CC BY
10Инаков Тулкин Казаков профессор кафедра медицинской химии
АГМИ Махамматова С.Х.
асситент кафедра медицинской химии
АГМИ Холикназарова Ш.Р.
асситент кафедрамедицинской химии
АГМИ
2,5 - ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВУЮ АКТИВНОСТЬ
Аннотация: В данной статье рассматривается 2,5 - дизамещенные производные тиофена, проявляющие противогрибковую активность.
Ключевые слова: тиофен, алифатические и гетероциклические радикалы, производные тиофена.
Inakov Tulkin Kazakov Professor
Department of Medicinal Chemistry
AGMI
Makhammatova S.Kh.
assistant
Department of Medicinal Chemistry
AGMI
Sh.R. Kholiknazarova assistant
Department of Medical Chemistry
AGMI
2,5 - DISABLED THIOPHENE DERIVATIVES EXHIBITING ANTIFUNGAL ACTIVITY
Abstract: This article discusses 2,5 - dissublicated thiophene derivatives exhibiting antifungal activity.
Keywords: thiophene, aliphatic and heterocyclic radicals, thiophene derivatives.
Изобретение относится к новым химическим соединением к 2,5 -дизамещенным производным тиофена общей формулы
где Х означает нитрогруппу, 1-2 атома хлора, причём случае, когда X означает 2 атома хлора, они находятся в ортои параположении бензольного ядра, или атом иода параположении бензольного ядра. Эти соединения проявляют противогрибковую активность, благодаря чему расширяется ассортимент препаратов противогрибкового действия.
Аналогичные по структуре 2,5 - дизамещенные производные тиофена получают взаимодействием I, 4-дизамещенных производных диацетилена с сероводородом или сульфидом натрия при комнатной температуре или при 50-90 градусов
т
ч>
Я2
алифатический, ароматический или
дизамещенные
где R1 и Я2 означают гетероциклический радикалы.
С использованием известной реакции получают 2,5 и производные тиофена указанной выше общей формулы.
Схема получения 2,5 - дизамещенных производных тиофена В общем виде следующая:
.х X
ллио_I
СУ-
0СН2С=С-С=ССН20Н-
ОСН2
СН20Н
Получение 2-(паранитрофеноксиметилен)-5-(оксиметилен) - Тиофена структурной формулы:
В двугорлую колбу, снабженную механической мешалокой и обратным холодильником,помещают 115,5 грамм ( 0,5 моль) 2 - ( паранитрофеноксиметилен )- гексадиин - 2, 4 - метилеола-6, 500 мл ацетона, 56 г ( 1 моль) NaHS, 100 мл этилового спирта.Реакционную массу перемешивают 3- 4 часа при комнатной температуре, выливают в 1000 мл воды, подкисляют до рН 1, После чего экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки промывают водой и сушат над обезвоженным поташом.Однородность конечного продукта проверяют Тонкослойной хроматографии на окиси алюминия в системе бензол-этанол ( 25-1). Получают 100 г целевого продукта.
Аналогично получают 2- (параиодфеноксиметилен)-5-(оксиметилен)-тиофен структурной формулы:
используя следующие ингридиенты (в расчете на 100 г конечного продукта) 125 г (0,4 моль) 1 - (паранодфеноксиметилен)-гексадиин - 2, 4 метиденола -6, 400 мл ацетона, 44,8 г NaHS (0,8 моль), 80 мл этилового спирта.
Аналогично получают также 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-(оксиметилиен)-тиофен структурной формулы:
использую следующие ингредиенты (в расчете на 100 г конечного продукта) 110 г (0,5 моль) 1- ( парахлорфеноксиметилен ) - гексадиин - 2, 4 - метиленона - 6, 500 мл ацетона, 56 г ( 1 моль ) 100 мл этилового спирта.
В табл. 1 приведены Физико-химические характеристики полученных соединений общей формулы
где Х = N0 20 J, или С1 в параположение бензольного кольца.
