CC BY
15
2001.01.004-007. КРУПНЕЙШЕЕ ДОСТИЖЕНИЕ XX В. В ОБЛАСТИ БИОЛОГИИ. РАСШИФРОВАН ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА.
(Сводный реферат).
2001.01.004. Genom special. New scientist. - L., 2000. 26 june http: // www. new scientist. com/new/genom.jsp? id=ns 223917-3p; 223918-3p; 223919-4p;223920-2p;223921-2p; 923222-2p; 923024-3p; 223936-2p.
2001.01.005. GOLDEN F., LEMONICK M. The race is over. Time magazine. — N.Y., 2000. — Vol. 156, N 1. http://www.time. com/time/magazine/articles/ 0,3266, 48109. 00.html; 3p.
2001.01.006. DAVIDSON K. DNA brakethrouh was mostly hype, some scientist say. Sun Francisco examiner. 2000. — July 05, http://www. sfgate.com/cgi-bin/article ,cgf?file=/examiner/archive/2000/07.../ News 15753. dt 06.07.00; 7p.
2001.01.007. STEPHAN P.E. and Black G. Bioinformatics: does the US system lead to missed opportunities in emerging fields? A case study. Science and publick policy. — Guildford, — 1999. — Vol. 26, N 6. p. 382393.
Реферируемый материал является помещенной в Интернет подборкой статей, в основном из специального выпуска лондонского журнала "Нью Сайентист", посвященных крупнейшему в области наук о жизни событию нынешнего века — официальному объявлению о завершении расшифровки генома человека.
Как это произошло. Расшифровка генома человека (Human genom project — HGP) — это самый крупный международный проект 90-х годов завершающегося столетия в области биологии. Главными его участниками были и остаются США и Великобритания, финансирующие исследования из своих государственных бюджетов науки. Ведущей организацией является специально созданный в системе американских институтов здоровья1 Национальный исследовательский институт генома человека (National human genom research institute), а его директор Ф.Коллинз (Francis Collins ) — неофициальным руководителем проекта в целом. В работе участвуют многие лаборатории различных американских ведомств, в том числе, например, лаборатории Министерства энергетики США. В то же время параллельно аналогичные исследования ведет частная фирма "Селера Геномекс" (Секта Genomics), США, разработавшая
1 Фактически американская академия медицинских наук.
оригинальный метод ускоренной расшифровки и успешно на протяжении ряда лет соперничающая с участниками международного проекта за первенство в достижении столь престижной цели. Научная междоусобица (кто быстрее, полнее, точнее осуществит расшифровку, увенчает себя славой первопокорителя и получит возможность извлечь максимум выгоды из результатов), принимавшая порой довольно острые формы, означала по сути дела дублирование работ, нерациональную трату сил и средств. Объединение усилий, очевидно, могло ускорить решение проблемы, и многие участники исследований со стороны государственных организаций стремились к такому объединению, но довольно долго натыкались на несогласие и язвительную критику Дж.Вентера (J.Crai Venter), одного из руководителей фирмы "Селера" (005, с. 1). В конце концов дело дошло до вмешательства президента США Б.Клинтона, который написал своему советнику по науке Н.Лейну (Neal Laney) записку: "Реши вопрос... добейся, чтобы эти парни работали вместе" (там же).
К этому времени (весна 2000 г.) и Вентер понял, что его неуступчивость ведет к тому, что он теряет авторитет среди коллег, может бросить тень на самое величайшее научное достижение века, да кроме всего прочего, наносит вред финансовому положению фирмы "Селера". После совместной декларации Б.Клинтона и премьер-министра Великобритании Т.Блэра в марте 2000 г., заявивших о том, что вся информация о геноме должна распространяться свободно и безвозмездно, цена акций "Селеры" на фондовой бирже США резко упала, со 189 долл. за акцию до 149.25 долл.
В мае прошла серия весьма напряженных встреч Коллинза и Вентера, и в итоге согласие было достигнуто, и в июне стороны выступили с совместным заявлением, объявив, что они расшифровали практически все 3,1 млрд. биохимических "букв" ДНК человека, кодированной информации, в соответствии с которой человеческий организм создается, развивается и функционирует. "Совместное заявление было тщательно сформулировано так, чтобы обе стороны выглядели равными, но тем, кто обладает внутренней информацией, ясно, что исследования Вентера продвинуты намного дальше" (005, с. 2). Хотя участники НОР декодировали 97% "букв" генома (а оставшиеся 3% все рассматривают как не поддающиеся локализации и несущест-венные), они определили
последовательность только 53% этих "букв". Можно сказать, что они располагают всеми страницами так называемой "книги жизни", и страницы эти расположены верно, но слова и буквы на каждой из них полностью перепутаны. И чтобы их "распутать" ученым, по оценке Коллинза, потребуется еще пара лет.
У фирмы "Селера" положение иное — она имеет не только страницы, но и слова, и буквы на них в нужном порядке. Но ни сотрудники этой фирмы, ни сотрудники НОР пока не знают, что означает каждое слово и каждая буква.
