CC BY
14
УДК 547.541.521.621
3-АЛКИЛАМИНОМЕТИЛЕНСУЛЬФАМИДЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОСИСТЕМ И СВОЙСТВА ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
С.А.Мамедов, Л.С.Алиева, Н.П.Ладохина, Ф.А.Фатализаде, Л.М.Шахгельдиева
Институт химии присадок им. А.М.Кулиева Национальной АН Азербайджана
Исследована реакция метилирования арилсульфамидов алкиламинами в присутствии параформа или бензальдегида. В качестве катализатора использован NaOH. Установлено, что с увеличением количества щелочи увеличивается выход метиленсульфами-дов, выходы продуктов с использованием бензальдегида ниже, чем с применением параформа. Найдено, что аминогруппа в 4-положении в сульфамидной ароматике отрицательно влияет на выходы метиленсульфамидов из-за образования функциональ-нозамещенных пирролов. Выходы гетероциклов с метиленпроизводными стрептоцида (4-аминофенилсульфамида) ниже, чем с метиленбензол- и -толуолсульфамидами, что связано с влиянием аминогруппы. Показано, что вещества, содержащие аминогруппу в 4-положении (стрептоцид), обладают более эффективными бактерицидными свойствами, чем не содержащие ее. Среди производных стрептоцида 1-(4-амино-фенилсульфонил)-2-изобутиламино-3,5-диметилпиррол наиболее эффективен против возбудителей стафилококка и брюшного тифа.
Ключевые слова: арилсульфамиды, диполярофилы, синхронная гетероциклизация, имидазолы, пирролы, пирролидон, антимикробная активность.
Производные сульфамидов, содержащие гетероциклические фрагменты, зарекомендовали себя не только как потенциальные лекарственные препараты, но и как пестициды, гербициды, фунгициды, бактерициды, присадки к смазочным маслам и смазкам. Не вызывает сомнений, что дальнейшие изыскания в области соединений данного ряда и возможное пополнение номенклатуры имеющихся соединений этого плана представляют большой практический интерес.
Наиболее перспективным путем синтеза гетарилсульфамидов является 1,3-диполяр-ное циклоприсоединение к полярофилам. Наши исследования показали [1], что реакция ге-тероциклизации соединений, содержащих сульфамидные группы, зависит от содержания в нем диполярофилов, их природы, структуры и напряженности связей. Сульфамидные дипо-ляры синхронно присоединяются к диполярофилам по принципу [3+2] или [4+2], и таким образом можно синтезировать пяти- и шестичленные гетероциклы с различными гетеро-атомами. Среди диполяров особое значение имеют №Я-метиленсульфамиды, которые легко гетероциклизуются, образуя пиразол-, имидазол-, пиримидин-, пиразин- и др. производные.
В продолжение исследований в этом направлении нами была изучена трехкомпо-нентная реакция арилсульфамидов с параформом или бензальдегидом в присутствии соединений, содержащих активный водород:
где Я^Н, Я2=СбНз, R3=NHCONHC4H9-mреm (I); Я^Шэ, Я2=СбНз,
Я3=КНСОКНС4Н9-трет (II); Я1=Н, Я2=Н, Я3=КНСОКНС4Н9-трет (III); Я1=СНэ, Я2=Н, Я3=КНСОКН2 (IV); Я1=СНэ, Я2=Н, Я3=^С4^)2 (V);
Я2=Н, Я3=СОКН2 (VI); Я2=Н, Я3=КНС4Н9-изо (VII);
^=^2, Я2=Н, Я3=КНСОКН2 (VIII); Я^ЯЩ Я2=СбНз, Я3=КНТОКНС4Н9 (IX); Я2=Н, Я3=КНСОКНС4Н9-трет (X).
aki05@mail.ru Поступила в редакцию 12.06.2014
+ ИЯ
3
При проведении таких реакций в качестве катализатора используют комплексы иттербия [2], трихлорида индия [3], фосфазиновые основания в условиях микроволнового нагрева [4].
