CC BY
361ю3-полиненасыщенные жирные кислоты: применение сегодня и перспективы использования в клинической практике
Ю.А. Карпов
Прогностически значимые эффекты ю3-полиненасыщенных жирных кислот (ю3-ПНЖК) указывают на важность их применения у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время получены подтверждения многообразия свойств ю3-ПНЖК. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что применение ю3-ПНЖК предотвращает развитие жизнеугрожающих аритмий у больных, перенесших инфаркт миокарда, значительно снижая риск внезапной смерти у этой категории пациентов. Длительное применение ю3-ПНЖК у больных с хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению числа госпитализаций и смертности. Отмечены эффекты ю3-ПНЖК, указывающие на возможность патогенетического воздействия при хронической сердечной недостаточности. Омакор на сегодняшний день является единственным высокоочищенным, высококонцентрированным препаратом ю3-ПНжК, продемонстрировавшим свои свойства в многоцентровых клинических исследованиях.
Ключевые слова: ю3-ПНЖК, дислипидемия, гиперхолестеринемия, триглицеридемия, ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть, инфаркт миокарда, желудочковая экстрасистолия, хроническая сердечная недостаточность.
Дислипидемии и ш3-ПНЖК
Роль дислипидемий в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время не подвергается сомнению. Нарушения липидного обмена являются ведущим фактором риска развития атеросклероза и связанных с ним заболеваний. В масштабных эпидемиологических исследованиях была выявлена отчетливая связь между повышенным содержанием липидов в крови и уровнем смертности от ССЗ. Многочисленные исследования, проводимые в течение длительного времени, были направлены на то, чтобы использовать максимально эффективные механизмы коррекции дислипидемий. Большое внимание уделяется использованию в кардиологической практике препаратов ю3-полиненасыщенных жирных кислот (ю3-ПНЖК). На сегодняшний день получено большое количество доказательств эффективности ю3-ПНЖК в профилактике и лечении атеросклероза и связанных с ним ССЗ [1].
ю3-ПНЖК - эйкозапентаеновая и докозагексаеновая -относятся к незаменимым (эссенциальным) жирным кислотам. Хотя ю3-ПНЖК практически не синтезируются клетками организма человека, они выполняют в нем множество важнейших физиологических функций [2].
После всасывания ю3-ПНЖК транспортируются в печень, где включаются в состав липопротеидов разных категорий, а затем направляются к периферическим запасам липидов. Из ю3-ПНЖК синтезируются тканевые гормоны, так называемые эйкозаноиды - простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, регулирую-
Юрий Александрович Карпов - профессор, первый заместитель генерального директора, заместитель генерального директора по науке ФГБУ "РКНПК" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
щие местные клеточные и тканевые функции, включая воспалительные реакции, функционирование тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, сужение и расширение сосудов [3].
Эффекты ю3-ПНЖК
Активируя пероксисомы р-окисления жирных кислот, ю3-ПНЖК способствуют уменьшению количества свободных жирных кислот, предназначенных для синтеза тригли-церидов (ТГ), в результате чего подавляется синтез аполи-попротеидов и ТГ в печени. Кроме того, активируется выведение липопротеидов очень низкой плотности печенью и периферическими тканями из кровотока, увеличивается экскреция желчных кислот через кишечник [4].
Помимо влияния на липидный обмен ю3-ПНЖК способны препятствовать развитию воспаления, образованию тромбов, возникновению нарушений сердечного ритма, так как механизмы действия ю3-ПНЖК включают уменьшение выработки фактора агрегации тромбоцитов, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-1, стимуляцию расслабления эндотелиальных клеток стенок сосудов, уменьшение агрегации эритроцитов [5].
ю3-ПНЖК являются компонентами клеточных мембран кардиомиоцитов и входят в состав ионных каналов, обеспечивающих трансмембранный перенос ионов кальция и натрия. Благодаря улучшению транспорта ключевых микроэлементов с помощью эссенциальных кислот нормализуется электрическая активность сердца, уменьшается частота аритмий, улучшается сократительная способность миокарда. ю3-ПНЖК могут увеличивать вариабельность сердечного ритма, что способствует большей выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [6].
За счет уменьшения синтеза тромбоксана А2 ю3-ПНЖК снижают активность свертывающей системы крови, а зна-
чит, уменьшается вероятность тромбообразования и, соответственно, снижается суммарный риск острых коронарных событий [7].
Широкий спектр механизмов действия обеспечивает клинико-фармакологические эффекты ю3-ПНЖК: гипохо-лестеринемический, гипотриглицеридемический, антиате-рогенный, антитромбогенный, антиаритмический, вазо-дилатирующий, гипотензивный, противовоспалительный, кардиопротективный [8].
Применение ш3-ПНЖК в клинической практике
Клиническая эффективность ю3-ПНЖК для первичной и вторичной профилактики ССЗ оценивалась во многих исследованиях, была выявлена четкая связь между уровнем поступления ю3-ПНЖК в организм человека и снижением заболеваемости и смертности от ССЗ [9].