О технике расшифровки. В качестве материала для расшифровки генома исследователи — участники НОР использовали образцы крови и спермы 12-ти анонимных доноров. Образцы были смешаны, чтобы результаты не были привязаны к какой-то одной конкретной личности. Фирма "Селера" поступила следующим образом: дала объявление в газете "Вашингтон пост", отобрала из тех, кто откликнулся, 30 человек, мужчин и женщин, принадлежавших к разным этническим группам, и использовала "материал" шести из них. Говорят, среди этих образцов была и кровь руководителя работ на фирме К.Вентера (5, с. 1). Описание процедур расшифровки генома авторы предваряют краткими определениями используемых терминов. В молекуле ДНК в разных сочетаниях фигурируют четыре "базы", или "буквы" — аденин (А), цитозин (С), тимин (Т) и гуанин (О). Всего они используются в геноме человека около 3,2 млрд. раз. Примерно 97% из них — "отбросы" (junk), пустышки (там же). Содержательную часть образуют гены. Ген — это участок ДНК, который передает клетке информацию о том, как и какой белок следует изготовить из тех или иных аминокислот. Каждая аминокислота закодирована последовательностью из трех "букв". Клетка считывает содержащийся в гене код, захватывает соответствующие аминокислоты и, соединяя их в определенном порядке, создает белок. Большинство ученыгх полагают, что в геноме человека находится порядка 100 тыс. генов. Далее в геноме — 23 хромосомы. В клетке — по две копии каждой из них, по одной от каждого родителя, всего, таким образом, 46. Последняя, 23-я пара — это хромосомы, определяющие пол.
В процессе расшифровки генома исследователи обычно берут небольшой участок хромосомы и делают тысячи его неполный копий, каждая из которых начинается с одного и того же конца, но
отличается от других своей длиной. На второй конец "сажают" молекулу флоуресцирующего вещества; причем каждой "букве" (а копии кончаются на разных "буквах") соответствует свой цвет флуоресцента. Разделяя полученные копии по длине и считывая последнюю "букву" по цвету флуоресцента, исследователи устанавливают последовательность "букв" во взятом участке хромосомы. Затем аналогичным образом изучается следующий участок и т.д., а после этого участки "стыкуются" и выявляется последовательность "букв" в хромосоме в целом. Почти все описанные операции сегодня выполняются специальными машинами-автоматами, оснащенными роботами. Это позволяет проводить расшифровку неизмеримо быстрее, чем в начальный период работ, когда все это делалось "вручную". Например, расшифровку генома дрожжей, которая ранее продолжалась 10 лет, современные машины могут выполнить за один день.
Несколько иной, значительно более быстрый метод расшифровки разработан и используется фирмой "Селера". Он получил название "пулеметный" (shotgun sequencing ). Вместо того чтобы определять последовательно отдельные участки хромосомы, весь геном расчленяется на небольшие фрагменты, они помещаются на специальную палетту и анализируются опто -электронной компьютеризированной установкой, и компьютеры, отыскивая перекрывающие друг друга фрагменты (overlapping fragments), "собирают" их подобно тому, как мы собираем мозаичные головоломки (004, c. 2). Эта методика очень хорошо зарекомендовала себя при расшифровке геномов простейших организмов, но она пригодна и для анализа сложных вариантов. В начале 2000 г. Вентер доказал это, проведя расшифровку генома мухи дрозофилы. Кроме того, к концу года он обещает расшифровать геном мыши, а это ни много ни мало 2,3 млрд. "букв" (9, с. 3). И в нем много сходного с геномом человека, хотя последний, естественно, много больше. Если представить его себе в виде книги, содержащей соответствующее количество букв, то он займет девять томов, каждый размером с телефонный справочник. Чтобы прочесть их вслух, потребовалось бы более девяти лет (004, с. 2).
Стремясь обеспечить высокий уровень надежности результатов, участники НGР перепроверили свои данные семь раз, а фирма "Селера" — пять раз. Надо, однако, иметь в виду, что, хотя
геном считается полностью расшифрованным, в нем остаются небольшие участки, где последовательность букв не поддается определению с помощью современных, пусть и самых совершенных методик. Основная причина таких "провалов" (а их порядка 10%) — это наличие участков, фрагменты которых оцениваются на базе этих методик как совершенно идентичные, так что решить, в какой последовательности такие фрагменты располагаются один за другим, невозможно. Правда, большинство ученых полагает, что такие участки генов не содержат, и, следовательно, точно знать, как они расположены, не обязательно (004, с. 1).
Какие выгоды это сулит? "В 2010 г. доктора смогут лечить вас от рака или сердечно-сосудистых заболеваний даже раньше, чем они проявятся. Расшифровка генома человека должна привести к фундаментальным изменениям профилактической медицины (004, с. 1). Знание структуры генома является важнейшей предпосылкой идентификации генов и выяснения функциональной роли каждого из них, а на этой основе могут быть созданы лекарственные препараты, способные корректировать дефектные гены и, следовательно, предотвращать наследственные заболевания или устранять склонность к таким заболеваниям.