Нами было исследовано влияние количества катализатора (щелочи) на выходы продуктов реакции в присутствии параформа или бензальдегида (рис.1)
80
0х
Ч
8 70
з
т
60
50
V
VI
VII
IX
Рис.1. Влияние количества щелочи на выходы метиленсульфамидов.
0.01 0.03 0.05 0.07 0.09 Количество молей NaOH
Как видно из данных рисунка, с увеличением количества молей щелочи, рассчитанного по сульфамиду, выход целевых продуктов увеличивается. При одинаковом количестве щелочи выход соединения IX меньше, чем соединения VII, что доказывает положительное влияние параформа. Выход целевых продуктов при участии параформа больше, чем в присутствии бензальдегида. Кроме того, выходы метиленпроизводных стрептоцида ниже, чем при отсутствии аминогруппы в 4-положении сульфамида.
Как известно, наиболее перспективным путем синтеза гетарилсульфамидов является 1,3-диполярное присоединение к диполярофилам. Эта реакция представляет собой общий метод синтеза гетероциклических соединений. Некоторые типы молекул (азиды, нитрилы, амиды и др.), имеющие резонансную (или активированную) структуру и хотя бы один элемент, который характеризуется наличием противоположных зарядов в 1,3-положении, склонны к 1,3-диполярным присоединениям.
В синтезированных соединениях кроме сульфамидной группы в положении 3, имеются амино- и карбонильная группы. Наличие электрофильной сульфамидной и электроотрицательной карбонильной группы в аминах приводит к увеличению напряженности молекулы, что сильно влияет на значения активации (особенно метиленовой группы) и на замыкание цикла в синхронных реакциях. Поэтому синтезированные вещества, такие как 1,3-диполярные соединения, вступают в реакцию синхронной гетероциклизации с бензоином, образуя имидазолы:
С6И5
я-
\\ />-802КНСИКНС0КНС4И9 +
о
>
0Н
-я-
С6И5
С6И5
С6И5
14— СО^ИСИэ-трет
\\ //
-802-м
С6И5
I, II, IX
С6И5
Х1-ХШ
R=H (XI), 4-СИ (XII), 4-ЫИ2 (XIII).
Наличие полос поглощения в соединениях XI-XIII C=O - 1630, ЫЫИ - 3348, SO2N -1460 и 1140 см-1 доказывают предложенную структуру.
При взаимодействии соединений IV и X с ацетилацетоном образуются замещенные
пирролы:
Я—
о о
л л- 802ыиси2кис0]ки
ей,
ей,
■я-
СОШСИ9-трет
и Л-Й^Ш
СИд-трет
СИ,
XIV, XV
Я=СН3 (XIV), № (XV).
Эта реакция доказывает высокую реакционную способность метиленовой группы. Присутствие в ИК-спектре соединения (XV) полос поглощения для КЫН2 - 3372 см-1, КЫН-БО2 - 3388 см-1, БО2К - 1460 и 1150 см-1 подтверждает предполагаемую структуру.
При реакции гетероциклизации 4-аминофенил-3-изобутиламинометиленсульфамида с ацетилацетоном образование 1 -(4-аминофенилсульфонил)-3-изобутиламино-3,6-диметил-пиррола также является доказательством высокой реакционной способности метиленовой группы:
о о
ии2- -8о2ки-си2-ыис4и9-' +
си си.
\\
С;
4И9-'
СИ,
СИ,
XVI
Наличие в ИК-спектре КЫН2-группы в области 3375 см-1, сульфамидного амина (ККН) при 3338 см-1 подтверждает предполагаемую структуру. В спектре ПМР соединения XVI (рис.2) метильные протоны К-бутильного радикала, находящегося у пиррола, проявляются вместе в области 0.9-1.0 м.д., а протоны другой метильной группы в связи с влиянием БО2К-фрагмента проявляются в более сильном поле в виде триплета при 1.8 м.д. Протоны КН2-группы выходят в виде дуплета при 5.4 м.д., а протон КЫН-группы - при 6.0 м.д. Протон углерода пиррольного фрагмента в связи с влиянием ароматики пиррола проявляется после протонов дизамещенного ароматического кольца.