В клинико-эпидемиологических исследованиях по оценке влияния ю3-ПНЖК на уровень смертности от ССЗ было отмечено более значительное снижение смертности среди мужчин и женщин, регулярно употреблявших ю3-ПНЖК [10].
В результате 25-летнего наблюдения за мужчинами (п = 1931), не имевшими на момент включения в исследование клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), было установлено, что у принимавших ю3-ПНЖК мужчин имел место более низкий уровень заболеваемости и смертности от ИБС (на 11%), чем у мужчин, не получавших ю3-ПНЖК [11].
На протяжении 5 лет в Японии наблюдали пациентов с диагностированной дислипидемией, получавших гипо-холестеринемическую терапию. В это исследование было включено 18 645 пациентов с гиперхолестеринемией, среди которых у 3664 пациентов в анамнезе имелось указание на ИБС, у 14 981 пациента с выявленной дислипидемией проявлений ИБС не было. Пациентов разделили на две группы: 1-я группа получала ю3-ПНЖК в комбинации со ста-тинами, 2-я группа - только статины. К моменту завершения исследования частота основных коронарных событий в 1-й группе составила 2,8%, во 2-й - 3,5%, что соответствовало снижению риска развития острых коронарных событий у больных 1-й группы на 19% (р = 0,01). У пациентов 1-й группы снижение частоты случаев нестабильной стенокардии составило 24%. Кроме того, в этой группе отмечалось статистически значимо меньшее количество случаев нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, операций коронарного стентирования и аортокоронарного шунтирования. Частота "коронарной" смертности и случаев фатального ИМ также была меньше в 1-й группе, но разница не достигала статистической значимости. В обеих группах отмечалось существенное снижение содержания в крови холестерина и липопротеидов низкой плотности - на 19 и 25% соответственно. Снижение уровня ТГ было особенно значимым в группе, получавшей комбинированную тера-
пию (статины + ю3-ПНЖК), в сравнении с группой, получавшей только статины [12].
При оценке антиатеросклеротической эффективности терапии ю3-ПНЖК с использованием коронарографии (223 человека) было установлено, что прием ю3-ПНЖК в сравнении с плацебо обеспечивал достоверное торможение развития атеросклероза и способствовал уменьшению уже имевшихся поражений [13].
Эффективность ю3-ПНЖК во вторичной профилактике ИБС также отчетливо продемонстрирована в эпидемиологических и клинических исследованиях [14]. В 1989 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования по оценке роли диеты в предотвращении повторного ИМ. Исследование, продолжавшееся 2 года, включало 2033 пациента, перенесших ИМ. В зависимости от рекомендованной диеты были выделены три группы: 1-я группа находилась на диете, исключающей жирную пищу, 2-я - получала пищу, богатую клетчаткой, и 3-я - жирные сорта рыбы 2 раза в неделю. Следует отметить, что в 3-й группе случаи нефатального ИМ встречались несколько чаще. К концу исследования только в 3-й группе пациентов, употреблявших жирные сорта рыбы, наблюдалось снижение летальности на 29%, что, по мнению исследователей, было связано с уменьшением риска "аритмической" смерти. Эти данные еще раз подтверждают антиаритмический и антитромботический эффекты ю3-ПНЖК, содержащихся в жирных сортах рыбы. Значительного влияния ю3-ПНЖК на уровень холестерина в этом исследовании выявлено не было [15].
В масштабных эпидемиологических исследованиях (Shekelle R.B., Dyerberg J.) была установлена четкая обратная зависимость между приемом ю3-ПНЖК, распространенностью ИБС и смертностью вследствие ИБС. По мнению исследователей, крайне низкий уровень распространенности ССЗ (атеросклероза, ИБС, гипертонической болезни) у жителей Гренландии связан с потреблением большого количества ю3-ПНЖК. Этот вывод подтверждают и результаты эпидемиологических исследований, проведенных среди населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и других стран: у жителей Японии и Гренландии регистрируется низкий уровень заболеваемости ИБС - 3,5% [16].
В 14-летнем исследовании, включавшем 80 тыс. американок среднего возраста, было отмечено, что у женщин, принимавших ю3-ПНЖК 2-3 раза в неделю, инсульт развивался почти в 2 раза реже, чем у женщин, не принимавших ю3-ПНЖК [17].
В рамках исследования DART (Diet and Reinfarction) у мужчин, перенесших ИМ и получавших ю3-ПНЖК в виде рыбьего жира в дозе 500-800 мг/сут, было выявлено снижение уровня смертности, связанной с ССЗ, на 62%, а также уменьшение общей смертности на 56% [18].
В исследовании D.S. Siscovick et al. отмечена обратная зависимость между употреблением ю3-ПНЖК и частотой
внезапной смерти. Полученные данные свидетельствуют о способности ю3-ПНЖК оказывать антиаритмический эффект [19].