"В 2010 г. рутинное обследование будет заключаться в том, что у вас возьмут образец крови или клетки какой-нибудь части тела, извлекут из этих клеток ДНК и ее скрининг ( т.е. последовательный контроль всех звеньев. — Реф.), определяя степень риска того или иного заболевания. Уже сегодня науке известны некоторые отдельные гены, дефекты которых обусловливают определенные редкие заболевания, но в будущем станет возможным уже на зародышевой стадии выявлять склонность к весьма распространенным болезням, которые проявляются во взрослом возрасте, таким, как диабет, сердечные заболевания, рак и вероятно, даже столь комплексные психические болезни, как шизофрения и депрессия" (там же). Поскольку перечисленные заболевания являются следствием не только генетических, но и внешних факторов, результатами обследования будет лишь выявление степени риска, а не просто "да" или "нет". В какой-то мере это будет напоминать повсеместные сегодня измерения величины артериального давления или уровня содержания холестерина в крови.
Для пациентов такие данные не означают приговора, а являются информацией, которой они могут воспользоваться.
Разумеется, технически процедура скрининга будет несравнимо более сложной, чем анализы, выполняемые сегодня. Суть ее будет в том, что гены пациента будут сопоставляться с известными вариантами дефектных генов. Последние будут представлены своего рода чипом, интегральной схемой ДНК — тонкой стеклянной пластинкой размером с почтовую марку. На пластинке наклеены цепочки ДНК, у которых имеются дефектные гены, тысячи таких цепочек. Когда ДНК пациента добавится к чипу, то при наличии дефектов к соответствующим участкам ее "приклеятся" цепочки чипа с аналогичными дефектами. Остальные не проявившие сходства цепочки будут смыты. Затем электронные сканеры "считают" полученную картину, и в течение нескольких часов для каждого гена ДНК пациента будет известно, имеет ли он дефект и какой, или никаких дефектов не имеет. Анализ всех в совокупности генов позволит определить степень риска каждого наследственного заболевания.
Подробное изучение генов и их дефектов позволит гораздо подробнее и надежнее, чем сегодня, классифицировать разные типы злокачественных опухолей и разновидности болезней, определить, какой лечебный препарат может оказаться наиболее эффективным в том или ином случае, например, пациенты, страдающие болезнью Айцгеймера из-за наличия в их ДНК дефектного гена, который обозначается символом АроЕх4, хорошо реагируют на препарат такрин. А для тех, у кого эта болезнь обусловлена другими вариантами генных дефектов или совокупностью нескольких вариантов, это лекарство неэффективно. Недавно выяснено, что один из типов липомы имеет две разновидности, связанные с двумя разными генами. Под микроскопом клетки обоих видов опухоли выглядят одинаково. Но одна разновидность хорошо поддается химиотерапии, а вторая — нет. Во всех таких случаях скрининг ДНК мог бы определить оптимальную стратегию лечения.
Таким образом, основные потенциальные достижения в области медицины, дорогу которым открывает расшифровка человеческого генома, связаны с надеждами на освобождение от наследственных заболеваний. Насколько эти надежды обоснованы, сказать пока трудно (см. ниже).
Какие опасения это вызывает. Изменения, которые произойдут в медицине на основе генной инженерии, могут оказаться позитивными не для всех. Они могут расширить разрыв между бедными и богатыми вплоть до того, что возникнет класс генетически неполноценного населения. Очень немногие жители развивающегося мира смогут выиграть от того, что скрининг ДНК и выявление риска тех или иных заболеваний станет возможным. Да и в богатых странах выигрыш будет далеко не одинаков для разных социальных групп.
Одна из причин такого неравенства заключается в том, что результаты скрининга будут интересовать не только конкретного индивидуума и его доктора, но и, к примеру, страховые компании. Они очень хотели бы знать, какую судьбу уготовила "генная карта" каждому их клиенту. В странах, где действует национальная система здравоохранения, это может главным образом сказаться на шансах получить медицинскую страховку. В ряде стран (Великобритания, Нидерланды и др.) уже действуют законы, запрещающие страховщикам требовать генетическое тестирование в качестве предварительного условия выдачи страхового полиса. Но эти законы нередко обходят, стремятся получить (и часто получают) доступ к уже имеющимся результатам такого тестирования.
Еще сложнее ситуация в странах, где здравоохранение оплачивается страховыми компаниями. В США федеральный закон запрещает дискриминацию по генному признаку при страховании по месту работы. Но это охватывает только 80% населения. Оставшиеся 20%, в том числе те, кто занят индивидуальной трудовой деятельностью, не имеют надежной юридической защиты, "...только мешанина из нечетких и часто неадекватных законов штатов стоит между ними и жесткой реальностью экономики медицинского страхования" (004, с. 2). Правда, в апреле нынешнего года Консультативный совет по генетическому тестированию при министре здравоохранения, созданный в 1988 г., рекомендовал принять федеральный закон, запрещающий генную дискриминацию любого гражданина при приеме его на работу или при оформлении медицинской страховки. Закон должен также гарантировать тайну генетической информации, содержащейся в медицинской документации. "Без такой защиты, — считают члены Комитета, -население будет избегать генетического тестирования, которое на
деле может оказаться полезным и необходимым для здоровья и благополучия" (там же).