ДМСО
Рис.2. Спектр ПМР 1-(4-аминофенилсульфонил)-2-К-изобутил-4,6-диметилпиррола (XVI).
+
8
7
6
5
4
3
2
1
Следует отметить, что выходы метиленпроизводных стрептоцида (4-аминофенил-сульфамида) и его гетероциклических производных по сравнению с бензол- и толуол-сульфамидами на 10-15 % ниже, что, вероятно, связано с влиянием аминогрупп.
Установлено, что реакция соединения III с ацетилацетоуксусноэтиловым эфиром проходит синхронно с образованием 1-(4-аминофенилсульфонил)-2-К-трет-бутилкарбо-нил-6-метилпирролидона-3:
conhc4h9- трет o o '
nh
^ ^>-so2nhch2nhconh
ch
о .
jul
ch
ch,
n
nh'4\ //
4h9-трет
-so2nh
xvii
so
ch
В ИК-спектре соединения XVII, кроме полос поглощения SO2NH, ЫНС4Н9 (3370, 3340 см-1), имеется полоса при 3440 см-1, соответствующая гидроксильной группе. Кроме того, имеется полоса поглощения в области 1685 см-1 для С=0-группы. Присутствие ОНи С=0-групп доказывает наличие кетонной и енольной форм.
В спектре ПМР этого соединения (рис.3) метильные протоны толуола, пиррольного фрагмента, СН3-бутильного радикала и метиленовые протоны С4Н9 проявляются вместе в области 1.2-2.2 м.д.
ДМСО
С
Рис.3. Спектр ПМР 1-(4-аминофенилсульфонил)-2-Ы-да/>еда-бутилкарбонил-5-метилпирролидона-3 (XVII).
Под влиянием сильного электрофильного растворителя ДМСО четко проявляется ОН-группа при 4.4 м.д. Наличие группы -ЫН бутильного и сульфамидного фрагментов при 5.3 и 6.5 м.д. доказывает кето-енольную таутомерию:
conhch-трет
I 4 9 n^^o
NM\ //
■ so2nh
ch
conhc4h9-трет
nh2- >-so2nh-^j
ch,
-oh
xvii a
xvii b
+
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Как и ожидалось, в спектре ПМР водороды двух пиррольных С-Н-групп в соединении XVII а проявляются под влиянием электроноакцепторной БО2К-группы при 7.6 м.д. Интегральная интенсивность спектра соответствует количеству атомов водорода в соединениях XVII а и XVII Ъ.
Изучены бактерицидные свойства некоторых синтезированных метиленсульфами-дов и их гетероциклических производных. Бактерицидные свойства соединений VIII, XIII, XVI, XVII были исследованы в концентрациях 0.01, 0.05, 0.1% в 45%-ном этаноле по их действию на жизнедеятельность таких микроорганизмов, как золотистый стафилококк и возбудитель брюшного тифа ЕвсЬопсЬа ШрЫ.
Таблица 1. Биоцидные свойства сульфамидов
Штаммы культур Концентрация, %
0.01 0.05 0.1
Экспозиция, в мин
20 40 60 20 40 60 10 20 40 60
45%-ный раствор спирта в воде
81арИу1ососш + + +
ЕБсИегюЫа ШрЫ + + +
Соединение VIII
81арИу1ососш + + + + + х х х х х
ЕБсИейсЫа ШрЫ + + + + х х х х х х
Соединение XIII
81арИу1ососш + + х х х - - - - -
ЕБсИейсЫа ШрЫ + + + х х - - - - -
Соединение XVI
81арИу1ососш + + х х х х - - - -
ЕБсИейсЫа ШрЫ + + х х - - - - - -
Соединение XVII
81арИу1ососш х х х - - - - - - -
ЕБсИейсЫа ШрЫ + х х - - - - - - -
(+) - развитие микроорганизмов; (х) - 40-50 %-ное уничтожение микроорганизмов; (-) - полное уничтожение микроорганизмов
Как видно из данных табл.1, соединение VIII, содержащее К-карбамидометилено-вую группу, при концентрации в 0.1 % за 10 мин подавляет только возбудителей брюшного тифа. При этой же концентрации за 20 мин подавляются и возбудители брюшного тифа, и золотистый стафилококк. В отличие от соединения VIII, его пирролпроизводные при концентрации всего в 0.05 % уничтожают оба микроорганизма за 60 мин. Исследование соединения XV показало, что оно менее эффективно, чем соединение XIII, хотя они отличаются только фенильным и метильным радикалами. Тем не менее, оно при концентрации в 0.1% уничтожает оба микроорганизма уже за 10 мин. Возможно, это связано с наличием большего количества ароматических фрагментов в соединении XIII.