В 2013 г. исследование протективных свойств ю3-ПНЖК проводилось также в метаанализе, включавшем 11 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, в которых изучались свойства ю3-ПНЖК у больных ССЗ. Два независимых эксперта, рассматривавшие результаты метаанализа, указали, что в него вошли исследования, в которых не было явной гетерогенности больных и не отмечалось эффектов селективного влияния других принимаемых препаратов. Метаанализ объединил 15 348 больных ССЗ, из которых 7694 получали ю3-ПНЖК в дозе не менее 1 г/сут не менее года, 7654 пациента составляли группу плацебо. По результатам анализа не было выявлено статистически значимых признаков влияния ю3-ПНЖК на общую смертность и риск развития инсульта. Были получены данные, дополнительно свидетельствующие об эффективности ю3-ПНЖК в предотвращении карди-альной смерти у больных ССЗ. У пациентов, принимавших ю3-ПНЖК, отмечалось статистически значимое снижение риска сердечной смерти - на 32%, риска развития внезапной смерти - на 35%, развития ИМ - на 25% [20].
Таким образом, учитывая данные многочисленных клинических и клинико-эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что назначение ю3-ПНЖК пациентам с ИБС способствует снижению частоты нефатального ИМ и внезапной смерти [21].
Механизмы действия ю3-ПНЖК
Механизмы, обусловливающие широкий спектр положительных клинических эффектов ю3-ПНЖК, довольно сложные. Результаты клинических исследований определенно подтверждают влияние ю3-ПНЖК на уровень ли-пидов, реологические свойства крови - тромбоцитарный фактор роста, агрегацию тромбоцитов, угнетение экспрессии адгезивных молекул, а также на эндотелий сосудов -эндотелийпротективный и эндотелийрелаксирующий фактор сосудистой стенки [22].
В популяционных исследованиях было выявлено снижение риска развития ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией при назначении ю3-ПНЖК. Этот эффект обусловлен широким спектром действия ю3-ПНЖК: способностью устранять эндотелиальную дисфункцию, улучшать за счет повышения образования оксида азота функцию эндотелия, снижать уровень липидов в крови, агрегацию тромбоцитов, активизировать синтез противовоспалительных эйкозаноидов, а также стабилизировать атеросклеротическую бляшку. Гипотензивное действие ю3-ПНЖК более заметно при исходно высоких уровнях артериального давления, а выраженность гипотензивного эффекта зависит от дозы ю3-ПНЖК (уровень доказательности А) [23].
Доказано наличие прямой зависимости между дозой ю3-ПНЖК и уровнем ТГ в крови: чем выше получаемая доза ю3-ПНЖК, тем значительнее снижение уровня ТГ. Существенное снижение уровня ТГ в плазме крови достигается при назначении ю3-ПНЖК в начальной дозировке 2 г/сут. В контролируемом исследовании по изучению показателей уровня липидов в крови у мужчин с гиперлипидемией 6-недельный прием ю3-ПНЖК в дозе 4 г/сут способствовал снижению уровня ТГ на 20% [24].
Американская ассоциация кардиологов рекомендует применять ю3-ПНЖК у лиц, страдающих ССЗ, в дозе 1 г/сут. У больных с повышенным содержанием ТГ доза должна быть увеличена до 2-4 г/сут [25].
Важным фактором в профилактике ССЗ является способность ю3-ПНЖК снижать уровень С-реактивного белка и провоспалительных эйкозаноидов, уменьшая тем самым выраженность воспалительных реакций [2].
Широкий спектр клинико-фармакологических эффектов, физиологичность и безопасность действия ю3-ПНЖК обеспечивают возможность их широкого клинического применения.
В кардиологической практике ИМ остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, несмотря на существенный прогресс, достигнутый в его лечении. В когорте больных, перенесших ИМ, часто встречаются случаи внезапной смерти, имеющей аритмогенный характер. Практический опыт применения антиаритмических препаратов с профилактической целью является противоречивым, имеются данные о неоднозначном их влиянии на прогноз. Вопросы терапии больных в постинфарктном периоде заслуживают особого внимания, поскольку она может оказывать непосредственное влияние на прогноз таких больных - риск развития повторных коронарных событий, а также риск внезапной смерти [21].
Среди пациентов, перенесших ИМ, выделяются больные с наибольшим риском развития фатальных сердечнососудистых событий. В настоящее время врачи всего мира сходятся во мнении, что для снижения риска развития повторного ИМ и внезапной коронарной смерти следует предупреждать возникновение жизнеугрожающих аритмий с помощью воздействия на формирование аритмогенного субстрата [26].
В эксперименте ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда предотвращалось при воздействии на механизмы, приводящие к снижению гиперконтрактиль-ности кардиомиоцитов, повышению количества митохондрий внутри клеток и сохранению нормальных конформаци-онных свойств клеточных мембран [27].
Основные клинические эффекты ю3-ПНЖК в эксперименте связаны с ингибированием цикла арахидоновой кислоты, вследствие которого происходит предотвращение образования провоспалительных цитокинов, а также угнетение тромбообразования. Кроме того, показана спо-
Смертность от сердечно-Общая сосудистых Смертность Внезапная смертность причин от ИБС смерть
-10
£
Í -20 S
о. О)
ai X
О
-30
-40
-50 L
Рис. 1. Влияние Омакора на показатели смертности после перенесенного ИМ по данным исследования GISSI-Prevenzione [35].
