∆3-карен в синтезе оптически чистых макроциклов, содержащих азинный, циклопропановые и сложноэфирные фрагменты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.447+547.451+547.811

Л3-КАРЕН В СИНТЕЗЕ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ МАКРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ АЗИННЫЙ, ЦИКЛОПРОПАНОВЫЕ И СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ФРАГМЕНТЫ

© Г. Ю. Ишмуратов*, Г. Р. Мингалеева, О. О. Шаханова, Р. Р. Муслухов,

Е. М. Вырыпаев, Н. М. Ишмуратова, А. Г. Толстиков

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел./факс: 7 (347) 235 60 66.

E-mail: insect@anrb. ru

Исходя из доступного природного монотерпена &3-карена осуществлен эффективный синтез оптически чистых симметричных 23 и 24-членных макроциклических диэфироазинов.

Ключевые слова: А3-карен, 1'-[(1S,3R)-3-(2"-гидроксиэтил)-2,2-диметил циклопро-

пил]ацетон, бис{2"'-[(1 'R,3^)-2',2'-диметил-3'-(2"оксопропил)циклопропил]этил}пентандиоат, бис{2'"-[(1 'R,3'S)-2',2'-диметил-3'(2"оксопропил)циклопропил]этил}гександиоат, оптически чистые макроциклические азинодиэфиры, синтез.

Применение макрогетероциклических соединений в настоящее время широко и многообразно [1-5]. Поэтому актуальной задачей для развития современной химической науки и фармакологии является разработка методов получения макроциклов, содержащих те или иные функциональные группы.

Нами предложен короткий (в три стадии) и эффективный синтез 23-членных (5) и 24-членных (6) оптически чистых макроциклических соединений, содержащих азинный, циклопропановые и сложноэфирные фрагменты, исходя из доступного монотерпена А3-карена (1). Схема синтеза включает озо-нолитическое расщепление исходного олефина (1) до кетоспирта (2), его [2+1]-конденсацию с полными хлорангидридами глутаровой и адипиновой кислот и заключительную циклизацию промежуточных дикетодиэфиров (3, 4) гидразингидратом в

1,4-диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления.

Структура и чистота полученных соединений (5, 6) определены методами ВЭЖХ, данными ИК-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК спектрах продуктов реакции (5, 6) отсутствуют полосы поглощения (1701 см-1 - в 5, 1705 см-1 - в 6), характеристичные для кето-функции ключевых дикетодиэфиров 3 и 4. Наличие в ИК спектрах соединений 5 и 6 сигналов в области 1633 и 1637 см-1 (С=К) соответственно доказывает образование макроциклов с азинными группами.

Анализ спектров ЯМР соединений 5 и 6 проводили сравнением с соответствующими дикетоди-эфирами (3 и 4). В спектрах ЯМР 13С продуктов 5 и 6 отсутствует сигнал карбонильного атома углерода ациклических соединений 3 и 4 (208.52 м. д. -в 5, 208.73 м.д. - в 6), в протонных спектрах - сигнал (6.75 м.д.) группы С=К-ЫЫ2. Эти факты указывают на то, что соединения 5 и 6 не являются линейными продуктами конденсации.

В углеродном спектре продуктов 5 и 6 кроме сигнала атома углерода сложноэфирной группы (172.90 м.д. - в 5, 173.25 м.д. - в 6) присутствуют синглетный сигнал группы С=К (162.31 м.д. - в 5 и 161.65 м.д. - в 6) и два квартета цис-СН3-групп (16.42 м.д. - в 5, 16.15 м.д. - в 6), величины химических сдвигов которых соответствуют атомам углерода двух магнитно-эквивалентных СЫ3С=К групп транс-транс-конфигурации.

Л

1.O3 CH2Cl2;

2. NaBH(OAc)3. V "'о

85%

OO 3, 4

O

A

% 1,4-dioxane

'""j^ 51-57%

ClWCl

OO

. ^OH РУ

"3 1 у 65-69%

2

N2H4 H2O v. 98

O O 5, 6

n=2 (3, 5); 4 (4, 6)

2

1

* автор, ответственный за переписку

ISSN 1998-4812 Вестник Башкирского университета. 2010. Т. 15. №4

1133

Синтезированные соединения (5, 6) были изучены в условия химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД, APCI) с регистрацией положительных и отрицательных ионов (20 эВ). Способность к протонированию и сольватизации с водой - хорошо известный факт в химии амидов и гидразидов [6], чем и было обусловлено обращение к методике ХИАД. В результате масс-спектрометрического исследования соединений (3-6) были зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных MH+ и депротонированных (M-H)-ионов, а также их ионные ассоциаты с 1-2 молекулами воды, что можно считать доказательством существования соединений с соответствующими молекулярными массами.

