CC BY
59
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ Щ
25 лет статинам:
современный взгляд на их место в лечении атеросклероза
Атрощенко Е.С.,
доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией хронической ишемической болезни сердца РНПЦ«Кардиология», Минск, Беларусь
Atroschenko E.S.
Republican Scientific Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus
Twenty-five Years of statins and their place in treatment of atherosclerosis
Резюме. В обзорной статье, посвященной 25-летнему опыту лечения дислипидемий (ДЛП), представлен краткий экскурс в историю становления фармакологических подходов к терапии атеросклероза, дан анализ достижений в области его первичной и вторичной профилактики. Представлены новые направления развития подходов к лечению ДЛП, даны конкретные рекомендации наиболее авторитетных обществ и ученых по терапии ДЛП. Показано, что в ряде случаев у пациентов некоторых субгрупп, включая лиц с семейной формой гиперхолесте-ролемии, смешанной ДЛП или в случаях непереносимости статинов, могут применяться, как дополнение к статинотерапии или в качестве альтернативы, другие гиполипидемические лекарственные средства.
Ключевые слова: атеросклеротическая кардиоваскулярная патология, статины, эзетимиб, никотиновая кислота, фибраты, ингибиторы СЕТР и PSCK9, антивоспалительная терапия.
Медицинские новости. — 2016. — №6. — С. 4-10. Summary. In this review article devoted 25 years of using different methods of treatment of atherosclerotic cardiovascular disease (ACVD) we gave historical exurses of different periods of development stages of prevention and treatment dyslipidemias (DL). More than 25 years of clinical trials data have established statins as a first-line therapy of ACVD. A variety of approved and experimental iipid-lowering agents in some cases may be used as supplements or even altenative to statin therapy in patients of some subgroups, including those with familian hypercholesterolemia,mixed dyslipidemia or statin intolerance.
Keywords: atherosclerotic cardiovascular disease, statins, ezetimibe, nicotinic acid, fibrates, inhibitors of CETP and PCSK9, antiinflammatory drugs. Meditsinskie novosti. - 2016. - N6. - P. 4-10.
Исторический экскурс
Атеросклероз (с греческого athere -кашица, skle-rosis - уплотнение) - это хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением артерии эластического и мышечно-эла-стического типа в виде очагового разрастания в их стенках соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией внутренней оболочки. В 1755 г. А. Геллером (A. Haller) для обозначения очагов отложения жировых масс в стенке артерий был предложен термин «атерома», а в 1833 г. Дж. Лобштейн (J.F Lobstein) ввел понятие «артериосклероз», включившее в себя склеротические изменения, утолщение и дезорганизацию артериальной стенки, названные в 1904 г. Ф. Маршаном (F Marchand) «атеросклероз». Уместно заметить, что еще в 1892 г. Р. Вирхов (R. Virchow) предложил термин «endarteritis deformans nodosa», гениально предположив воспалительную природу заболевания.
Долипидная стадия атеросклероза, особенно в коронарных артериях, начинается уже в детском возрасте выражаясь в мышечно-эластической гиперплазии эндотелия. Дж. Робертсон (J.H. Robertson) в 1960 г. обнаружил, что расщепление,
фрагментация внутренней эластичной мембраны, пролиферация гладких мышц через разрывы мембраны в интиму наблюдаются даже у плодов от 14 недель и старше, а первые липидные пятна обнаруживаются у 50% детей в возрасте до 1 года в зоне аортального кольца, а после 10 лет - в коронарных артериях.
Согласно данным исследования PB-DAY Study [77], жировые полоски на эндотелии грудной аорты детей в возрасте
от 5 до 14 лет встречаются у 87%, в абдоминальной - у 83%, в правой коронарной артерии (ПКА) - у 29%, т. е. практически у каждого третьего ребенка. Для сравнения: в 25-35 лет они есть в ПКА у 78% обследованных, а типичные атеросклеротические бляшки - у 29% (у детей в ПКА - у 4%).
Еще в 1930 г. норвежский врач C. Muller [50] одним из первых установил связь между возникновением стенокардии у пациентов с семейной формой гиперхо-
лестеринемии (СФГХС) и уровнем общего холестерина (ОХС), а в 1950 г. Дж. Соф-ман установил, что ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) атерогенны, а высокой плотности (ХС ЛПВП) оказывают протективное действие на сосуды [28]. Воистину прорывом в кардиологии явилось открытие в 1973 г. М. Брауном и Дж. Гольдштейном ЛПНП-рецепторов, дефицит которых наблюдали у лиц с СФГХС, и описание их роли в гомеостазе
ХС [29], а также выделение конкурентного ингибитора 3-гидрокси-3метил-глютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) из грибов Penicillium citrinum биохимиком A. Endo [24], названного компактином или медостатином. Кстати, первым статином, внедренным в практику США в 1987 г. был ловастатин (мевинолин).
Первым исследованием, ставшим классическим, продемонстрировавшим повышение выживаемости пациентов с
Атеросклероз (с греческого аМеге - кашица, skle-гos¡s - уплотнение) - это хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением артерии эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового разрастания в их стенках соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией внутренней оболочки
коронарной болезнью сердца (КБС) с исходным средним уровнем ОхС в 272 мг/дл, принимавших в качестве средства профилактики кардиоваскулярных осложнений (КВО) симвастатин, было скандинавское исследование 4S (обследовано 4444 пациента) (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) [70]. Снижение уровня в плазме крови хС ЛПНП на 38% сопровождалось уменьшением коронарных событий на 34%, а общая смертность снизилась на 30%.
Первым исследованием по изучению статинов как средств для первичной про-
филактики КВО явилось Западно-Шотландское исследование WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) [74], в котором назначение правастатина привело к снижению КВО, но не оказало влияния на уровень общей смертности. В исследовании AFCAPS / TexCAPS (The Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [22] было установлено, что первичная профилактика статинами эффективна и у лиц с низким риском (в данном случае у летчиков). Это выразилось в 37%-ном снижении риска развития острого коронарного синдрома (ОКС) в течение 5-летнего приема ловастатина.