собность ю3-ПНЖК снижать чувствительность тканей к действию катехоламинов в условиях стресса, что предотвращает повреждение миокарда [28].
Антиоксидантное действие ю3-ПНЖК реализуется путем повышения активности защитных антиоксидантных систем, в частности супероксиддисмутазы, которая защищает миокард от повреждения при оксидантном стрессе [29].
Применение ю3-ПНЖК в клинической практике
Наличие лекарственных препаратов, обладающих доказанной эффективностью в улучшении прогноза больных, перенесших ИМ, за счет профилактики внезапной смерти, представляет огромный практический интерес. Использование в клинической практике препаратов ю3-ПНЖК позволяет влиять на процесс ремоделирования левого желудочка, стабилизировать состояние атеросклероти-ческой бляшки, предотвращать прогрессирование атеро-склеротического поражения сосудов. Важным аспектом свойств ю3-ПНЖК является их способность воздействовать на миграцию и агрегацию тромбоцитов путем влияния на эндотелиальную синтетазу, сохранение активности которой имеет большое значение в предотвращении ИМ [30]. Хорошо изучен препарат Омакор, содержащий высоко-очищенные ю3-ПНЖК в максимально эффективной концентрации. Омакор является лекарственным препаратом высокоочищенных ю3-ПНЖК, содержащим 90% ю3-ПНЖК с оптимальной пропорцией эйкозапентаеновой (46%) и докозагексаеновой (38%) кислот, что отличает его от других препаратов этой группы. Препарат зарегистрирован в 40 странах, в том числе в Евросоюзе и США, одобрен FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в качестве лекарственного средства [31].
Высокий уровень очистки и концентрации действующих веществ препарата Омакор значительно отличает его от биологически активных добавок и лекарственных препаратов, содержащих экстракты и концентраты рыбьего жира, а также ТГ, не всегда сопоставимые по клиническим эффектам с концентрированными ю3-ПНЖК. Кроме основных активных составляющих - эйкозапентаеновой и доко-загексаеновой кислот - Омакор содержит а-токоферол, выступающий в качестве стабилизатора двойных связей в ПНЖК [31, 32].
ю3-ПНЖК встраиваются в мембрану кардиомиоцитов через 72 ч после приема препарата Омакор и замещают насыщенные жирные кислоты, изменяя микровязкость мембраны и предупреждая ингибирование фермента Na+/K+-АТФазы. Это приводит к ликвидации натриевой перегрузки и влечет за собой снижение транспорта кальция внутрь клетки, что способствует повышению порога фибрилляции желудочков и увеличивает вариабельность сердечного ритма [32].
Препарат Омакор подтвердил свою клиническую эффективность в крупномасштабных клинических исследованиях. В одном из крупнейших в мире многоцентровом контролируемом исследовании GISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GlSSI)-Prevenzione Trial), проведенном в 1999 г. итальянской группой по изучению выживаемости после перенесенного ИМ, изучалось влияние Омакора на риск развития повторного ИМ наряду с традиционной терапией [33].
В исследование было включено 11323 больных, наблюдавшихся в 172 центрах Италии. Все пациенты получали препараты для вторичной профилактики в соответствии со стандартными практическими рекомендациями: антитром-боцитарные средства, ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (АПФ), ß-блокаторы, статины [34].
Результаты исследования GISSI-Prevenzione свидетельствуют о значительном положительном влиянии Ома-кора на показатели смертности после перенесенного ИМ. На фоне применения Омакора снижение риска общей смертности составило 20%, а внезапной кардиальной смерти - 45% (рис. 1) [35].
При анализе результатов было выявлено два важных факта: выраженность положительного влияния Омакора в исследовании GISSI-Prevenzione достоверно не уменьшалась при низкой приверженности больных к соблюдению здорового питания. В то же время у пациентов, соблюдавших рекомендации по здоровому питанию, отмечалась достоверно более высокая выживаемость в течение 3,5 года наблюдения. Таким образом, Омакор оказывал положительное влияние вне зависимости от особенностей питания, при этом лучшие результаты наблюдались в группе больных с высокой приверженностью врачебным предписаниям. Положительные эффекты ю3-ПНЖК не уменьшались под воздействием таких неблагоприятных факторов,
как курение, артериальная гипертония или сахарный диабет (СД), и были одинаково выражены у пациентов, принимавших и не принимавших ацетилсалициловую кислоту или Р-блокаторы. Важно также и то, что благоприятное влияние препарата проявлялось уже в начальный период терапии. Прием Омакора хорошо переносился пациентами, участвовавшими в исследовании GISSI-Prevenzione, единственными побочными явлениями были желудочно-кишечные расстройства. Количество случаев смерти вследствие несердечных причин было одинаковым в группе ю3-ПНЖК и в контрольной группе. Эти результаты свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на общее состояние пациентов при длительном применении высокоочищенных ю3-ПНЖК [21].
