что основным достижением данного исследования стала демонстрация безопасности и эффективности применения нифедипина у больных ИБС с целью контроля симптомов ИБС и. соответст-
Артериальная гипертензия Том 11 № 1
www.consilium-medicum.com
венно уменьшение необходимости в инвазивных вмешательствах, что сопровождается и экономическими преимуществами
В целом по группе применение нифедипина ГИТС обеспечивало дополнительное снижение суммарного риска на 11%
Поскольку эффекты не могут быть в равной степени выражены среди пациентов различных групп, как и в любом другом крупном исследовании, наибольший интерес представляет субанализ по подгруппам, который, несмотря на некоторую условность его проведения, поможет ответить на вопросы, каковы возможные механизмы достигаемого эффекта и каков контингент больных, у которых позитивный эффект лечения более выражен Наиболее важным анализом в отношении исследования ACTION с самого начала представлялся раздельный анализ больных с АГ и нормальным АД, что позволило бы оценить вклад антигипертензивного эффекта нифедипина Безусловно, представляет интерес также анализ больных с инфарктом миокарда с учетом имевших ранее место проблем с безопасностью АК у таких пациентов, а также данные о больных сахарным диабетом Последнее представляло интерес принимая во внимание данные INSIGHT, показавшие определенные преимущества нифедипина ГИТС у этой подгруппы больных
Результаты исследования ACTION у больных с сопутствующей АГ [18]
В исследовании приняли участие 3977 больных АГ Больные АГ были несколько старше, чем пациенты с исходно нормальным уровнем АД и среди них было больше женщин (24% против 17%) Кроме этого, среди больных АГ несколько чаще наблюдались другие факторы риска, такие как гиперлипидемия и ожирение, тогда как доля курящих была меньше Очевидно, что имелись и исходные различия в сопутствующей терапии Так, больные, имеющие нормальный уровень АД, в основном по луч ал и только (3-блокаторы, тогда как пациенты с АГ, как правило, принимали ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты рецепторов к ангиотензину II в качестве анти-гипертензивной терапии При этом важно отметить, что характер сопутствующей АГ не различался в группах плацебо и активной терапии
Динамика АД в исследуемых группах на протяжении 4 лет существенно различалась Уровень АД был значительно ниже в группе больных, получавших нифедипин, как в подгруппе с АГ, так и в подгруппе с нормальным АД При этом были выявлены отчетливые различия между подгруппами в отношении эффекта присутствия в терапии нифедипина ГИТС на конечные точки Так, в подгруппе больных АГ наблюдали достоверное уменьшение частоты инвалидизирующих инсультов и новых случаев сердечной недостаточности на 38%, что не отмечено у пациентов без АГ Частота инсультов и транзиторных ишемических атак снижалась в равной степени, независимо от наличия АГ При этом в группе пациентов без АГ лечение нифедипином сопровождалось увеличением частоты реваскуляризации периферических сосудов В целом у группы больных АГ лечение нифедипином ГИТС (ОСМО-адалат) приводит к дополнительному снижению суммарного риска на 13%
Полученные при таком анализе результаты, с одной стороны, подтверждают имевшееся ранее представление о позитивных эффектах АК и собственно снижения АГ на частоту инсультов С другой стороны, впервые получены принципиально новые данные об уменьшении случаев сердечной недостаточности на фоне применения нифедипина Эти данные в сочетании с полученными ранее результатами ALLHAT и VALUE могут считаться окончательной победой АК в отношении безопасности их применения у больных с органными поражениями, в первую очередь с коронарным атеросклерозом
ЕФ ОСМО-Адалат
нифедипин ГИТС
Наивысший уровень доказательства в своем классе
больше, чем просто контроль артериального давления
,~л*ает частоту
°озн«новени^гельно влияет на^^ _
событии и ™л счет двойного «ния и
заболеваниям и0г0Яавле
--
8
Bayer He«''lm(,are
Дополнительная информация в ОНИКСФАРМ г Москва 129010, Грохольский пер , дом 13, стр 2 Тел (095) 234 20 90, факс (095) 234 20 70 www adalat com
H О В О С 1 И К 1 II H II Ч I (. KUX п ( ( Л Ъ Л О и 4 н и и