После подведения итогов назначения статинов более чем 170 000 пациентов как средств первичной, так и вторичной профилактики выяснилось то, что они снижают риск наиболее опасных коронарных событий на 22% и общей смертности на 10% при каждом уменьшении содержания в плазме крови ХС ЛПНП на 1 ммоль/л (39 мг/дл) независимо от исходного его уровня, причем даже если он был нормальным или низким [21], и одинаково эффективен у мужчин, женщин и стариков [45]. Уместно заметить, что в статинотерапии особенно нуждаются женщины в возрасте до 60 лет, поскольку у них смертность от инфаркта миокарда (ИМ) выше, чем у мужчин сопоставимого возраста.
Забегая вперед, заметим, что после долгих дискуссий и по мере накопления опыта пришло понимание, что уровень ХС ЛПНП желательно снижать как можно больше [13]. К настоящему времени воцарился принцип: «Чем меньше, тем лучше» («the lower is better») [35], провозглашенный еще C.P. Cannon по завершению программы IDEAL в 2015 г. [15]. Любопытно,
что, снижая уровень ХС ЛПНП на 20-63%, статины, как средства первичной профилактики, могут уменьшить содержание в плазме крови триглицеридов (ТГ) на 10-37% и повысить уровень «благородного» ХС ЛПВП на 5-15% [7].
Первичная профилактика с помощью статинов снижает не только риск возникновения ИМ, но и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также необходимость в проведении процедур по реваскуляризации миокарда и улучшает качество жизни пациентов. В 2010 г. ACC Foundation / AHA Task Force on Practice
Guidelines рекомендовали у бессимптомных взрослых оценивать глобальный кардиоваскулярный (КВ) риск, используя Фремингемскую шкалу (Framingham Risk Score) и данные семейного анамнеза. Именно во Framingham Heart Study впервые было введено понятие «Факторы риска» (ФР), разделенные на 3 категории: 1) немодифицируемые (возраст, пол, семейный анамнез, генетика); 2) модифицируемые (курение, атерогенное питание, потребление алкоголя, физическая активность, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС) и дислипидемия (ДЛП)); 3) дополнительные (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, липопротеин (а) (ЛПа) и маленькие плотные ЛПНП).
Целесообразность назначения статинов определяется оценкой 10-летнего риска по специальным таблицам, приведенным на NHLBI Web сайте (hüp://www. nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl. htm. Accessed: October 10. 2014).
Профилактика КВО
В США, например, основными КВ ФР являются:
1) повышенный уровень ОХС >130 мг/дл у 46% взрослого населения страны; 2) ожирение или повышенная масса тела - у 65%, недостаточная физическая нагрузка - у 38%, низкий уровень ХС ЛПВП (<40 мг/дл) - у 26%, АГ и табакокурение - у 25%, МС - у 24%, предгипертония - у 22% и СД - у 8% людей. Снижение же систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт. ст. сопровождается 20-40%-ным уменьшением КВ-смертности, а уровня ХС ЛПНП на каждую 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) снижает КВ-смертность на 21%; каждая выкуренная за день сигарета повышает
риск развития острого ИМ (ОИМ) на 5,6%. Самый высокий профилактический эффект наблюдается при коррекции 3 основных ФР: ГХС, АГ и при прекращении курения. Кстати, согласно данным Sherit Karama - профессора психиатрии из Mc-Gill University из Monreal, опубликованным online 10 февраля 2016 г. в J. Molecular Psychiatry, прекращение курения приостанавливает прогрессирующее истончение коры головного мозга, особенно выраженное у лиц, куривших в течение 25 лет.
Согласно американским рекомендациям 2001 г. (Adult Treatment Panel III NCEP) [51] уровень ХС ЛПНП при проведении первичной профилактики нужно снижать:
- у лиц с КБС или СД, или с 10-летним Фремингемским риском >20% до уровня ниже 100 мг/дл;
- у лиц с риском в 10-20% - ниже 130 мг/дл;
- у лиц с низким (<10%) риском - менее 160 мг/дл.
При проведении вторичной профилактики преследуются следующие цели.
• Если достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, а уровень ТГ >200 мг/дл, то уровень ХС ЛПВП должен быть на 30 мг/дл выше, чем ЛПНП.
• Рекомендуется достигать уровень ХС ЛПНП <70 мг/дл, а у лиц очень высокого риска снижать не менее, чем на 30-40% от исходного уровня (например, у пациентов с СД или эпизодом ОКС в анамнезе), а у лиц со средним риском - ниже 100 мг/дл (NHLBI, 2004).
• Реально польза интенсивной ста-тинотерапии наиболее убедительно продемонстрирована в исследованиях IVUS, ASTEROID и PROVE -IT
• Уровень ХС ЛПВП не определяет ни кардиоваскулярный, ни резидуальный (остаточный) риск у лиц, получающих интенсивную статинотерапию (JUPITER) [66].
• Согласно выводам экспертов Heart Protection Study (HPS), продолжительная статинотерапия целесообразна и безопасна, и должна продолжаться не менее 5 лет.
• Основываясь на выводах исследования JUPITER, европейские эксперты выразили мнение, что если уровень ХС ЛПНП под влиянием фармакотерапии не нормализуется, то целесообразно назначение 20 мг розувастатина с целью первичной профилактики у лиц с высоким кардиоваскулярным риском (>20%) и повышенного содержания у них жизненно опасных кардиоваскулярных событий (JUPITER, 2011).
• Согласно мнения экспертов MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA), проанализировавших результаты иссле-
Первичная профилактика с помощью статинов снижает не только риск возникновения инфаркта миокарда, но и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также необходимость проведения процедур по реваскуляризации миокарда, улучшает качество жизни пациентов
Рисунок 1
Иллюстрация разнообразия ХС ЛПНП, формирующих один и тот же уровень их содержания в плазме крови
Among Individuals With The Same LDL-C, The # of LDL Particles Varies
At the same LDL cholesterol, with small versus large size LDL Particles
A
Moce Particles
&
Otvce JD, et al. Am J Cardiol. 90(suppl):22i-29U002.