Чрезвычайно важен тот факт, что снижение смертности от всех причин на фоне приема препарата Омакор отмечалось вне зависимости от применения статинов, влияние которых не заменяет эффекты ю3-ПНЖК. В результате анализа данных 4271 больного, включенного в исследование GISSI-Prevenzione, было установлено, что снижение смертности от всех причин у больных, получавших Омакор, было сходным с таковым у больных, которые принимали статины и не получали ю3-ПНЖК.
Доказанное в исследовании GISSI-Prevenzione выраженное снижение смертности на фоне терапии ю3-ПНЖК свидетельствует о том, что прием этого препарата в течение 1 года сохранит жизнь 6 из 1000 больных, перенесших ИМ. Такой эффект сопоставим с влиянием на смертность статинов или ингибиторов АПФ при вторичной профилактике. В популяции с более высоким профилем риска, чем в исследовании GISSI-Prevenzione, число сохраненных жизней может быть даже большим [36].
Результаты GISSI-Prevenzione свидетельствуют о том, что высокоочищенные ю3-ПНЖК должны быть неотъемлемым компонентом лекарственной терапии у больных, перенесших ИМ. Благоприятные клинические эффекты, заключающиеся в снижении смертности от всех причин на 20%, в значительной степени обусловлены снижением риска внезапной смерти (на 45%), в отношении которой была показана устойчивость к другим лекарственным вмешательствам [37].
В пользу необходимости широкого применения ю3-ПНЖК с целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, свидетельствуют и результаты уже упоминавшегося исследования DART, в котором приняло участие 2033 больных в возрасте до 70 лет, перенесших недавно ИМ и не страдающих СД. Через 2 года наблюдения в группе больных, употреблявших ю3-ПНЖК, отмечалась значительно лучшая выживаемость. Выраженность положительного эффекта, установленного в DART (снижение общей смертности на 29%), была сопоставима с результатами исследования GISSI-Prevenzione и сочеталась с быстрым эффектом в виде снижения риска внезапной смерти. При этом, как и в
исследовании GISSI-Prevenzione, не было выявлено отрицательного влияния на риск нефатальных осложнений [18, 37].
Результаты анализа данных различных подгрупп пациентов позволяют сделать заключение, что все больные, перенесшие ИМ, являются кандидатами для назначения высокоочищенных ю3-ПНЖК с целью улучшения прогноза [21, 36, 37].
Решающее значение в механизме улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, при лечении ю3-ПНЖК имеет предотвращение внезапной смерти. Обладая антиарит-могенным эффектом, ю3-ПНЖК снижают вероятность возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий, характеризующихся высоким риском летальных исходов. Основным для антиаритмического эффекта ю3-ПНЖК является взаимодействие с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция, в результате чего удлиняется неактивная фаза этих каналов, стабилизируется электрическая активность кардиомиоцитов [38].
Концентрация ю3-ПНЖК в крови (преимущественно в мембранах эритроцитов) составляет приблизительно 3,5%. Сокращение частоты случаев внезапной смерти, обусловленное приемом высокоочищенных ю3-ПНЖК, происходит при увеличении содержания основных ю3-ПНЖК в крови до 6% и более, что может быть достигнуто при приеме препарата Омакор в дозе 1 г/сут, применявшейся в исследовании GISSI-Prevenzione [34, 38].
Применение ю3-ПНЖК с целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ, одобрено в рекомендациях по лечению острого ИМ с подъемом сегмента ST, разработанных рабочей группой Европейского общества кардиологов [39]. Кроме того, применение ю3-ПНЖК после перенесенного ИМ является оправданным и с точки зрения фармако-экономики и доступности для пациентов [21, 33].
Данные, полученные в исследовании GISSI-Prevenzione, позволили задуматься о возможностях использования ю3-ПНЖК у такой большой группы кардиологических больных, как пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Несмотря на современные достижения в лечении, прогноз для этих больных до настоящего времени остается неблагоприятным. Практически половина случаев летальных исходов в этой группе больных связана с внезапной сердечной смертью на фоне развития жизнеугро-жающих аритмий [33, 35].
У больных с сердечной недостаточностью отмечается повышение в кардиомиоцитах уровня ионов натрия, что способствует активации натриево-кальциевого обмена. В результате происходит накопление внутриклеточного кальция, который запускает целый ряд неблагоприятных механизмов: снижает чувствительность миофибрилл к кальцию и уменьшает сократимость миокарда, изменяет потенциал действия, способствует соединительнотканной пролиферации, увеличивая склонность к развитию аритмий [37].
Клиническая эффективность препарата Омакор в сравнении с плацебо по данным исследования GISSI-HF
Показатель Изменение, % p
Общая смертность -9 0,041
Общая смертность у пациентов, полностью придерживавшихся лечения в течение всего периода наблюдения -14 0,004
Частота поступления в стационар в связи с сердечно-сосудистыми причинами -8 0,009
Увеличение фракции выброса левого желудочка +11,5 0,001
До последнего времени не проводилось крупномасштабных исследований с оценкой эффективности ю3-ПНЖК у больных с ХСН. Интерес к изучению эффектов ю3-ПНЖК в большой популяции пациентов с ХСН был обусловлен множеством доказательств благоприятных эффектов ю3-ПНЖК, а также характеристиками безопасности и переносимости лечения препаратом в дозе, уже изучавшейся в исследовании GISSI-Prevenz¡one [40].