Среди исследованных сульфамидов самая высокая эффективность наблюдается у соединения XVI - 1-(4-аминофенилсульфонил)-2-К-изобутиламино-3,6-диметилпиррола, который даже при концентрации в 0.05 % за 20 мин уничтожает возбудителей и стафилококка, и брюшного тифа. В отличие от остальных испытанных гетарилсульфамидов, 1-(4-метилфенилсульфонил)-2-К-третбутил-6-метилпирролидон-3 (XVII) менее эффективен, чем соединение XVI, что связано с отсутствием аминогрупп в ароматическом фрагменте. Соединение XVII уничтожает оба вида микроорганизмов только при 0.1%-ной концентрации.
Таким образом, исследованные сульфамиды по бактерицидной эффективности можно расположить в следующем порядке:
VIII < XVI < XIII < XVII.
Каждое из исследованных соединений обладает относительно латентным периодом действия. Это обстоятельство, вероятно, связано с трудностью транспортировки токсофор-ных молекул через оболочки клетки микроорганизмов к подавляемым ими жизненно важным центрам, что, возможно, объясняется неодинаковым количеством мембран, окружающих те активные центры, с которыми взаимодействуют синтезированные сульфамиды.
Исследование влияния концентрации на антимикробные свойства сульфамидов (табл.2) в отношении смеси бактерий и грибов в составе масла М-8 также показало их высокое бактерицидное действие по сравнению с известными биоцидами.
Таблица 2. Антимикробные свойства сульфамидов
Диаметр зоны угнетения микроорганизмов, мм
№ соединения Концентрация, % смесь бактерий Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterum смесь грибов Aspergillus niger, Penicillium ch.
I 0.5 34 26
0.25 29 20
II 0.5 30 26
0.25 24 22
IV 0.5 38 24
0.25 32 20
V 0.5 32 30
0.25 28 28
VI 0.5 39 36
0.25 36 22
VII 0.5 38 36
0.25 34 32
IX 0.5 38 34
0.25 36 30
сульфакцид 0.5 0.25 17 13 12 10
гротан 0.5 0.25 15 14 19 11
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ПМР некоторых синтезированных сульфамидов регистрировали на спектрофотометре "Tesla-467" с рабочей частотой 90 МГц, ИК-спектры - на приборе "Nicolet IS-10".
N-Алкиламинометиленсульфамиды (I-X). Общая методика. 0.1 моля бензол-или и-толуол-, или и-аминофенилсульфамида, 0.1 моля параформа или бензальдегида, 0.1 моля соединения, содержащего активный водород, 0.01 моля NaOH, 50 мл бензола или толуола смешивали и кипятили до полного выделения воды в ловушке Дина-Старка. Затем добавляли 20-30 мл гексана. Полученные кристаллы отфильтровывали и перекри-сталлизовывали из этанола. Физико-химические характеристики соединений I-X приведены в табл.3.