Рисунок 2
Иллюстрация различий размеров и плотности ЛП, формирующих ХС в плазме крови
Lipoproteins
1.06 1.10
VIDI
9 IDL > • ^ * Chylomicron
HDLj LDL -1 if Remnants
HDL, Lp(a)
40 60
Diameter (nm)
дования JUPITER, оценка коронарного Ca способна помочь выделить тех людей, которые могут быть лечены статинами особенно эффективно. Дело в том, что формирование атеросклеротической бляшки определяет ремоделирование артерий. При позитивном ремоделировании бляшки она содержит много липидов, макрофагов - этих элементов ее нестабильности вследствие фиброатероматозного повреждения, истончения шапки бляшки. При негативном ремоделировании, что возможно достичь назначением ряда лекарств, например, престариума или ста-тинов, наблюдается 64% патологическое утолщение интимы, фиброкальцификация бляшки, что является свидетельством ее стабилизации и в итоге отодвигается риск ее разрыва.
Перед принятием решения о необходимости фармакотерапии ДЛП необходимо помнить, что она может быть вторичной, т. е. ассоциироваться с рядом заболеваний не атеросклеротического генеза. Это:
- гипотироидизм, способный привести к высокому уровню ХС ЛНПП в плазме крови, нефротический синдром и первичный цирроз печени, анорексия;
- гипертриглицеридемию (ГТГ) могут вызвать: СД, хроническая болезнь почек (ХБП), алкоголизм и беременность, гипотироидизм;
- причинами низкого содержания в плазме крови ХС ЛПВП могут быть: СД, курение и ожирение.
Напомним, что ОХС рассчитывается по формуле: ОХС = ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) + ЛПНП + ЛПВП [14].
ЛПНП (LDL) = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/5. Как это видно из рис. 1 и подчеркивается L. Rakel [63], формула Friedwald для расчета содержания плазменного ЛПНП не
точна при: 1) присутствии хиломикронов, 2) содержании в плазме крови ТГ более 400 мг/дл и 3) при III типе ГЛП (т. е. при дисбеталипопротеинемии). Согласно данным АТР III референтными уровнями ЛПНП являются:
- <100 мг/дл - оптимальный уровень;
- 100-129 мг/дл - близкий к оптимальному;
- 130-159 мг/дл - пограничный;
- 160-189 мг/дл - высокий;
- >190 мг/дл - очень высокий [49].
В ноябре 2013 г. АСС и АНА предложили новые рекомендации по лечению ДЛП, преимущественно используя статиноте-рапию, снижающую риск возникновения кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) атеросклеротического генеза (КБС, ИМ, МИ и атеросклеротическое поражение периферических сосудов) [2, 78], позже поддержанные английскими коллегами Национального Института Здоровья и Клинической Практики - NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) [3, 52]. Краткая суть американских рекомендаций 2013 г. сводится к тому, что лица, нуждающиеся в статинотерапии, поделены на 4 группы: 1) страдающие любым КВЗ атеросклеротического генеза, а также пациенты с фамильной формой гиперлипидемии (ФГЛП); 2) лица с уровнем ОХС в плазме крови от 190 мг/дл, расцениваемые как люди очень высокого КВ-риска. Всем им рекомендована высоко интенсивная статинотерапия с целью снижения уровня ХС ЛПНП не менее чем на 50% от исходного значения. Такой же тактики рекомендуется придерживаться и в отношении лиц с 7,5% (и выше) 10-летним риском развития КВС. 3) пациенты в возрасте от 40 до 75 лет, страдающие СД, которым рекомендуется статинотерапия
средней интенсивности, способная снизить содержание плазменного ХС ЛПНП на 30-49%; 4) лица без КВ-патологии атеросклеротического генеза в возрасте от 40 до 75 лет с 10-летним риском более 7,5% и уровнем ХС ЛПНП от 70 до 189 мг/дл, которым необходима статинотерапия или средней, или высокой интенсивности [2, 39]. Цель такой первичной и вторичной профилактики - максимально снизить риск КВС [78].
С учетом подобного ранжирования групп, когда не преследуется цель достигнуть уровня ХС ЛПНП до 70 мг/дл у лиц среднего возраста с 10-летним КВ-риском в 10%, как это было рекомендовано ранее экспертами АТР III АСС/АНА, а учитывается риск в 7,5%, число лиц, например в США, которым целесообразно проводить статинопрофилактику, выросло с 43,2 до 56 млн человек [59]. Этот прирост произойдет преимущественно за счет лиц в возрасте 60-70 лет, не страдающих явной сердечно-сосудистой патологией атеро-склеротического генеза, но, согласно новой парадигме, нуждающихся в первичной статинопрофилактике. Справедливости ради отметим, что «агрессивная» позиция американских коллег является вынужденной. Дело в том, что в США 25% населения составляют индейцы, азиаты, афроаме-риканцы и лица с испанскими корнями, которые из-за расовых особенностей нуждаются в более интенсивном лечении статинами, чем это считалось ранее [78].
Убедительным примером преимуществ тактики «агрессивной» статинотерапии являются результаты широко известного исследования TNT (Treating to New Target) [45], выполненном на контингенте пациентов с эпизодом ОКС в анамнезе. В те времена целевым уровнем ХС ЛПНП считался
Рисунок 3
Иллюстрация вариабельности отклика на лечение розувастатином пациентов с разной к нему чувствительностью
100 мг/дл. По завершению исследования было установлено, что в подгруппе пациентов с достигнутым содержанием в плазме крови ХС ЛПНП в 77 мг/дл риск КВ-событий был на 22% ниже, чем у больных с плазменным содержанием ХС ЛПНП в 101 мг/дл, что подтвердилось в дальнейшем -в исследованиях по правастатину при ОКС (PROVE -IT - TIMI 22) и JUPITER [14, 84].
Рекомендации АСС / АНА 2013 г. отличаются от всех предыдущих отказом от принципа достижения целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП ввиду того, что этот эффект такого подхода в плацебо-кон-тролируемых многоцентровых исследованиях не проверялся. В лучшем случае в них сравнивалась эффективность двух фиксированных доз статинов или представителей разных липидснижающих лекарств, например, в STELLAR [1]. В последнем было показано, что стартовая
доза розувастатина в 10 мг/сутки снижает уровень ХС ЛПНП на 45,8%, а 40 мг/сутки - на 55%; аторвастатин же в этих же дозах - на 36,8% и 47,8%, симвастатин - на 28,3% и 38,8%, правастатин - на 20,1% и 29,7% соответственно [40]. В мета-анализе T Law и соавт. [47] приведены близкие данные: уровень плазменного ХС ЛПНП на суточной дозе розувастатина в 10 и 40 мг снижался на 38% и 53%, аторваста-тина - на 37% и 49%, симвастатина - на 27% и 37%, правастатина - на 20% и 29% соответственно. Заметим, что в английских рекомендациях NICE [3, 52] также подчеркивается, что проведение интенсивной ста-тинотерапии важнее попытки удержания
«целевых» уровней ОХС и ХС ЛПНП [62].