С целью изучения эффектов ю3-ПНЖК у больных с ХСН независимо от ее этиологии и величины фракции выброса левого желудочка на базе 326 кардиологических центров и 31 центра внутренних болезней в Италии было проведено крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование GISSI-HR В исследование включали пациентов с ХСН И-М класса по NYHA независимо от этиологии ХСН и величины фракции выброса левого желудочка. Пациентам назначали в случайном порядке препарат ю3-ПНЖК (Омакор) в дозе 1 г/сут (п = 3494) или плацебо (п = 3481). Период наблюдения составил 3,9 года, всем включенным в исследование пациентам было рекомендовано применять любые препараты с доказанной эффективностью при ХСН (ингибиторы АПФ, Р-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды). Применение Омакора в дозе 1 г/сут привело к снижению общей смертности на 9% (р = 0,041), а у больных, полностью придерживавшихся лечения в течение всего периода наблюдения, смертность снизилась на 14% (р = 0,004). Также отмечено снижение частоты поступления в стационар в связи с сердечно-сосудистыми причинами на 8% (р = 0,009) в сравнении с группой, не получавшей ю3-ПНЖК [41].
Исследование GISSI-HR показало, что длительный прием препарата Омакор в дозе 1 г/сут эффективен в снижении как общей смертности, так и частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами у больных с ХСН различной этиологии. Лечение препаратом Омакор не сопровождалось какими-либо нежелательными эффектами в популяции пациентов с ХСН, у которых применение Омакора ранее никогда не изучалось, что свидетельствует о безопасности этого препарата. Несмотря на имеющиеся данные о том, что ю3-ПНЖК в более высоких дозах могут быть еще более эффективными, для изучения их действия у пациентов с ХСН использовали такую же дозу
препарата Омакор, которая применялась в исследовании GISSI-Prevenzione, поскольку именно для этой дозы было установлено достоверное снижение смертности пациентов, перенесших ИМ. Как и в других исследованиях, в исследовании GISSI-HF наблюдалось благоприятное влияние лечения на частоту атеротромботических событий, в частности ИМ и инсульта [42].
Особый интерес представляют эффекты Омакора в отношении фатальных и нефатальных аритмических событий. В исследовании GISSI-HF было показано, что наибольший вклад в абсолютное снижение риска общей смертности внесло уменьшение частоты предположительно аритмических смертей. В общей структуре снижения абсолютного риска первичной госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям практически половина причин была связана с уменьшением числа поступлений в стационар по поводу желудочковых аритмий. Подтвержденное положительное влияние Омакора на обе первичные конечные точки - снижение числа фатальных событий и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами - позволяет предполагать, что препарат влияет на механизмы, лежащие в основе прогрессирования ХСН. Воздействие Омакора на патогенетические механизмы ХСН подтверждают данные, указывающие на улучшение функциональной способности миокарда. У больных, получавших Омакор, было выявлено клинически значимое повышение фракции выброса левого желудочка (таблица). Этот эффект может быть в какой-то мере объяснен данными исследования, в котором у 331 больного с сердечной недостаточностью была выявлена обратная корреляция между содержанием ю3-ПНЖК в крови и фракцией выброса левого желудочка, а также между содержанием ю3-ПНЖК и размерами левого желудочка и левого предсердия [43].
Была подтверждена безопасность препарата Омакор при добавлении к полифармакотерапии, характерной для лечения ХСН. Нежелательные реакции не имели существенного клинического значения и наиболее часто были связаны с желудочно-кишечными расстройствами. Таким образом, в исследовании GISSI-HF были подтверждены эффективность и безопасность применения Омакора в крупной популяции пациентов с ХСН любого генеза, получающих стандартное медикаментозное лечение в условиях стационаров и амбулаторных учреждений [44].
В 2013 г. были опубликованы результаты крупного ретроспективного исследования, в котором изучалась эффективность Омакора во вторичной профилактике ИМ у пациентов с СД 2-го типа и без него [45]. Отбор больных осуществляли в базе данных General Practice Research Database, в которую включено более 11 млн. пациентов (700 врачей общей практики), проживающих в различных частях Великобритании. Основную группу составили 2466 пациентов с первичным ИМ, которым в первые 90 дней после появления симптомов был назначен Омакор
(а)
гР -10
3"
0
1 -20 X
S
S
о -30
-40
<90 дней
<14 дней
(б)
£ -10
3"
0
g -20
1
S
о -30
<90 дней
<14 дней
-29*
-40
Рис. 2. Снижение ОШ смерти от любых причин при лечении Омакором в зависимости от срока назначения препарата после ИМ во всей выборке (а) и в выборке больных СД 2-го типа (б) [48]. * ОШ 0,782; 95% ДИ 0,641-0,955; р = 0,0158. ** ОШ 0,680; 95% ДИ 0,481-0,961; р = 0,028. *** ОШ 0,714; 95% ДИ 0,454-1,124; недостоверно. # ОШ 0,597; 95% ДИ 0,295-1,211; недостоверно.