Экспериментальная часть

ИК спектры записывали на приборе IR Prestige-21 Shimadzu в тонком слое. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре «BRUKER АМ-300» (рабочая частота 300.13 МГц для 1Н и 75.47 МГц для 13С) в растворе CDCl3 с внутренним стандартом TMS. Отнесение сигналов спектров ЯМР и определение величин КССВ проводили с использованием методик двумерной корреляционной спектроскопии COSY (C-H) и COSY (Н-Н) и двойного резонанса. Хроматографический анализ выполняли на приборе «Chrom-5» (длина колонки 1.2 м, неподвижная фаза - силикон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), рабочая температура 50-300 оС), газ-носитель - гелий. Для колоночной хроматографии использовали SiO2 (70-230) марки «Lancaster» (Англия). Контроль ТСХ на SiO2 марки Sorbfil (Россия). Данные элементного анализа всех соединений отвечали вычисленным. Масс-спектры соединений сняты на приборе Shimadzu LCMS 2010 EV в условиях ХИАД при энергии электронов 20 эВ с регистрацией положительных и отрицательных ионов. Жидкая подвижная фаза: вода при скорости потока носителя 0.03 мл/мин. Анализы ВЭЖХ выполнены на жидкостном хроматографе «Shimadzu -LC-20AD» с диодноматричным детектором SPD -M20A (Shimadzu, Япония) с использованием колонки Phenomenex 250x4.6 мм (сорбент Luna C18 с диаметром частиц 5 мкм). В качестве подвижной фазы применялся элюент (вода - ацетонитрил) со скоростью потока 1 мл/мин. Аналитическая длина волны 215 нм. Для реакции использовали петро-лейный эфир (40-70 оС), хлористый метилен (СН2С12), пиридин.

1'-[(15',3Й)-3-(2"-Гидроксиэтил)-2,2-диметил-циклопропил]ацетон (2). Через раствор 1.95 г (14.4 ммоль) карена (1) и 1.64 мл (28.7 ммоль) ледяной AcOH в 40 мл CH2Cl2 при перемешивании (-4...-2 oC) барботировали озонокислородную смесь (производительность озонатора 40 ммоль О3/ч) до поглощения 15 ммоль озона. Реакционную смесь продували аргоном, разбавляли 20 мл CH2C12 и при перемешивании (10 °C) добавляли к предварительно приготовленной суспензии

NaBH(OAc)3, полученной прибавлением раствора

11.9 г (198 ммоль) ледяной AcOH в 20 мл CH2Cl2 к суспензии 2.5 г (66 ммоль) NaBH4 в 100 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 3 ч, после чего охлаждали до 10 °C и добавляли к ней раствор 4.5 г NaOH в 100 мл воды. Органический слой отделяли, промывали последовательно насыщенным раствором NH4Cl и водой, сушили Na2SO4 и упаривали, получая в остатке кетоспирт (2). Выход 2.06 г (85%), содержание основного вещества 97% (данные ГЖХ), [a]b20 -16.7o (с 0.67; CH3OH) [7]. Параметры спектров ИК и ЯМР :Н соединения (2) практически идентичны описанным ранее [8, 9]. Спектр ЯМР 13С, 5, м. д.: 14.74 к (СН3С3-цис), 16.41 с (С2), 21.07 д (С1), 22.62 д (С3), 27.57 т (С1''), 28.52 к (СН3С3-транс), 29.10 к (С3'), 39.11 т (С1'), 62.94 т (С2''), 210.11 с (С2').

Общая методика получения дикетодиэфиров 3 и 4. К перемешиваемому раствору 1.0 ммоль гидроксикетона (2) в 1 мл абс. пиридина прибавляли раствор 1.0 ммоль хлорангидрида соответствующей дикарбоновой кислоты [10] в 1 мл абс. ди-этилового эфира. Через 48 ч (контроль - ТСХ) реакционную смесь разбавляли 10 мл СН2С12, последовательно промывали 5%-ной HC1 (3x1.5 мл) и насыщенным раствором NaCl (3x1.5 мл), сушили MgSO4 и упаривали. Остаток хроматографировали (SiO2, петролейный эфир : МТБЭ = 5 : 1) и получали соответствующий дикетодиэфир.