Не исключено, что подобная позиция связана с тем обстоятельством, что ХС ЛПНП составляют 60-70% циркулирующего в крови ХС [49], и у лиц с низким уровнем КВ-риска целевые уровни ХС ЛПНП достигаются легко, но не у пациентов с высоким риском. У последних он формируется за счет аполипопротеи-на B (ano B) и частиц ЛПНП малого диаметра (рис. 2) или обоих факторов, определяющих так называемый «резидуальный» (остаточный) риск [23, 33].
Заметим, что реферативными значениями ano B относительно уровней ХС ЛПНП являются следующие. У лиц очень высокого риска (например, страдающих КВЗ атеросклеротического генеза или СД) при содержании ХС ЛПНП менее 100 мг/дл ano B составляет менее 90 мг/дл, среднего риска (т. е. с двумя и более ФР) - соответственно менее 130 мг и менее 110 мг/ дл, низкого риска (без ФР или с одним ФР) - менее 160 мг/дл и менее 130 мг/дл (1,3 г/л) соответственно. Нужно помнить, что содержание ano B у мужчин выше, чем у женщин и оно увеличивается с возрастом, не превышая уровень в 130 мг/дл (1,3 г/л) [34].
При лечении статинами следует учитывать также индивидуальную чувствительность к ним пациентов, что вы-
текает из данных анализа исследования JUPITER [66].
У 17 082 пациентов, получавших 20 мг розувастатина в течение 5 лет с целью снижения высокого уровня ХС ЛПНП не менее чем на 50% от исходного, отмечалась широкая вариабельность отклика на это лекарство (рис. 3): от 0 до 85% его снижения (рис. слева). Как видно из правой части рис. 3, риск КВ-событий был наиболее высок у не респондентов (9,2 на 1000 человеко-лет против 11,2 в группе плацебо), минимальный - у пациентов со снижением плазменного содержания ХС ЛПНП более, чем на 50%. То есть у не респондентов на прием розувастатина риск
КВ-событий снижается на 9%, в группе лиц, где содержание ХС ЛПНП уменьшилось менее чем на 50%, этот риск снизился на 39%, где более чем на 50% - на 57%. Это свидетельствует о преимуществе высоко интенсивной терапии статинами пациентов высокого риска, когда чаще достигается цель существенного снижения содержания ХС ЛПНП в плазме крови.
В своем обзоре по эффективности применения высоких доз розувастатина (не менее 40 мг в сутки) у лиц очень высокого риска, в частности, с ОКС, M. O'Riordan [67] выделяет результаты исследований ISIS-4 (Integrated Biomarker Imaging Study), доложенных на Европейском конгрессе кардиологов в Барселоне (Испания) в 2014 г., а также COMFORTABLE AMI (103 пациента с ИМ), PROSPECT Study и CvLPRIT (Complete versus Lesion-Only Primary PCI Trial), в которых было показано, что наиболее значимые позитивные изменения под влиянием статинов происходит не в инфаркт-ассоциированных артериях, а в соседних, большинство из которых являются «уязвимыми», поскольку имеют бляшки с тонкой фиброматозно измененной шапкой.
В исследовании Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study [33], включившем 1643 коронарографи-чески обследованного пациента, все 9,9 года наблюдения не получавших липидснижающих лекарств, изучили наличие риска смерти от диаметра ЛПНП, который широко варьирует (см. рис. 2). Установлено, что при промежуточном среднем диаметре (16,5-16,8 нм) риск общей смерти в этих двух обсуждаемых группах составил 1,89 и 1,54 соответственно. У людей с большим диаметром ЛПНП, в отличие от лиц с малым и средним их диаметром, наблюдалась высокая концентрация таких маркеров сосудистого воспаления как интерлей-кин 6 (ИЛ-6) и СРБ.
В выше упомянутом докладе P.M. Ridker, озвученном на ноябрьской сессии АНА в Орландо [66], было показано, что ингибиторы PCSK 9, относящиеся к совершенно новому классу липидснижающих лекарственных средств, наиболее эффективны у пациентов с небольшим или умеренным снижением уровня плазменного ХС ЛПНП, а при его более выраженном уменьшении (>86%) под влиянием этих лекарств риск КВ-событий снижался менее выражено. Это наблюдение дало основание и право П. Ридкеру утверждать, что понятие «ре-зидуального воспалительного риска» следует отличать от «резидуального холестеринового риска».
При лечении статинами следует учитывать также индивидуальную чувствительность к ним пациентов, что вытекает из данных анализа исследования JUPITER
Рисунок 4
Процент снижения уровня ХС ЛПНП при использовании разных доз наиболее популярных в мире статинов
Рисунок 5
60
50
40
%
LDL
cholesterol 30 decrease
20 10
10 20 40 Dose mg/day
Rosuva Atorva
Simva
Prava Fluva
80
Иллюстрация уменьшения размера
атеросклеротических бляшек
при «агрессивной» терапии розувастатином
В исследовании отмечена регрессия атеросклеротических бляшек на фоне агрессивной терапии розувастатином 40 мг, измерение ВС УЗИ
Исследование ASTEROID: Розукард 40 мг/сутки
Rase не ■О V J Follow-Up
, gJïEM Atheroma,4¿^,f¿5nw £ Lumen 8.42mm' . _ EEM Atheroma,-. rc™' Lumer.A 1
SANOFI О
in S. el al.: JAMA. 2006, 295(13) 1556-1565
Source: Eur Heart J О 2015 Oxford University Press
Несмотря на назначение высокоинтенсивной статинотерапии у ряда больных, например, с ожирением, СД и МС, остается высокий остаточный (холестериновый) риск. Такая атерогенная ДЛП возникает при дисбалансе в содержании проатеро-генных ano B - содержащих ЛП и анти-атерогенных ano-1 Лп, что особенно часто наблюдается у лиц с инсулинорезистентно-стью (ИР) [26]. Это заставляет прибегать к назначению иных лекарственных средств, способных полезно повлиять на липидный профиль пациентов: снизить уровень ХС ЛПНП, ТГ и/или повысить содержание в плазме крови ХС ЛПВП.