Таблица 3. Физико-химические характеристики М-метиленалкиламиноарилсульфамидов:
1' ч>— войной — к
№ соединения я1 я2 я Выход, % Т пл> 0С Брутто-формула Найдено % Вычислено
N 8
I н С6Н5 -МНСОМНС4Н9-трет 68.7 177-177 С18Н23М3О3 8 11.93 11.67 9.12 8.37
II СНз С6Н5 -ЫНСОМНСДттрет 70.2 150-152 С19Н25^Оз8 11.58 11.23 8.79 8.54
III н н -]ЖСО]ЖС4Н9-трет 73.8 155-156 С!2Н!9М3О38 14.96 14.77 11.62 11.23
IV СНз Н -]ЖСО]Ж2 71.9 283-285 С9Н!зМзОз8 17.68 17.33 13.71 13.17
V СНз Н -М(С4Н9)2 82.3 68-69 СкН28№О28 9.12 8.99 10.41 10.26
VI МН2 Н -СО1Ж2 68.6 85-87 С8НпМзОз8 18.72 18.39 14.54 13.98
VII МН2 Н -ЫНС4Н9-изо 70.5 198-200 СПН!9МзО28 16.65 16.39 13.01 12.45
VIII МН2 Н -]ЖСО]Ж2 72.9 118-120 С8Н^4Оз8 23.42 23.01 13.38 13.11
IX МН2 С6Н5 -]ЖСО]ЖС4Н9-трет 66.8 192-200 С!8Н24М4Оз8 15.16 14.94 8.85 8.50
X МН2 Н -]ЖСО]ЖС4Н9-трет 69.6 161-164 С^Н^О^ 18.96 18.67 10.86 10.67
1-(4^-Фенилсульфонил)-3-^шрет-бутиламино-2,4,5-трифенилпирролы (Х1-ХШ). Общая методика. 20 ммолей соединений II, III и IX, 22 ммоля бензоина и 20 капель 1 н раствора №ОН или морфолина растворяли в 40 мл абсолютного этанола, кипятили 1-2 ч, охлаждали, выпавшие кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.
1-(4-Метил- или -аминофенилсульфонил)-^изобутиламино-3,5-диметилпирро-лы (Х1У-ХУ1). Методика синтеза аналогична методике получения соединений ХГ-ХШ.
1-(4-Аминофенилсульфонил)-2-шрет-бутиламинокарбонил-5-метилпирролидон-3 (XVII). 20 ммолей соединения Х, 22 ммоля ацетоуксусноэтилового эфира и 20 капель 1 н раствора №ОН растворяли в 50 мл этанола, кипятили 3-4 ч, охлаждали, и к смеси добавляли 3-5 мл уксусной кислоты. Полученный бледно-коричневый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и перекристаллизовывали из этанола.
Физико-химические характеристики и данные ИКС соединений ХI-XVII приведены в табл.4.
Таблица 4. Физико-химические характеристики гетарилсульфамидов
№ соединения ИКС, см-1 Выход, % Т пл> 0С Брутто-формула Найдено % Вычислено
N 8
XI С=О - 1630 МН - 3348 8О2М - 1460, 1140 58.4 158-160 С32Н30М3О3 8 8.32 7.86 9.32 9.97
XII - 69.6 146-148 СззНз2^Оз8 8.91 8.62 6.78 6.55
XIII С=О - 1635 МН2 - 3370 МН - 3340 8О2М - 1460, 1150 66.2 189-190 Сз2Нз1^Оз8 8.22 7.66 6.20 5.82
Таблица 4. (Продолжение)
№ соединения ИКС, см-1 Выход, % Т J- пл? 0С Брутто-формула Найдено % Вычислено
N S
XIV - 71.8 198-200 Q8H25N3O3S 10.93 11.60 8.45 8.82
XV C=O - 1638 NH2 - 3350 NH - 3325 67.9 208-210 Q7H24N4O3S 15.73 15.43 9.12 8.79
XVI NH2 - 3372 NH - 3338 75.3 170-172 C16H23N3O2S 13.48 13.14 10.25 9.98
XVII C=O - 1637, 1618 NH - 3315-3342 SO2N - 1460, 1140 71.5 276-278 C16H22N3O4S 17.42 16.80 9.96 9.59
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Мамедов С.А., Фарзалиев В.М., Ладохина Н.П. и др. // Азерб. хим. журн. 2013. № 4. С. 40-46.