Есть, правда, специалисты, которые считают, что угрозы дискриминации на основании результатов генного тестирования практически не существует. Во-первых, утверждают они, не только несправедливо, но и неразумно отказывать какому-либо специалисту в приеме на работу только потому, что он, возможно, когда-то в будущем умрет от некоторого заболевания. Во-вторых, на плечи страхователей ляжет столь солидный груз затрат на множество очень дорогостоящих тестов, что проще и дешевле допустить, что у всех есть риск, связанный с наследственностью, и разделять людей по этому признаку бессмысленно. "Мы все живем с 30-40 погрешностями в нашей молекуле ДНК, — утверждает упоминавшийся выше Ф.Коллинз, — расчет риска, со всеми ними связанного, представляется безнадежно сложным, попросту невыполнимым" (там же).
Однако опасения, связанные с генным скринингом, выходят далеко за рамки медицинского страхования. Медики уже умеют определять наличие у человеческого эмбриона единичных дефектных генов, например гена, вызывающего кистозный фиброз. Чем лучше и полнее мы будем знать, какие у нас гены и как они влияют на организм, тем больше будет у родителей возможностей выбора разных воздействий на потомство, возможностей "конструировать" ребенка с желаемыми качествами. Пессимисты даже считают, что дело может дойти до появления нескольких разновидностей людей.
Большинство же полагают, что новая технология, генный скрининг, вряд ли будет применяться для оценки генетического потенциала эмбрионов. Кому, к примеру, захочется знать, что его еще не рожденный ребенок на 70% имеет шанс заболеть диабетом, достигнув 50 лет. Такая тягостная информация не нужна, лучше ее не иметь. Далее, мы, по всей вероятности, выясним, что такие качества, как ум, способность к лидерству и т.п., являются результатом взаимодействия множества генов, а не зависят от какого-то одного из них. В общем, "очень мало вероятно, что "сконструированные" дети появятся в обозримом будущем. Но никогда нельзя говорить "никогда". Кто знает, что случится через 100 или 1000 лет?" (там же, с. 3).
Сколь значителен успех и что делать дальше? Заявление о завершении работ по расшифровке генома человека наделало очень много шума. Газеты, радио, телевидение посвятили ему массу статей и передач. Видные политики, руководители государств выразили свое восхищение и дали событию высочайшие оценки. Президент Клинтон устроил по этому поводу прием в Белом доме, пригласив участников работ, других крупных генетиков, членов Конгресса и правительства. Выступая на приеме, он заявил: "Сегодня мы изучаем язык, на котором Бог создал жизнь" (006, с. 2).
Однако мнения о значительности события далеки от единодушия. "Является ли расшифровка генома биологическим эквивалентом высадки человека на Луну, достижением, которое совершит революцию в медицине и даст человечеству возможность управлять своей эволюцией в будущем? Или это сенсация, раздетая заинтересованными лицами, которая лопнет как мыльный пузырь, не оправдав романтичных ожиданий? А может, это нечто среднее, технологическая новация, подобная многим другим, от ракет до ядерной энергии, и она привнесет свою долю чудес и разочарований, а иной раз и трагедий? Одно совершенно ясно: окончательный ответ нам придется ждать еще очень, очень долго" (006, с. 1).
Во всяком случае, все согласны с тем, что сделан лишь первый шаг в познании "астрономической сложности" человеческих генов и их загадочного взаимодействия. Стремясь разгадать тайну, "ученые еще много ночей будут жечь свет в лабораториях. Десятилетия, а возможно, век или еще дольше" (там же). Трудность задачи можно представить себе, если вообразить запись всех произведений Шекспира слово за словом, слитно, без пробелов и знаков препинания, причем ее должен прочесть человек, не знающий английского языка. Прежде всего необходимо разобраться с количеством генов. Специалисты, занимавшиеся расшифровкой генома, крупно расходятся в оценках — от 30 тыс. до 120 тыс. (там же, с. 5). Надо определить местонахождение каждого гена, а пока никакой логики или ритма в их расположении не остановлено, предполагается, что некоторые гены могут даже состоять из находящихся достаточно далеко друг от друга нескольких фрагментов цепочки ДНК. Далее, предстоит выяснить, какова функция каждого гена, как она реализуется и каким образом оказывается связана с болезнями человека; как гены связаны между собой — ведь в любом
биохимическом процессе в клетке участвуют одновременно множество генов, как-то взаимодействующих друг с другом. ДНК любого организма крайне сложна. Ярчайшей тому иллюстрацией может служить сопоставление числа генов у человека и, допустим, у дрожжей. Казалось бы, разница должна быть колоссальной. Но на самом деле она невелика, всего-навсего пять крат. Более того, большинство наших генов совпадают с таковыми у животных, растений и даже столь примитивных форм жизни, как бактерии. "Большое число генов, жизненно важных для "ведения хозяйства" в наших клетках, к примеру, отвечающих за считывание ДНК и за ее, так сказать, ремонт, совпадают с генами, определяющими жизнедеятельность бактерий. Далее, поднимаясь по тропе эволюции, мы разделяем одни и те же гены с растениями и такими низко организованными тварями, как черви или мухи. Так, ген, который называют "Sonic hedgehog", играет ключевую роль в росте и ориентации мышиных крыльев по мере развития насекомого. В эмбрионе человека эквивалентный ген "дирижирует" ростом и ориентацией наших рук. Еще больше сходства между генами человека и млекопитающих, которые, в свою очередь, ассимилировали и усовершенствовали генетические механизмы более простых организмов. Гены мышей удивительно похожи на наши, и мышиный геном часто называли "Розеттским камнем"1, сыгравшим большую роль в постижении функций генов человека. Геном шимпанзе отличается от нашего всего на 1,5%. Теоретически анализ именно этой частицы генома мог бы объяснить, что именно делает нас людьми" (4, с. 1). А что касается сходства и различия в генах собственно людей, то у всех более 99% их полностью совпадают и только доля процента различается, обусловливая разницу между представителями разных рас и национальностей, а также внутри таковых — в комплекции, росте, цвете глаз и т.д., включая склонности к тем или иным наследственным заболеваниям (004, с. 1-2).