Было установлено, что эзетимиб в виде монотерапии [58]или в сочетании со статинами [47] (что лучше) способен существенно снизить уровень плазменного ХС ЛПНП. Но при этом сам по себе он не уменьшает риск КВО [41, 80]. Исключением явились результаты двух исследований по применению сочетания симвастатина и эзетимиба у лиц высокого риска - SHARP (The Study of Heart And Renal Protection [8]) - с болезнями почек и IMPROVE -IT (iMProved Reduction of Outcomes: Vitorin Efficacy - International Trial [17]), когда они находились в стабильном состоянии. Это сочетание сравнивалось с монотерапией симвастатином, 27% из которых принимали его в дозе 80 мг/сутки, остальные - в дозе 40 мг/сутки при наличии ОКС в анамнезе (средний возраст пациентов -64 года, срок наблюдения - 7 лет) [18]. В группе лиц, леченных только симвастатином, уровень ХС ЛПНП спустя 1 год наблюдения снизился с 93,8 (2,4 ммоль/л) до 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л), в группе двойной гиполипидемической терапии - до 53,2 мг/дл
(1,4 ммоль/л), т. е. 24% ниже (на 16,7 мг/ дл, или на 0,43 ммоль/л, р<0,001). Спустя 7 лет наблюдения риск коронарных осложнений на двойной гиполипидемической терапии был на 6,4% меньше, чем при монотерапии симвастатином. В самом же первом исследовании по изучению эффективности двойной гиполипидемической терапии «симвастатин - эзетимиб» у лиц с почечной дисфункцией SHARP (9270 пациентов, срок наблюдения 4,9 года) риск КВ-событий снизился на 17% (р<0,0021).
Упомянем об успешном применении сочетания аторвастатина и эзетимиба у лиц, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу ОКС PRECISE -IVUS, выполненное в Японии (n=246) и IMPROVE -IT. В последнем наблюдалась дополнительная эффективность
при добавлении к статину эзетимиба; в PRECISE -IVUS - еще и регресс коронарной бляшки за 9-12 месяцев лечения на 78%. Для сравнения: при монотерапии аторвастатином этот регресс составил 58%.
Подчеркнем, что такой эффект наблюдался только у лиц с высоким КВ-риском. Сочетание эзетимиба и статинов целесообразно применять у лиц с СФГЛП, встречающейся у 1 человека на 1 млн жителей, но иногда и чаще: в Нидерландах гомозиготная СФГЛП встречается у 1 из 300 000 жителей [75]. Для терапии таких пациентов созданы 2 новых лекарственных препарата - миромерсен [61] и ломитапиб [32]. Пер-
вый является элементом antisense therapy («антисмысловая терапия»), т. е. формой лечения генетических расстройств путем блокады и последовательности перевода протеина ДНК или РНК, являющегося его составляющей частью, лекарством
- олигонуклеотидом. Последний воздействует на ano B ЛП, блокируя синтез ano B 100 - первичный компонент всех проатерогенных ЛП; снижая продукцию ХС ЛПОНП в печени, это лекарство уменьшает уровень плазменного ХС ЛПНП [81]. Второй (ломитапиб) - первый ингибитор микросомального белка-транспортера Т[ играющего ключевую роль в накоплении ХС ЛПОНП в печени и хиломикронов (ХМ) в кишечнике. В результате его действия так же снижается содержание всех ano B
- содержащих ЛП, включая ХС ЛПНП [31].
Ближайшие перспективы развития подходов к гиполипидемической терапии Новой мишенью для проведения гиполипедимической терапии является пропротеин конвертаза субтилин/кахек-сина типа 9 (PCSK 9) - энзима, который регулирует удаление ЛПНП-рецепторов с поверхности клеток. Мутации гена, кодирующего PCSK 9, снижают число этих рецепторов, что в итоге формирует фенотип, близкий к СФГЛП. Повышая число этих рецепторов, можно вызвать гипохолестеринемию [57]. У лиц с мутациями PCSK 9, согласно данным Dallas Heart Study, наблюдается снижение плазменного
Новой мишенью для проведения гиполипедимической терапии является пропротеин конвертаза субтилин/кахексина типа 9 (PCSK 9) - энзима, который регулирует удаление ЛПНП-рецепторов с поверхности клеток
ХС ЛПНП до 28%, что сопровождается 88%-ным уменьшением риска КБС [20]. Это, в итоге, и послужило поводом к разработке лекарственных средств, ингибиру-ющих PCSK 9 [60]. Наиболее убедительные клинические результаты, признанные и FDA, и NICE, получены при использовании двух моноклональных антител - эволукумаба и алирокумаба (LAPLACE -TIMI 57) [27, 43, 69]. Подробности этого направления изложены нами ранее [3]. Краткосрочное их применение (например, в течение 12 недель) приводит к снижению содержания плазменного ХС ЛПНП до 35-65% (MENDEL [43]) - до 66% [69]. Огромным недостатком таких лекарственных средств является их высокая стоимость: терапия, например, алирокумабом обходится в США в 14 000 долларов в год [71]. Для сравнения: терапия у них гепатита С обходится в 8400 долларов, разных форм рака - от 100 000 до 300 000 долларов, как и фиброза мочевого пузыря (300 000 долларов).
Согласно рекомендациям экспертов АНА/АСС 2013 г. количество лиц, нуждающихся в США в статинотерапии, должно возрасти с нынешних 12,8 до 45 млн человек. Это повлечет за собой необходимость увеличения затрат на приобретение статинов к 2020 г. до 1 триллиона долларов. Для сравнения: продажи только аторвастатина у них в 1996-2011гг. составили 120 млрд долларов [79].