Бис{2'"-[(1'й,3'^)-2',2'-диметил-3'-(2"-оксо-пропил)циклопропил]этил}пентадиоат (3). Выход 0.14 г (65%), Rf 0.69, [ab20 -12.6o (с 1.76; CH2Cl2). ИК спектр (v, см-1): 1735 (О=С-О); 1701 (С=О). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 0.81 дт (2Н, H1', J 9.1, J 7.1 Гц), 0.82 дт (2Н, H3', J 9.1, J 7.0 Гц), 0.88 с (6Н, СН3С2'-цис), 1.03 с (6Н, СН3С2'-транс), 1.431.55 м (4Н, Н2'''), 1.83-1.95 м (2Н, H3), 2.13 с (6Н, Н3''), 2.30-2.38 м (8Н, Н1'', Н2, Н4), 4.02 т (4Н, Н1''', J 6.9 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.72 к (СН3С2'-цис), 16.72 с (С2') 19.83 т (С3), 20.87 д (С1'), 22.37 д (С3'), 23.82 т (С2'''), 28.48 к (СН3С2'-транс), 29.39 к (С3''), 33.00 т (С2, С4), 39.00 т (С1''), 64.23 т (С1'''), 172.69 с (С1, С5), 208.52 с (С2''). Масс-спектр (ХИАД, 20 эВ), m/z: 437 [M+H] +, 454 [М+Н+Н2О]+, 435 [М-Н]-.

Бис{2'"-[(1'й,3'^)-2',2'-диметил-3'-(2"-оксо-пропил)циклопропил]этил}гексадиоат (4). Выход 0.16 г (69%), Rf 0.70, [a]D20 -9.4o (с 0.48; CH2Cl2). ИК спектр (v, см-1): 1734 (О=С-О); 1705 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.57 дт (2Н, Н1', J 9.2, J 7.2 Гц), 0.87 дт (2Н, Н3', J 9.2, J 7.1 Гц), 0.92 с (6Н, СН3С2'-цис), 1.08 с (6Н, СН3С2'-транс), 1.51 дт (2Н', Н2''', J 14.1, J 7.2 Гц), 1.54 дт (2Н'', Н2''', J 14.1, J 7.2 Гц), 1.62-1.68 м (4Н, Н3, Н4), 2.18 с (6Н, Н3''), 2.31 т (4Н, Н2, Н5, J 7.0 Гц), 2.37 д (4Н, Н1'', J 7.1 Гц), 4.05 дт (4Н, Н1''', J 7.2, J 2.3 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.97 к (СН3С2'-цис), 16.99 с (С2'), 21.14 д (С1'), 22.64 д (С3'), 24.09 т (С3, С4), 24.36 т (С2'''), 28.73 к (СН3С2-транс), 29.64 к (С3''), 33.89 т (С2, С5), 39.28 т (С1''),

64.42 т (С1'"), 173.28 с (С1, С6), 208.73 с (С2''). Масс-спектр (ХИАД, 20 эВ), ш/т. 451 [М+Н]+, 468 [М+Н+Н2О]+, 449 [М-Н]-.

Общая методика получения макроциклов 5 и 6. К 1.0 ммоль дикетодиэфиров (3 или 4) в 6 мл абс. диоксана при интенсивном перемешивании медленно по каплям прибавляли 0.50 г (1.0 ммоль) 92%-ного гидразингидрата, перемешивали в течение 1 суток (контроль - ТСХ), затем диоксан упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 10 мл СН2С12, промывали водой (3x3 мл), сушили MgSO4 и упаривали. К полученному остатку при перемешивании добавляли последовательно 1 мл абс. СН2С12 и 10 мл гексана, выдерживали до разделения слоев, верхний из которых декантировали. Остаток промывали 3 мл гексана и упаривали в вакууме.

(15,85,10й,22й)-3,6,9,9,23,23-Гексаметил-13,

19-диокса-4,5-диазатрицикло[20.1.0.08,10]трикоза-

3,5-диен-14,18-дион (5). Выход 0.25 г (57%), [а]д20 -2.7° (с 1.6; СН2С12). ИК спектр (V, см-1): 1734 (О=С-О), 1633 (С=№). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.53 дт (2Н, Н10, Н22, 3 9.1, 3 7.2 Гц), 0.81 дт (2Н, Н1, Н8, 3 9.1, 3 7.0 Гц), 0.96 с (6Н, СН3С9-цис, СН3С23-цис),