В июне 2000 г. ученые Института Кюри в Париже опубликовали предварительные результаты сравнительного
1 Розеттский камень - это базальтовая плита, найденная в 1799 г. в Египте вблизи города Розетта. На ней была высечена надпись на двух языках - греческом и древнеегипетском. Благодаря этой надписи французский ученый Ф.Шампольон смог начать расшифровку египетских иероглифов.
исследования хромосом столь далеких друг от друга особей животного мира, как шимпанзе, зебры и землеройки. Они обнаружили, что, хотя по структуре их хромосомы отличаются друг от друга, собственно гены по сути дела не меняются. Похоже, что различные виды организмов появлялись в результате постепенного копирования, модификации и рекомбинации уже существовавших генов, а не вследствие каких-то радикальных скачкообразных перемен. Но, видимо, в ходе накопления "дупликации" сходные гены начинали выполнять совсем другие функции, подобно тому, как совершенно одинаковые белки выполняют разные функции в нашем теле. Например, белок, участвующий в формировании хрусталика глаза, фактически неотличим от белка, "переваривающего" алкоголь в печени, если поместить его в пробирку со спиртом, то он его тоже будет разлагать.
"Именно процесс дупликации дает более высоким, многоклеточным формам жизни преимущество перед более низкими формами. Большинство генов в простых, примитивных формах, таких как бактерия, выполняют и ныне те же функции, что они выполняли, когда 3 млрд. лет назад появились первые одноклеточные... Можно проследить весь процесс эволюции как процесс дупликации и модификации первоначальных генов" (004, с. 2). "Это все равно, что иметь дело с кирпичиками. Можно построить из них гараж, а можно — небоскреб. Дело не в материале, а в том, как он используется".
Наконец, чтобы покончить с перечнем проблем, связанных с ДНК и генами, нужно отметить, что совершенно пока не ясна роль тех парануклиотидов, которые не являются генами. А они составляют основную часть цепочки генома. Каковы их функции, как они взаимодействуют с генами, если такое взаимодействие имеет место? Есть предположения, что они определяют порядок "включения" и "выключения" генов, но четкого понимания их роли нет, да и вряд ли она сводится к "включению" и "выключению".
По мнению сотрудника Национальной лаборатории Лоуренса Беркли в Калифорнии Э.Рубина (E.Rubin), "...гены — это только вершины айсбергов информации, которую можно извлечь из генома" (3, с. 3). А С.Бреннер (S.Brenner) из Института молеку-лярных исследований в Беркли утверждает, что "изучение каждого гена и его продукции потребует приблизительно 40 лет. Геном чело-века
обеспечит создание по меньшей мере 50 тыс. профессорских вакансий в университетах и лабораториях" (004, с. 4). Короче говоря, расшифровка расшифровкой, и это очень серьезное достижение, но вопросов о содержании генома и функциях, его составляющих, о происходящих в нем процессах остается несметное количество.
И даже если представить себе, что ученым удалось на все перечисленные выше вопросы о генах и геноме ответить, то перед ними встанет не менее, а скорее еще более трудная задача — понять, как конкретно гены "руководят" клеткой при строительстве молекул различных белков, составляющих основу нашего организма и являющихся главными участниками процессов метаболизма. Знание генетического кода как такового на этот вопрос не отвечает. "После того, как завершена "сборка" химических компонентов белка в единое целое, он сворачивается, принимая уникальную, лишь ему свойственную форму, напоминающую кренделек, которая и позволяет ему осуществлять специфичную биологическую функцию подобно тому, как особая форма позволяет ключу открывать замок. Однако — и в этом-то загвоздка — ученые, несмотря на колоссальные усилия и использование мощнейших компьютеров, никогда еще не могли, основываясь на химическом коде конкретного гена, предсказать форму белка, который этому коду соответствует" (006, с. 4). "А после того, как белки созданы, они могут претерпевать поразительно широкий набор самых разнообразных трансформаций — от них отделяются некоторые группы, к ним присоединяются сахара, их конфигурация может меняться, и каждая из этих трансформаций может изменить функцию белка. Биологи подозревают, что функциональный набор белков в человеческом организме — протеом — по численности превосходит набор генов примерно в 10 раз" (там же, с. 3).