Антивоспалительная терапия
Она перспективна, поскольку ввиду того, что воспалительный процесс, проходящий в самой бляшке, делает ее уязвимой и способствует прогрессированию атеросклероза артерий [46]. Воспаление начинается сразу после момента проникновения циркулирующих ЛПНП в стенку сосуда. Ряд липаз, включая липопротеи-новую, печеночную, секреторную фосфо-липазу А2, «атакуют» ЛПНП, положительно влияя на них остатками аминокислот, которые связываются с отрицательно заряженными регионами протеогликан сосудистой стенки, где и удерживаются [34]. Задержанные частицы ЛПНП далее подвергаются новым «атакам» липаз, в результате чего ЛПНП модифицируются или окисляются. В таком виде они становятся триггерами воспалительного каскада, характерным проявлением которого является аккумуляция макрофагов в стенке сосуда, активация Т-лимфоцитов и продукция цитокинов. Последние способствуют повышению содержания молекул адгезии, что увеличивает интенсивность проникновения моноцитов в артериальную стенку, которые впоследствии формируют «пенистые клетки», наполненные липидами.
Одним из маркеров такого воспалительного процесса при атеросклерозе артерий является СРБ - Фр кардиова-скулярной патологии атеросклеротиче-ского генеза (JUPITER) [64]. Применение розувастатина в суточной дозе 20 мг в течение 1,9 года пациентами со средним уровнем СРБ 4,3 мг/л снизило его на 37%, а уровень ХС ЛПНП - до 50-55 мг/дл, что сопровождалось уменьшением КВО и КВ-смертности на 44%, общей - на 20%.
В настоящее время предлагается еще два антивоспалительных препарата, ингибирующих как секреторную, так и ЛП-ассоциированную фосфолипазу А2 (STABILITY 2014 [76]) \- дарапладиб и вареспладиб (VISTA-16 [56]). Поиск эффективных противовоспалительных лекарств, действующих на активность атеросклеротического процесса, продолжается: по использованию малых доз метотрексата у постинфарктных больных, а также пациентов с СД и МС (Cholesterol Inflummation Reduction Trial) и нового ингибитора цитокина ИЛ-1 канакимаба у больных со стабильной стенокардией [65].
Отдаленные перспективы развития новых подходов к гиполипидемической терапии
Логичным шагом в лечении ДЛП является не только снижение содержания «злого» ХС ЛПНП, но и попытки повысить уровень «доброго» ХС ЛПВП, например, путем стимуляции активности ano А-1 -главного белка ЛПВП. Таким образом возможно сдвинуть «атерогенный» дисбаланс липидного обмена в направлении его нормализации. В настоящее время это пытаются осуществить путем инфузии рекомбинантного ЛПВП [44] или ano А-1 Milano [53], миметических пептидов [37] или маленьких молекул, назначаемых перорально, повышающих синтез ano А-1 и ЛПВП [55]. Ингибируя ano C-III - протеина, замедляющего клиренс ТГ из плазмы крови, вследствие уменьшения их концентрации может снизить КВ-риск (ESP 2014) [25].
Самыми многообещающими кажутся разработки лекарств, ингибирующих СЕТР. Последний является белком, который секретируется печенью. Он способствует переходу эфира ХС из ХС ЛПВП к ano B-содержащим ЛП, которые далее убираются посредством печеночных ЛПНП-рецепторов [10]. Четыре подобных ингибитора СЕТР прошли испытания III фазы, но результаты двух из них - дальсетрапиба и торсетрапиба - были негативными. Последний из-за побочного (гипертензивного) действия повысил риск КВО и общей смертности [10], дальсетрапиб был совершенно не эффективен [72]. Согласно выводам
исследования DEFINE (Determing the Efficacy and Tolerability of CEPT Inhibition With Anacetrapib) [16] у 1623 лиц, получавших сочетание анацетрапиба со статинами, уже спустя 12 недель лечения ХС ЛПВП повысился на 138%, а ХС ЛПНП снизился на 40% (р<0,001), причем полезное последействие двойной гиполипидемической терапии сохранялось в течение 4 лет наблюдения после отмены анацетрапиба [30]. Близкие результаты получены и при исследовании эффективности эвацетрамиба, причем он, назначенный в большой дозе (500 мг/ сутки) в виде монотерапии, повысил уровень плазменного ХС ЛПВП на 129% и снизил содержание ХС ЛПНП на 36% [55]. Исследования по анацетрапибу (REVEAL) и эвацетрапибу (ACCELERATE) в настоящее время продолжаются.
Отметим, что ряд лекарственных средств, кроме статинов, обладают полезным действием на липидный профиль пациентов, например, витамин В3 (ниацин), который в суточной дозе от 1500 мг способен снизить уровень ТГ на 40% и повысить ХС ЛПВП на 40% [12], фибраты - снизить уровень плазменного ХС ЛПНП на 15%, ТГ - на 35%, секвестранты жирных кислот (холестирамин, холестипол) уменьшить содержание ХС ЛПНП на 15% [19]. Препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты в очень больших дозах (от 4,0 г в сутки) способны снизить уровень плазменных ТГ но при этом возможно повышение атеро-генного ХС ЛПНП (MARINE trial) [11], причем принимать их в день потребуется не менее чем по 8-12 капсул [68]. К тому же, если фенофибрат относительно безопасен при его назначении вместе со статинами [82], то гемфиброзил существенно повышает риск распада мышечной ткани (рабдомиолиза), а еще два фибрата, имеющихся в странах Евросоюза - безафибрат и ципрофибрат -в этом плане недостаточно изучены. Заметим, что у гемфиброзила есть своя «ниша»: в отличие от других фибратов время его полужизни не зависит от функции почек. Поэтому он является фибратом выбора для пациентов даже с выраженной почечной недостаточностью [36]. Очень высокими значениями для ТГ считается их уровень выше 500 мг/дл (EP 2001) [51], но он может превышать и 1000 мг/дл, что опасно в плане риска развития панкреатита.