Значение результатов исследования ACTION для клинической практики
1 Исследование ACTION позволяет еще раз привлечь внимание к отличной переносимости пролонгированного нифедипина и его абсолютной безопасности, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда
2 Исследование еще раз подчеркивает необходимость применения особой лекарственной формы нифедипина - с медленным высвобождением, что обеспечивает столь важный 24-часовой контроль АД
3 Исследование отчетливо доказало целесообразность применения нифедипина ГИТС у больных стабильной ИБС с позиций не только достижения антиан-гинального эффекта, но и профилактики конечных точек
4 Исследование продемонстрировало ряд преимуществ нифедипина ГИТС у всех групп пациентов, но особенно у больных АГ, что можно рассматривать как указание на предпочтительное использование данного препарата в лечении больных АГ с сопутствующей ИБС наряду с |3-блокаторами и ингибиторами АПФ
Литература
1 MacMahon NB, Саитап S Effects of АСЕ inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs results of prospectively designed overviews of randomized trials BPLTCT Lancet2004, 345 1076-78
2 Brown M, Palmer C, Castaigne L et al Morbidity and Mortality in Patients Randomized to Double-Blind Treatment with Long-Acting Calcium Channel Blockers or Diuretic in the International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertensive Treatment (INSIGHT) Lancet2000, 356 366-72
3 Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) fAMA2002, 288, 2981-79
4 Guidelines Committee 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension f Hypertension 2003, 21 1011 -53
5 foint National Committee 2003 report of the Report oftheJoint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure QNCVII) JAMA 2003, 255-61
6 2003 World Health Organization (WHO)/mternational Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension J Hypertension 2003, 21 1983-92
7 Agabiti-Rosei E, Zulli R, Muiesan M et al Reduction of cardiovascular structural changes by nifedipine GITS m essential hypertensive patients Blood Pressurl998, 7(3) 160-9
8 Pitt B, Bymgton RP, Rurberg CD et al Effect of amlodipme on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events PREVENT investigators Circulation 2000, 102 1503-10
9 MotroM, Shemesh J Calcium channel blocker slows the progression of early coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics Hypertension 2001, 37 1410-1403
10 Simon A, Gariepy J, Moyse D et al Different effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes Circulation 2001, 103 2949-54
11 Vir dis A, Taddei S et al Nifedipine improves endothelium dependent vasodilatation by restoring nitric oxide Am J Hypertens 1999, 12 (Suppl) 57A
12 HempelA,Lindschau C,Maasch C, et al Calcium antagonists ame liorate ischemia-induced endothelial cell permeability by inhibiting protein kinase C Circulation 1999,99 2523-2529
13 Ghiadoni L, MagagnaA, Versari D et al Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function Hypertension 2003,41 1281-1286
14 Verhaar MC, Honing ML, van Dam T et al Nifedipine improves endothelialfunction tn hypercholesterolemia, independently of an effect on blood pressure or plasma lipids Cardiovasc Res 1999, 42 752-60
15 Vasa M, Fichtischerer S, Aicher A, et al Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease Circ Res 2001,89 El-7
16 The ENCORE investigators Effect of nifedipine and cenvastatme on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease, Circulation 203, 107 422-8
17 Poole-Wuilson PA, Lublen J, Kirwan BA et al Coronary disease trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators Effect of long-term nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity m patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial) randomized controlled trail Lancet 2004, 364 849-57
18 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA et al Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stale angina and hypertension the ACTION trial J Hypertens 2005 (in press)
Артериальная гипертензия Том 11 № 1
wwwconsilium-medicum com