Некоторые исследователи вообще считают, что представление о том, что в генах заключено объяснение всех тайн биологии не более, чем ложная догма. "Биология просто гораздо сложнее, чем все то, что можно объяснить на основе знания ДНК", — утверждает, например, профессор молекулярной биологии и биологии клетки Калифорнийского университета (Беркли) Р.Штроман (Я^гоктап ) (там же).
Вообще говоря, специалисты понимают, что генетики в своих публичных выступлениях, в контактах с государственными
чиновниками и широкой общественностью слишком упрощают стоящие перед ними проблемы "главным образом по финансовым соображениям... Они понимают, что коль скоро покажут все нюансы и сложности генетики, ограничивающие ее сегодняшние возможности, они лишатся понимания, которое сегодня гальванизирует общественность и обеспечивает поддержку генетических исследований налогоплательщиками" (там же). Поэтому немало желаемого выдается за действительное, возможные сроки решения тех или иных проблем оцениваются крайне оптимистично, и у публики появляются неоправданно радужные ожидания и надежды.
Это, по мнению многих скептически настроенных ученых, относится и к проблеме избавления человека от наследственных заболеваний, и к проблеме "конструирования" потомства, совершенствованию человеческой породы. "Даже те, кто с великим энтузиазмом встретил заявления о расшифровке генома, скептически относятся к возможности устранения всех наследственных заболеваний, устранения их навсегда из ДНК человека. По словам Дж.Дюка (Geoffrey Duyk), научного руководителя биотехнологической фирмы "Экселиксис" (Exelixis) в Сан-Франциско, это утопичная мечта. Большинство таких болезней, по-видимому, являются результатом сложного взаимодействия различных генов, утверждают эксперты. Эти взаимодействия настолько запутаны, что на то, чтобы их хотя бы установить, потребуются десятилетия исследований. А многие из них могут оказаться столь сложными, что разобраться в них будет невозможно" (006, с.6). Джеймс Ватсон (James Watson), знаменитый сооткрыватель структуры ДНК в виде двойной спирали, в своей последней книге "Любовь к ДНК" пишет: "Мы не должны жить с ошибочным представлением о том, что нам когда-нибудь удастся эффективно контролировать большинство наследственных заболеваний. Многие из них могут оказаться невосприимчивыми к лекарственной или к генной терапии, когда здоровые гены вводятся в клетку, чтобы компенсировать влияние дефектных. Особенно трудно будет делать это на зародышевой стадии. Если ключевые гены, контролирующие связи клеток мозга, не сработают, пока зародыш находится в матке, никакая терапия, ни лекарственная, ни генная, не сможет верно "перемонтировать" мозг на более поздней стадии" (там же).
Показателен такой пример. Луис Полинг, знаменитый химик, участвовавший в создании атомной бомбы в 40-х годах, установил прямую связь между небольшой мутацией определенного единичного гена и одним из видов анемии (sicle cell anemia). Открытие взволновало научный мир. Ожидалось, что вскоре будет найден способ излечения этой болезни. Но и сегодня, более полувека спустя, такой способ не найден. Не один ген оказался "виновником" заболевания, а какая-то комбинация генов, которая и по сей день остается нераскрытой. Исследователи полагают, что речь может идти о совместном воздействии 100 или даже 1000 генов.
А как объяснить тот факт, что у идентичных близнецов, имеющих один и тот же генетический код, наследственные заболевания могут не совпадать? Биолог из Гарвардского университета Рут Хаббард (Ruth Hubburd ) вообще считает, что НGР — далеко не лучший пример эффективного использования времени и денег. "Значение генов раздуто, — считает она, — как будто все к ним и сводится. Но это просто неправда" (006, с. 7).
Иллюзией, по мнению многих генетиков, является и возможность методами генной инженерии совершенствовать способности человека. Д-р Пол Биллингз (Paul Billings), врач, генетик и главный редактор издаваемых в Сан-Франциско страничек новостей по проблемам биологии и биотехнологической промышленности (GenLetter), уверен, что такие качества, как способность к творчеству, ум и т.п., определяются не столько биологическими, сколько социальными факторами, средой, воспитанием. А та составляющая, которая является биологической, контролируется практически всей генетической системой в целом, сложнейшим взаимодействием всех ее элементов, так что "надежное конструирование потомства с теми характеристиками, которые желательны, просто невозможно" (006, с. З).