Все они ни в коей мере не способны заменить статины [1, 4] и обычно служат дополнением к ним у ограниченного круга пациентов, например, страдающих СД или МС, с целью профилактики микроваску-лярных осложнений (фибраты), снижение риска развития острого панкреатита. По данным двух основных исследований по
фибратам - FIELD (Fenofibrat Intervention and Event Lowering in Diabetes [73]) и (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) - они, в отличие от статинов, не предупреждают развитие наиболее грозных КВ-событий и не повышают выживаемость пациентов (CORD, 2010 [5], FIELD [42]), как и препараты никотиновой кислоты (aiM-HIGH [6] и HPS 2-THRIVE [38]).
Если суммировать вышесказанное в отношении эффективной коррекции ДЛП, мы придерживаемся мнения ведущих специалистов США (2013 АСС/АНА Guideline.: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002) и Англии (NICE), что из множества гипо-липидемических средств предпочтение следует отдать статинам первого ряда [2, 4] - аторвастатину или (лучше) розуваста-тину (в рБ и РФ - розукард), преимущество которого состоит прежде всего в том в том, что быстрая эффективность в плане снижения содержания ХС ЛПНП достигается в значительно меньших дозах, чем при назначении других статинов. Это обеспечивает и большую безопасность данного лекарства, что можно проиллюстрировать следующими данными (рис. 4).
Его применение в дозе от 40 мг/сутки способно существенно уменьшить размер атеросклеротической бляшки, что продемонстрировано на рис. 5, согласно опыту исследоватеклей программы ASTEROID.
Несмотря на риск развития ряда побочных эффектов при приеме статинов (миалгии, сахарный диабет и т. п.), польза от их применения у больных КВ-патологией просто неоспорима. Статины являются краеугольным камнем лечения пациентов с КВ-патологией атеросклеротического генеза.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. - Минск, 2007. - 236 с.
2. Атрощенко Е.С. // Мед. новости. - 2014. - №3. -С.23-26.
3. Атрощенко Е.С. // Кардиология в Беларуси. -2014. - №6 (37). - С.123-131.
4. Атрощенко Е.С,, Атрощенко И.Е. Диалоги с участковым терапевтом: хроническая коронарная недостаточность. - Минск, 2016. - 343 с.
5. ACCORD Study Group. Effect of combination lipid therapy in Type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol.362, N17. - P.1563-1574.
6. Boden W.F, Probstfield J.L. et al. // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol.365, N24. - P.2255-2267.
7. Baigent C, Keech A, Keamey P.M., et al. // Lancet. - 2005. - Vol.366 (9493). - P.1267-1278.
8. Baigent C, Landray M.J., Reith C., et al. // Lancet. -2011. - Vol.377 (9784). - P.2181-2192.
9. Barter P.J, Brewer H.B.Jr, Chapman M.J, et al. // Arterioscler. Thromb. Vascular Biol. - 2003. - Vol.23, N2. - P.160-167.
10. Barter P.J., Caulfield M, Ericsson M, et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357, N21. - P.2109-2122.
11. Bays H.E., Ballantyne CM, Kastelein J.J., et al. // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol.108, N5. - P.682-690.
12. Berglund L, Brunzell J.D., Goldbey I.J., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.97, N9. -P.2969-2989.
13. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S, et al. // J.
Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol.64, N5. - P.484-494.
14. Brunzell J.D. et al // Diabetes Care. - 2008, vol. 31 (4). - P.811-822).
15. Cannon C.P, Biaunwald E, McCabe C.H, et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - V.350, N15. - P.1495-1504.
16. Cannon C.P. // JAMA. - 2005. - Vol.294, N19. -P.2492-2494.
17. Cannon C.P, Shah S ,, Dansky H.M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.363, N25. - P.2406-2415.
18. Cannon C.P. IMPROVEIT Trial: A comparison of Ezetimibe / Simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes // Presented at Amer. Heart Ass. Scie. Sessions. - Chicago, IL, USA. - 17 Nov. 2014.
19. Cannon C.P, Blazing M.A., Guigiiano R.P., et al // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol.372. - P.2387-2397.
20. Christensen B. Lipid - lowering agents // Medscape Card, May 14, 2014.
21. Cohen J.C., Boerwinkle E, Mosley T.H, Hobbs H.H. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354, N12. - P.1264-1272.
22. (CTTC): Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 partipants in 26 randomized trials // Lancet. - 2010. - Vol.376 (9753). - P.1670-1681.
23. Downs J.R., Clearfield M, Weis S, et al. // JAMA. -1998. - Vol.279, N20. - P.1615-1622.
24. Elhomsy G. Apolipoprotein B // Medscape Cardiology Nov. 21, 2014.
25. Endo A, Kuroda M, Tanzawa K. // FEBS Lett. -
1976. - Vol.72. - P.323-326.
26. (ESP): TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. Loss-of-function mutations in APOC 3, triglycerids, and coronary disease // N. Engl. J. Med. -2014. - Vol.371, N1. - P.22-31.
27. Fruchart J.C., Davignon J., Hermans M.P., et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol.13. - P.26.
28. Guigiiano R.P., Desal N.R., Kohli P., et al. // Lancet. - 2012. - Vol.380 (9858). - P.2007-2017.
29. Gofman JW. // Annu. NY Acad. Sci. - 1956. -Vol.64, N4. - P.590-595.
30. Goldstein J.L., Brown M.S. // Annu. Rev. Biochem. -
1977. - Vol.46. - P.897-930.
31. Gotto A.M.Jr, Cannon C.P., LiX.S., et al. Evaluation of lipids, drug concentration, and safety parameters following cessation of treatment with the cholesterol ester transfer protein inhibitor anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease.
32. Gotto A.M.Jr. // Clin. Lipidol. - 2015. - Vol.10, N1. -P.33-45.
33. Graham M.J, Lee R.G, Bell TA., et al. // Circ. Res. - 2013. - Vol.112, N11. - P.1479-1490.
34. Grammer TB, Kleber M.E, Marz W, et al. // Eur. Heart J. - First published 25 Feb., 2014.
35. Grundy S.M. // Circulation. - 2002. - Vol.106, N20. - P.2526-2529.
36. Grundy S.M, Brown WM. // J. Clin. Lipidol. - 2014. -Vol.8. - P.1-8.
37. Harper C.R., Jacobson TA. // Am. J. Coll. Cardiol. -2008. - Vol.51, N25. - P.2375-2384.
38. Hovingh G.K., Bohem A.E, Kastelein J.J. // Curr. Opin. Lipodol. - 2012. - Vol.21, N6. - P.481-486.
39. HPS2-THRIVE Collaboration Group. Effect of extended- release niacin with laropiprant in high risk patients // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol.371, N3. -P.203-212.