Свойства
2.5 - Дизамещенные тиофена
0СН2——СН20Н —^—ОСНЙ—^ ^—
снгон
Физическое название 2- (паранитрофенокси метилен) - 5 -(оксиметилен) -тиофен 2- (параиодфеноксимети лен)( - 5 -оксиметилен) - тиофен 2- (парахлорфеноксим етилен) - 5 -(оксиметилен) -тиофен
Брутто -формула С12 н 11 N04 Б С12 н 11 0 2 С12 н 11 0 2 Б СЬ
Молекулярный вес 265,87 346,77 255,32
Внешний вид Кристаллы светло -коричневого цвета Кристаллы светло -коричневого цвета Кристаллы светло -коричневого цвета
Температура плавления , 0С 81-83 71-73 57-59
Элементный анализ
Вычислено С 54,33 41,62 59,59
Н 4,11 31,18 4,32
S 12,07 9,26 12,56
Найдено С 54,23-54,19 41,51-41,49 56,43-56,52
Н 4,03-4,08 3,11-3,05 4,26-4,17
S 12.01-11.93 9,17-9,21 12,41-12,42
Избирательность антимикробного действия испытанных соединений из группы 2,5 - дизамещенных тиофенов в отношении грибков подчеркивается тем, что они не обладают выраженной антибактериальной активностью и имеют сравнительно невысокую противокандидозную активность. Так, в частности, бактериостатическая доза всех испытаемых вещест в отнощении грампозитивных видов бактерий, представленных стафилококком, антропоидов, картофельной палочкой, соответствует 100200 мкг/мл и более, а в отношении грамотрицательных видов бактерий, представленных эшерихиями, салмонеллами, шигеллами, протеен, синегнойной палочкой, парахолерным вибрионом- более 200 мкг/мл.
Фунгистатическое доза испытуемых препаратов в отношении патогенных грибков рода Кандида колеблется в пределах от 50 до 200мкг/мл для разных соединений этой группы. В табл.2 приведена характеристика фунгистатических свойств 2,5-дизамещенных тиофенов в отношении дерматомицеты в сравнении с известными препаратом-нитрофунгином. При этом тест-грибки были представлены трифофитоном красным (trichophyton rubrum), трихофитоном межпальцевым (Trichophyton interdigitale), микроспороном пушистым (Microsporon lanosum) и трихофитоном гипсовым (Trichophyton gypseum использовано по два штамма каждого вида грибка). Титрование выполнена на агаре Сабуро методом серийных разведений в концентрации от 200 до 1 мкг/мл.
Таблица 2
5 5 5 5 5 5 5 5
10 10 10 10 10 10 10 10
50 50 50 50 50 50 50 50
10 20 50 50 10 10 20 50
2 5 5 5 1 1 5 5
2 5 5 5 2 2 10 10
2 2 5 5 2 2 10 10
10 10 10 10 10 10 10 10
Как видно из табл. 2, соединения из группы 2, 5-дизамещенных тиофена проявляют выраженную антимикротическую активнть в отношении как антропофильных, так и зоофильных дерматофитов. Противогрибковая активность этой группы соединений находятся на уровне категории перспективных химических веществ для изучения в
качестве антимикотиков. Особенно это касается соединений, содержащие хлор в бензольном кольце, поскольку степень их противогрибковой активности близка к активности нитрофунгина известного препарата или превосходит её.
Важной особенностью в характеристике хлорпроизводных 2,5-дизамещённых тиофена является их меньшая токсичность для организма животных, чем известного препарата-нитрофунгина, ZD50 которого соответствует приблизительно 100мк/кг. Как, в частности, определение токсичности на белых мышах при внутрибрюшном введении 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-( оксиметилен)-тиофена показало,что доза 500мг/кг не является абсолютно смертельные дозой для соответствующей группы подопытных животных (таким образом, ZD 50 более 500мг/кг).
Как показали эксперименты с накожными аппликациями мази, содержащей 0,5% 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-(оксиметилен)-тиофена, это вещество не обладает кожная раздражающим действием. Вследствие того, что хлорпроизводные 2,5-дизамещенные тиофены, выделяющиеся сравнительно высокой антимикотической активностью, не относятся к категории высокотоксичных веществ, еще более повышает их перспективность, как антимикотиков. Особенностью хлорпроизводных тиофена является также сохранение ими противогрибковых свойств в отношении дерматофитов ин виво. Так, в частности, экспериментально-химиотерапевтическое использование мази, содержащей 2-(парахлорфеноксиметилен)-5-( оксиметилен)-тиофен в концентрации 0,5%, при экспериментальном микозе морских свинок, вызванои вирулентным лабораторным штаммом трихофитона гипсового (при условии, что мазь применялась на третий день после заражения животных), показано особенность препарата предотвращать развитие специфического воспалительного процесса в двух случаях из шести при полном поражении контрольной группы животных.
Таким образом, предложенные соединения-2,5-дизамещенные тиофена являются биологически активными химическими соединениями с выраженными избирательными и противогрибковыми свойствами. Эти соединения технологичны в изготовлении, их синтез базируется на применении доступных продуктов.
Использованные источники:
1. Патент ФРГ №1202796 кл. 12826 опубл. №1205.66
2. Т.К.Инаков, Н. Мадиханов, А.Г.Махсумов, №1. 65-66. 1976.
3. Т.К.Инаков и др. Межконференция 18-19/IX-2020, Узбекистан.