в дозе 1 г/сут (у 328 из них имелся СД 2-го типа). В контрольную группу вошло 9712 пациентов. Первичной конечной точкой анализа была смерть от любых причин. После внесения поправки на разницу сопутствующей терапии было установлено клинически и статистически значимое снижение скорректированного отношения шансов (ОШ) смерти на 21% (ОШ 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64-0,96; р = 0,016) благодаря благоприятному эффекту препарата Омакор. Еще более значительного снижения смертности (на 32%; ОШ 0,68; 95% ДИ 0,48-0,96; р = 0,028) удалось добиться у больных, у которых лечение Омакором было начато в первые 14 дней после ИМ (рис. 2).
У пациентов с СД 2-го типа лечение Омакором привело к снижению ОШ смерти от любых причин на 29%, однако этот эффект не достиг статистической значимости вследствие недостаточного размера выборки. Результаты анализа чувствительности показали, что эффективность Омакора во вторичной профилактике ИМ не зависела от сопутствующей терапии. Таким образом, результаты рассматриваемого исследования подтвердили эффективность Омакора в дозе 1 г/сут в профилактике смерти от любых причин у больных, получающих другие необходимые средства в соответствии с современными рекомендациями. Благопри-
ятный эффект препарата отмечался у пациентов как с СД 2-го типа, так и без него.
Омакор включен Всероссийским научным обществом кардиологов и Европейским обществом кардиологов в стандарты вторичной профилактики у кардиологических больных наряду с ингибиторами АПФ, р-адренобло-каторами, антиагрегантами и статинами [46, 47].
Высокая значимость эффектов Омакора, подтвержденная в крупномасштабных клинических исследованиях, безусловно, определяет его место среди препаратов, использование которых способствует увеличению выживаемости и улучшению прогноза больных ССЗ. Известные на сегодняшний день возможности Омакора открывают перспективы его активного использования в кардиологической практике в числе других препаратов базовой терапии.
Список литературы
1. Sethi A., Singh M., Arora R. Omega-3 fatty acid supplementation and cardiovascular disease events // JAMA. 2013. V. 309. P. 27-28.
2. Din J.N., Newby D.E., Flapan A.D. Omega 3 fatty acids and cardiovascular disease - fishing for a natural treatment // Br. Med. J. 2004. V. 328. P. 30-35.
3. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acid, and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23. P. 20-30.
4. McKenney J.M., Sica D. Prescription omega-3 fatty acids for the treatment of hypertriglyceridemia // Am. J. Health Syst. Pharm. 2007. V. 64. P. 595-605.
5. Saravanan P., Davidson N.C., Schmidt E.B., Calder P.C. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids // Lancet. 2010. V. 375. P. 540-550.
6. Pepe S., McLennan PL. Cardiac membrane fatty acids composition modulates myocardial oxygen consumption and postischem-ic recovery of contractile function // Circulation. 2002. V. 105. P. 2303-2308.
7. Mozaffarian D., Gottdiener J.S., Siscovick D.S. Intake of tuna or other broiled or baked fish versus fried fish and cardiac structure, function, and hemodynamics // Am. J. Cardiol. 2006. V. 97. P. 216-222.
8. Lewis E.J. Omega-3 fatty acid supplementation and cardiovascular disease events // JAMA. 2013. V. 309. P. 27.
9. Lee J.H., O'Keefe J.H., Lavie C.J. et al. Omega-3 fatty acids for cardioprotection // Mayo Clin. Proc. 2008. V. 83. P. 324-332.
10. Von Schacky C., Harris W.S. Cardiovascular benei ts of omega-3 fatty acids // Cardiovasc. Res. 2007. V. 73. P. 310-315.
11. Wang C., Harris W.S., Chung M. et al. n-3 Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review // Am. J. Clin. Nutr. 2006. V. 84. P. 5-17.
12. Iso H., Kobayashi M., Ishihara J. et al.; JPHC Study Group. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I // Circulation. 2006. V. 113. P. 195-202.
13. Harris W.S., Poston W.C., Haddock C.K. Tissue n-3 and n-6 fatty acids and risk for coronary heart disease events // Atherosclerosis. 2007. V. 193. P. 1-10.
14. Lee K.W., Lip G.Y. The role of omega-3 fatty acids in the secondary prevention of cardiovascular disease // Q. J. Med. 2003. V. 96. P. 465-480.
15. Burr M.L., Sweetham P.M., Fehily A.M. Diet and reinfarction // Eur. Heart J. 1994. V. 15. P. 1152-1153.
16. Bang H.O., Dyerberg J. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos // Adv. Nutr. Res. 1980. V. 3. P. 1-22.
17. Iso H., Rexrode K.M., Stampfer M.J. Intake of fish and omega-3 fatty acids and risk of stroke in women // JAMA. 2000. V. 285. P. 304-312.
18. Burr M., Fehily A.M., Gilbert J.F. et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial (DART) // Lancet. 1989. V. 2. P. 757-761.
19. Siscovick D.S., Raghunathan T.E., King I. et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest // JAMA. 1995. V. 274. P. 1363-1367.