2. Zhu Zie, Zhang Mingjie, Lio Bo et al. // Chem. Lett. 2009. V. 38. No 1. P. 56-57.
3. Chen Cong Xi, Liu Li, Yang Dong-Peng et al. // Synicti. 2005. No 13. P. 2047-2051.
4. Baxendale J.R., Ley S.V., Martinelli M. // Tetrahedron. 2005. V. 61. No 22. P. 5323-5349.
3-ALKlLAMlNOMETlLENSULFAMlDLeR HETEROSlSTEMLQRlN SlNTEZlNDe V3
ALINAN MADD3L3RlN XASS3L3Rl
S.e.Mammadov, L.S.3liyeva, N.P.Ladoxina, FA.Fatalizada, L.M.§ahgaldiyeva
Paraform va ya benzaldehid i§tiraki ila arilsulfamidlarin alkilaminla metilla§masi reaksiyasi oyranilmi§dir. Katalizator kimi NaOH-dan istifada olunmu§dir. Katalizatorun miqdari artdiqca metilensulfamidin ?iximi da artir. Benzaldehidla madda ?iximi paraform i§tiraki ila aparilmi§ aminometilensulfamidlarin ^iximindan az olur. Sulfamidlarin aromatik fraqmentinda 4 vaziyyatda amin qrupu madda ?iximina pis tasir edir. Metilen-sulfamidlarin tarkibinda aktiv metilen qrupun olmasi onlarin dipolyarofillarla (asetilaseton, asetosirka efiri ila) funksionalavazolunmu? pirrollar amala gatirirlar. Heterotsiklla§mada streptosid i§tirak ila madda ?iximi metilenbenzol- va ya -toluolsulfamidlardakindan az olur. Sintez olunmu§ birla§malarin bakterisid xassasi oyranildikda muayyan edilmi§dir ki, aromatik fraqmentda 4-vaziyyatinda (streptosid) aminoqrupp olduqda ba§qa toramalara nisbatan ?ox effektli olur. Streptosiddan alinmi§ toramalar i?arisinda 1-(4-aminofenilsul-fonil)-2-izobutilamino-3,5-dimetilpirrol stafilokokka va qarin yatalagina qar§i ?ox effektlidir.
Agar sozfor: arilsulfamidlsr, dipolyarofilhr, sinxron heterotsiklld^md, imidazollar, pirrollar, pirrolidon, antimikrob aktivlik.
3-ALKYLAMINOMETHYLENE-SULPHAMIDES IN THE SYNTHESIS OF HETEROSYSTEMES AND THE PROPERTIES OF THE COMPOUNDS OBTAINED
S.A.Mammadov, L.S.Aliyeva, N.P.Ladokhina, F.A.Fatalizade, L.M.Shahgeldieva
The methyl reaction of arylsulphamides with alkylamine has been studied in the participation of paraform or benzaldehyde. As a catalyst NaOH has been used. It is established that with the increase in amount of alkali a yield of methylene sulphamide increases, whereas the products yield when using benzaldehyde is lower than that with the participation of paraform. It is found that the amines in the 4-position is sulpha-mide aromatic area influence negatively on the yield of methylsulphamides because of the formation of functionally substituted pyrrols. The yield of substance with methylene derivatives of streptocide is less than with methylenebenzol- or -toluolsulphamides. The study of the bactericidal properties of the synthesized compounds showed that the compounds containing the amines in 4-position in aromatic fragment more are effective than other derivatives. Among the derivatives of streptocid 1-(4-aminophenylsul-phonil-2-izobutilamino-3,5-dimethylpyrrol is more effective against staphylococcus and typhoid gever.
Keywords: arylsulphamides, dipolarophiles, synchronous heterocyclization, imidazols, pyrrols, pyrro-lidone, anti-bacterial activities.