А тем временем коммерция... "Ученые, занимающиеся проблемами СПИДа, были сначала очень удивлены, потом озадачены, а в конце концов крайне рассержены. Фирма "Науки о геноме человека" (Human Genom Sciences — HGS), расположенная в Роквилле, штат Мэриленд, гордо объявила в своем пресс-релизе, что она запатентовала способ воздействия на ген человека, отвечающий за работу клеточных рецепторов, который, как считают, позволяет вирусу СПИДа проникать в клетку" (7, с. 1). Данный ген
обозначается символом CCRS. Заявка фирмы основывалась не на ее собственных исследованиях, а на анализе данных, опубликованных участниками НОР. Сочетание свободного доступа всех желающих к результатам расшифровки генома и либеральных требований патентного законодательства позволяет получать патенты тем, кто, по словам К.Вентера, "ничего сам не делал". Особенно активны в этом отношении фирмы HGS и Incyte Genomies (последняя расположена в городе Пало-Альто, штат Калифорния), которые подали уже тысячи заявок, базирующихся на данных о последовательности нуклеотидов в геноме и некоторых догадках, подкрепленных компьютерным анализом указанных данных. Активно подают заявки и организации, участвующие в НОР, и прочие, занимающиеся генетическими исследованиями. В реферируемых материалах приводится таблица (004, с. 2), где представлены 16 американских учреждений, получивших наибольшее число "генных" патентов. На первом месте — фирма "Incyte" (315 патентов), далее Калифорнийский университет (219), правительственный департамент здравоохранения (US Health Dept), 183 патента, фирма "Smith Klein Beecham" (137), корпорация "Genetech" (136) и еще шесть фирм, корпорация госпиталей, два исследовательских института и два университета. Всего у этих 16 учреждений уже 2026 патентов. А патентное ведомство США завалено заявками на подобные патенты, таких заявок там более 20 тыс. Европа в этом отношении разворачивается медленнее, но, по данным Европейского патентного бюро в Мюнхене, несколько тысяч заявок там тоже рассматриваются. Ч.Лудлем (Chuck Ludlam), вице-президент Организации биотехнологической промышленности в Вашингтоне, предсказывает, что в ближайшие месяцы "... хлынет поток выданных патентов" (там же).
Как вся эта патентная активность может сказаться на дальнейших исследованиях генома человека, отдельных генов и т.д. Ведь фактически организация — держатель патента становится как бы монополистом, владеющим исключительным правом манипуляций с тем или иным геном. Это, безусловно, может ограничить, а то и застопорить или затормозить научно-исследовательские проекты. С другой стороны, активное патентование вызывает приток инвестиций в фармацевтическую промышленность, в том числе на исследования и разработки — перспектива получить защищенное патентом лекарство от какого-либо наследственного заболевания крайне
соблазнительна. Обе тенденции проявляются сегодня вполне отчетливо. И первая из них вызывает опасения у многих ученых.
"Широко распространено мнение, что академические бесприбыльные исследования обладают иммунитетом от патентных притязаний. Однако практика свидетельствует о другом. В этом уже убедился А.Рид (Andrew Read), генетик, работающий в госпитале святой Марии в Манчестере, Великобритания. Рид исследует гены, дефекты которых, как считают, влияют на заболевание раком молочной железы и кистозным фиброзом. Никаких коммерческих аспектов его эксперименты на данной стадии не имеют. Но изучаемые им гены "запатентованы", и одна из фирм — держателей патентов уже потребовала от него лицензионных платежей. Аналогичный сличай имел место и в США — фирма "Myriad Genetics" в г. Солт-Лейк Сити, штат Юта, предъявила претензии к лабораториям, тоже изучающим ген BRCA I, с которым связан рак молочной железы. Речь опять-таки идет о лицензии и лицензионных платежах (004, с. 2).
В то же время, если будет обнаружена какая-то иная биологическая функция уже "запатентованных" генов, то и по этому поводу можно будет получить патент. Легко представить себе, какая вакханалия судебных исков и процессов способна разразиться вокруг всей многотысячной массы "генных" патентов! Юридические фирмы, без сомнения, уже облизывают губы, предвкушая многочисленные и длительные иски в связи с действительным или мнимым нарушением патентных прав (004, с. 3).
Кадровые проблемы. При проведении исследований, имеющих дело с большими и все возрастающими массивами биологической информации, используется компьютеризированное лабораторное оборудование, результаты также анализируются компьютерами, для чего разрабатываются многочисленные сложные алгоритмы и программы. Таким образом сформировалась новая подотрасль науки, получившая название биоинформатика или вычислительная биология. По всем показателям эта подотрасль процветает. Принимаемым на работу специалистам платят высокую заработную плату — имеющим степень магистра по 65 тыс. долл., докторам — 90 тыс. и более. Представители фирм буквально охотятся за ними. Университеты жалуются, что студентов "вербуют", не давая им завершить образование получением ученой степени, переманивают
преподавателей и аспирантов в промышленность, подрывая условия, необходимые для успешной подготовки специалистов данного профиля. Специальной статистики, которая учитывала бы потребность в таких специалистах, нет, подотрасль еще не числится в разных реестрах и справочниках отдельной строкой. Но, если судить по объявлениям о вакансиях, публикуемым в журнале "Сайенс", такая потребность существует и быстро увеличивается. В 1996 г. было опубликовано 209 приглашений, в 1997 г. их число выросло на 67%, достигнув 354. Число организаций, приглашавших специалистов по биоинформатике на работу в 1996 г., составляло 70, а в 1997 г. их стало 118 (рост на 69%). При этом среди указанных организаций больше всего было частных фирм — 44 и 75 соответственно в 1996 и 1997 гг., более 60% всех организаций. На втором месте -университеты, а за ними — прочие бесприбыльные учреждения. Среди фирм были как крупные и хорошо известные корпорации типа "Вауег" "Monsanto", "Merck", "Pfizer", так и малые, часто недавно возникшие фирмы. Немалая часть фирм (29) помещала объявления два года подряд. Университетов, приглашавших специ-алистов, было гораздо меньше, всего 36 за оба года, причем рост в 1997 г. по сравнению с 1996 г. составил лишь 30% (007, с. 382-383).