1.08 с (6Н, СН3)С9-транс, СН3С23-транс), 1.50-1.68 м (4Н, Н11, Н21), 1.78 с (6Н, СН3С3, СН3С6), 1.80-1.93 м (2Н, Н16), 2.12 дд (2Н', Н2, Н7, 3 12.4, 3 7.2 Гц), 2.24 дд (2Н'', Н2, Н7, 3 12.4, 3 7.0 Гц), 2.38 т (4Н, Н15, Н17, 3 6.9 Гц), 4.08 т (4Н, Н12, Н20, 3 7.0 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.98 к (СН3С9-цис, СН3С23-цис), 16.42 к (СН3С3, СН3С6), 17.02 с (С9, С23), 20.06 т (С16), 22.54 д (С10, С22), 23.12 д (С1, С8), 23.95 т (С11, С21), 28.89 к (СН3С9-транс, СН3С23-транс), 32.88 т (С15, С17), 33.50 т (С2, С7), 64.66 т (С12, С20), 162.31 с (С3, С6), 172.90 с (С14, С18). Масс-спектр (ХИАД 20 эВ), ш/г. 433 [М+Н]+, 451 [М+Н+Н2О]+, 431 [М-Н]-, 449 [М+Н2О-Н]-, 467 [М+2Н2О-Н]-.

(15,85,10й,23й)-3,6,9,9,24,24-Гексаметил-13,

20-диокса-4,5-диазатрицикло[21.1.0.08,10]тетракоза-

3,5-диен-14,19-дион (6). Выход 0.23 г (51%), [a]D20 -7.8o (c 0.99; CH2Cl2). ИК спектр (v, см-1): 1735 (О=С-О), 1637 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.55 дт (2Н, Н10, Н23, J 9.1, J 7.5 Гц), 0.82 дт (2Н, Н1, Н8, J 9.1, J 7.2 Гц), 0.97 с (2Н, СН3С9-цис, СН3С24-цис),

1.08 с (6Н, СН3С9-транс, СН3С24-транс), 1.52-1.73 м (8Н, Н11, Н17, Н16, Н22), 1.85 с (6Н, СН3С3, СН3С6), 2.17 дд (2Н', Н2, Н7, J 12.6, J 7.0 Гц), 2.25 дд (2Н", Н2, Н7, J 12.6, J 6.9 Гц), 2.32 т (4Н, Н15, Н18, J 6.6 Гц), 4.09 т (4Н, Н12, Н21, J 6.7 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 14.96 к (СН3С9-цис, СН3С24-цис), 16.15 к (СН3С3, СН3С6), 17.10 с (С9, С24), 22.74 д (С1, С8), 23.26 д (С10, С23), 24.02 т (С11, С22), 24.28 т (С16, С17), 28.85 к (СН3С9-транс, СН3С24-транс), 33.81 т (С2, С7), 33.82 т (C15, C18), 64.56 т (С12, С21), 161.65 с (C3, C6), 173.25 с (C14, С19). Масс-спектр (ХИАД 20 эВ), m/z: 447 [M+H]+, 465 [М+Н+Н2О]+, 445 [М-Н]-, 463 [М+Н2О-Н]-, 501 [М+2Н2О-Н]-.

ЛИТЕРАТУРА

1. Богатский А. В. Мезо-макрогетероциклы (Избранные труды). Киев: Наукова Думка, 1986. 204 с.

2. Стробыкина И. Ю., Гарифуллин Б. Ф., Ковыляева Г. И., Катаев В. Е., Мусин Р. З. // Журн. общ. химии. 2007. Т. 77. С. 1277-1279.

3. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Вахидов Р. Р. // Химия природ. соедин. 1995. №4. С. 524-548.

4. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 304 с.

5. Ишмуратов Г. Ю., Исмагилова А. Ф., Мингалеева Г. Р.,

Чудов И. В., Яковлева М. П., Муслухов Р. Р., Кашипов Р. Н.,

Толстиков А. Г. // Бутлеровские сообщения. 2009. Т. 16.

№4. С. 21-25.

6. Общая органическая химия / Под ред. Бартона Д. и Оллиса У. Д. Т. 4. М.: Химия, 1983. 728 с.

7. Kula J. // Lieb. Ann. 1983. №5. S. 890-893.

8. Saton T., Okuda T., Kaneko Y., Yamakawa K. // Chem.

Pharm. Bull. 1984. V. 32. №4. P. 1401-1410.

9. Shaffer G. W., Doerr A. B., Purzycki K. L. // J. Org. Chem.

1972. V. 37. №1. P. 25-29.

10. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. 944 с.

Поступила в редакцию 13.07.2010 г.