20. Casula M., Soranna D., Catapano A.L., Corrao G. Long-term effect of high dose omega-3 fatty acid supplementation for secondary prevention of cardiovascular outcomes: a meta-analysis of randomized, placebo controlled trials [corrected] // Atheroscler. Suppl.
2013. V. 14. P. 243-251.
21. Macchia A., Levantesi G., Franzosi M.G. et al. Left ventricular systolic dysfunction, total mortality, and sudden death in patients with myocardial infarction treated with n-3 polyunsaturated fatty acids // Eur. J. Heart Fail. 2005. V. 7. P. 904-909.
22. Di Stasi D., Bernasconi R., Marchioli R. et al. Early modifications of fatty acid composition in plasma phospholipids, platelets and mononucleates of healthy volunteers after low doses of n-3 polyunsaturated fatty acids // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 60. P. 183-190.
23. Li Q., Zhang Q., Wang M. et al. Docosahexaenoic acid affects endothelial nitric oxide synthase in caveolae // Arch. Biochem. Bio-phys. 2007. V. 466. P. 250-259.
24. Nilsen D.W., Albrektsen G., Landmark K. et al. Effects of a highdose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil introduced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol // Am. J. Clin. Nutr. 2001. V. 74. P. 50-56.
25. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation.
2014. V. 129. № 25. Suppl. 2. P. S1-4.
26. Anand R.G., Alkadri M., Lavie C.J., Milani R.V. The role of fish oil in arrhythmia prevention // J. Cardiopulm. Rehabil. Prev. 2008. V. 28. P. 92-98.
27. Kromhout D., Giltay E.J., Geleijnse J.M.; Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 2015-2026.
28. O'Keefe J.H. Jr., Abuissa H., Sastre A. et al. Effects of omega-3 fatty acids on resting heart rate, heart rate recovery after exercise, and heart rate variability in men with healed myocardial infarctions and depressed ejection fractions // Am. J. Cardiol. 2006. V. 97. P. 1127-1130.
29. Geelen A., Brouwer I.A., Schouten E.G. et al. Effects of n-3 fatty acids from fish on premature ventricular complexes and heart rate in humans // Am. J. Clin. Nutr. 2005. V. 81. P. 416-420.
30. Rauch B., Schiele R., Schneider S. et al.; OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction // Circulation. 2010. V. 122. P. 2152-2159.
31. Tavazzi L., Maggioni A.P., Tognoni G. Participation vs education: the GISSI story and beyond // Am. Heart J. 2004. V. 148. P. 222-229.
32. XiaoY.F., Wright S.N., Wang G.K. et al. Fatty acids suppress voltage-gated Na+ currents in HEK293t cells transfected with the al-pha-subunit of the human cardiac Na+ channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 2680-2685.
33. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzi-
one trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'In-farto miocardico // Lancet. 1999. V. 354. P. 447-455.
34. Marchioli R.; GISSI-Prevenzione Investigators. Treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione Trial // Eur. Heart J. Suppl. 2001. V. 3. Suppl. D. P. D85-D97.
35. Marchioli R., Barzi F., Bomba E. et al.; GISSI-Prevenzione Investigators. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione // Circulation. 2002. V. 105. P. 1897-1903.
36. Marchioli R., Levantesi G., Macchia A. et al.; GISSI-Prevenzione Investigators. Antiarrhythmic mechanisms of n-3 PUFA and the results of the GISSI-Prevenzione trial // J. Membr. Biol. 2005. V. 206. P. 117-128.
37. Reifel J.A., McDonald A. Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids // Am. J. Cardiol. 2006. V. 98. P. 501-601.
38. Raitt M.H., Connor W.E., Morris C. et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. V. 293. P. 2884-2891.
39. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC); Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. 2012. V. 33. P. 2569-2619.
40. De Caterina R. n-3 fatty acids in cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. P. 2439-2450.
41. GISSI-HF investigators; Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R. et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. P. 1231-1239.
42. Tavazzi L., Tognoni G., Franzosi M.G. et al.; GISSI-HF Investigators. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuva-statin in symptomatic congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2004. V. 6. P. 635-641.
43. Rupp H., Rupp T.P., Alter P., Maisch B. Mechanisms involved in the differential reduction of omega-3 and omega-6 highly unsaturated fatty acids by structural heart disease resulting in "HUFA deficiency" // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2012. V. 90. P. 55-73.
44. GISSI-HF Investigators; Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R. et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. P. 1223-1230.
45. Poole C.D., Halcox J.P., Jenkins-Jones S. et al. Omega-3 fatty acids and mortality outcome in patients with and without type 2 diabetes after myocardial infarction: a retrospective, matched-cohort study // Clin. Ther. 2013. V. 35. P. 40-51.
46. Национальное общество по изучению атеросклероза, Российское кардиологическое общество, Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации. V пересмотр. М., 2012.
47. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. V. 32. P. 1769-1818.
48. Отчет о работе Совета экспертов "Роль Омакора в современной кардиологии"//Сердце. 2013. Т. 12. №4. С. 259-264.