Вычислительная биология как особая подотрасль науки 20 лет назад не существовала, а сегодня она является ключевым компонентом широкого спектра биологических исследований. Это очевидно из количества статей, публикуемых в основных журналах по молекулярной биологии и генетике, по числу ежегодных конференций и симпозиумов, по формированию международных и национальных организаций, объединяющих специалистов данной области.
В связи с проектом HGP объем ежедневно получаемых биомолекулярных данных на протяжении 90-х годов возрастал по экспоненциальному закону, только с 1996 по 2000 г. он вырос более чем на 500%. Да и другие исследования в области наук о жизни нуждаются в большом и быстро увеличивающемся объеме вычислений. Достаточно указать на неврологию, перед которой стоит гигантская задача по анализу 10 трлн. нейронов мозга (там же, с. 384).
Однако, несмотря на столь прекрасную конъюнктуру, университеты, в частности университеты США, очень медленно на нее реагируют. Почему? Авторы (11), специально анализируя эту
проблему, считают, что столь странная медлительность объясняется четырьмя причинами. Первая из них — это отсутствие у представителей университетской профессуры личной заинтересованности в организации новых программ, курсов и т.д., необходимых для подготовки специалистов, которых ранее университет не готовил. Дело тут в финансировании, которое университетские сотрудники получают в виде грантов от правительственных и частных организаций. Гранты бывают двух видов — на проведение исследовательских работ и на совершенствование учебного процесса, подготовку специалистов, в том числе — на создание новых видов специализации аспирантов. В грантах первого типа предусматриваются средства на приобретение оборудования и на оплату участников работ, включая руководителя (principal investigator). A гранты на усовершенствование учебного процесса и обучение таких затрат не предусматривают. Более того, они предполагают и поощряют переход аспирантов в процессе обучения от одного руководителя к другому, что дополнительно снижает заинтересованность профессорско-преподавательского состава в подаче заявок на этот тип грантов. Следовало бы получать их не на одно лицо, а на какой-то коллектив, способный выполнить задачу, но традиции коллективных заявок в университетах нет, да и грантодатели всегда имеют дело только с руководителем проекта, одним человеком, получающим право распоряжаться выделенными средствами.
Второй причиной является тот факт, что потребность в вычислителях-биологах существует в первую очередь не у университетов или исследовательских государственных лабораторий, а у промышленных фирм. Последние "сманивают" университетских преподавателей, и остающимся трудно решать вопросы расширения подготовки соответствующих специалистов. Да и вообще, в отличие, допустим, от инженерных или вычислительных факультетов или кафедр, факультеты наук о жизни с промышленностью работали очень мало, у них нет опыта такой работы и желания этот опыт приобретать.
Третьей причиной оказывается междисциплинарный характер специальности — вычислительная биология. Студентам необходимо преподавать информатику, математику и науки о жизни. На практике это означает необходимость кооперации и координации работ разных
кафедр и даже разных колледжей университета. Как тут делить ресурсы, куда зачислять новых преподавателей, как оценивать результаты? Возникает множество организационных проблем, и многие университеты просто-таки не решаются за них браться.
Наконец, четвертой причиной является объективная невозможность решить такого рода задачу в короткие сроки. Самый быстрый вариант — это доучить или переучить молодых специалистов в области наук о жизни, добавив им знаний математики, информатики и вычислительной техники, либо наоборот, обучить математиков наукам о жизни. Ряд фондов, в том числе Национальный научный фонд США, готовы выделить средства на такую переквалификацию. Но в мало-мальски массовом порядке осуществить ее оказывается невозможно в силу того, что математики совершенно не подготовлены в области наук о жизни, и их придется учить не год-два, а гораздо больше, а биологи или медики столь же слабо знают математическую статистику и информатику и их тоже придется обучать, так сказать, с нуля.
Все перечисленные причины действуют совместно и одновременно, и этим объясняется странная на первый взгляд медлительность университетов в расширении подготовки специалистов по вычислительной биологии. Важную роль играет и то обстоятельство, что США имеют возможность приглашать к себе зарубежных специалистов, охотно эмигрирующих в эту богатую и стабильную страну. Соответственно острота проблемы несколько снижается, хотя решать ее нужно, и она будет решена, пусть и сравнительно замедленными темпами.
А.Н.Авдулов