40. JiataJ I. // Am. J. Clin. Pathol. - 2014. - Vol.141, N6. - P.772-773.
41. Jones P.H., Davidson M.H, Stein E.A, et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol.92. - P.152-160.
42. Kastelein J.J., Akdim F, Stroes E.S. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.358, N14. - P.1431-1443.
43. Keech A, Simes R.J., Barter P., et al. // Lancet. -2005. - Vol.366 (9500). - P.1849-1861.
44. Koren M.J., Scott R, Kim J.B., et al. // Lancet. -
2012. - Vol.380 (9858). - P.1995-2006.
45. Krause B.R., Ramaley AT. // Curr. Opin. Lipodol. -
2013. - Vol.24, N6. - P.480-486.
46. LaRosa J.C, Grundv S.M. // N. Engl. J. Med. -2005. - Vol.352, N14. - P.1425-1435.
47. Law Tet al. // BMJ. - 2003. - Vol.326. - P.1423-1429.
48. Libby P, Ridker P.M., Hansson G.K. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol.54, N23. - P.2099-2109.
49. Mikhailidis D.P., Lawson R.W., McCormick AL, et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol.27, N6. -P.1191-1210.
50. Cardiovascular disease: a scientific statement from
the American Heart Association // Circulation. - 2011. -Vol.123, N20. - P.2292-2333.
51. Mil-F // Medscape Cardiology. - 2014, Mar. 04.
52. Muller C. // Arih. Int. Med. - 1939. - Vol.64, N4. -P.675-700.
53. (NCEP): Executive summary of the 3-d report of the National Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol.285. - P.2486-2497.
54. (NICE): Lipid modification, Cardiovascular risk assessment and modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Clinical guideline: Methods, evidence and recommendations. Excellence: NICE clinical guideline 2014 CG 181 - 302p. Available from: http://www. guideline.nice.org.uk/CG67.
55. Nichoiis S.J., Tuzcu E.M., Sipahi I., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol.47, N5. - P.992-997.
56. Nichoiis S.J, Brewer H.B, Kasteeein J.J, et al. // JAMA. - 2011. - Vol.306, N19. - P.2099-2109.
57. Nichoiis S.J., Gordon A, Johansson J, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol.57, N9. - P.1111-1119.
58. Nichoiis S.J, Kastelein J.J, Schwartz G.G., et al. // JAMA. - 2014. - Vol.311, N3. - P.252-262.
59. Ouguerram K, Chetiveaux M, Zair Y, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol.24, N8. - P.1448-1453.
60. PandorA, Ara R.M., Tumer I., et al. // J. Intern. Med. - 2009. - Vol.265, N5. - P.568-580.
61. Pencina M.J, Navar - Boggan A.M., D'Agostino R.B., et al. // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol.379, N15. -P.1422-1231.
62. Petrides F, Shearstone K, Chatelais M., et al. // Curr. Opin. Lipodol. - 2013. - Vol.24, N4. - P.307-312.
63. RaalFJ, Santos R.D., Blom D.J, et al. //Lancet. -2010. - Vol.315 (9719). - P.998-1008.
64. Rabar S, HarkerM, OFlynn N, Wierzbicki A.S. // BMJ. - 2014. - Vol.17 (349). - P.g4356.
65. Rakel L. Interpreting Laboratory Test. Separating Diseases from Disease-Free Persons // Textbook of Family Medicine. - 2001. - 8th ed. Saunders, chapter 15.
66. Ridker P.M., Danielson E, Fonseca FA, et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol.359, N21. - P.2195-2207.
67. Ridker- P.M. // Curr. Arterioscler. Rep. - 2012. -Vol.15, N1. - P.295.
68. Ridker P.M., Mora S, Rose L. On behalf of the JUPITER Study Group. Cholesterol treatment targets and clinical outcomes: a JUPITER Trial Update // Scient. Sesion of AHA 2015 Oflando, Florida, Nov. 10, 2015. www.Abstrs.online.com/pp8/#/379s/ presentation146010/.
69. O'Riordan M. High-dose statins reduce plaque volume in STEMI patients: IBIS-4 // Medscape Cardoilogy, Sept. 02, 2014.
70. Roth EM, Bays H.E, ForkerA.D., et al // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2009. - Vol.54, N3. - P.196-203.
71. Roth EM, McKenney J.M., Hanotin C., et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol.367, N20. - P.1891-1900.
72. (4S): Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. - Vol.344 (8934). - P.1383-1389.
73. Schulman K.A., Balu S, Reed Sh.D. // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol.373. - P.1591-1593.
74. Schwatz G.G., Olsson A.G., Abt. M, et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol.367, N22. - P.2089-2099.
75. Scott R, O'Brien R, Fulcher G., et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol.32, N3. - P.493-498.
76. Sheferd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol.333. - P.1301-1307.
77. Sjouke B, Kusters D.M., KindtI., et al. // Eur. Heart. J. - 2004 (Epub. head of print).
78. STABILITY Investigators. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary events in stable coronary heart disease // N. Engl. J. Med. - 2014. -Vol.370, N18. - P.1702-1711.
79. Sternby N, Fernandez J., Mordet P. // Bulletin of the WHO. - 1999. - Vol.77, N3. - P.250-256.
80. Stone N.J., Robinson J, Lichtenstein A.H., et al. // Circulation. - 2014. - Vol.129, N25 (Suppl. 2). - P.S1-S45.
81. Sun G.H. // Medscape Family Med. - Oct. 10, 2014.
82. Taylor A.J, Viliines ТС, Stanek E.J., et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.361, N22. - P.2113-2122.
83. Visser M.E., Witztun J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. // Eur. Heart. J. - 2012. - Vol.33, N12. - P.1451-1458.
84. Wu J., Song Y, Li H., Chen J. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol.65, N12. - P.1169-1174.
Поступила 23.03.2016 г.
