CC BY
1579
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ
М.А. Масчан, Н.В. Мякова
ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии МЗ РФ, ФГУРоссийская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва
Достижения последних десятилетий в области терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей являются одной из наиболее ярких страниц современной медицины. Принципиальная возможность излечения подавляющего большинства пациентов и их возвращение к полноценной жизни стали, безусловно, главным результатом серии клинических исследований, выполненных на протяжении четырех десятилетий в США и Европе. Методология проведения исследований, разработанная на модели ОЛЛ, остается ориентиром для разработки программ медикаментозной терапии в клинической онкологии. В настоящем обзоре сделана попытка суммировать современные принципы диагностики и терапии ОЛЛ у детей.
Эпидемиология
ОЛЛ — самое распространенное злокачественное заболевание у детей. В структуре педиатрической онкологической патологии доля ОЛЛ составляет до 25% всех опухолей и до 75% всех гемобластозов. Заболеваемость ОЛЛ претерпевает существенные географические вариации, составляя в среднем 30—40 случаев на 1 млн населения в год. Характерной особенностью является так называемый младенческий пик — увеличение заболеваемости ОЛЛ до 75 на млн в год в возрасте от 2 до 5 лет. Более низкая заболеваемость ОЛЛ отмечается в странах Африки и Средней Азии, относительно более высокая — в Китае, Японии, США, Европе. Чаще заболевают мальчики (соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ). Риск развития ОЛЛ у детей ассоциирован с рядом факторов, наиболее значимыми из которых являются [1, 2]:
• мужской пол;
• возраст от 2 до 5 лет;
• высокий социально-экономический статус родителей;
• внутриутробная экспозиция к рентгеновскому облучению (диагностическому);
• лучевая терапия;
• синдром Дауна;
• нейрофиброматоз I типа;
• синдром Блума;
• синдром Швахмана — Даймонда;
• синдром Ниймеген;
• атаксия-телеангиэктазия;
• большая масса тела при рождении;
• естественное вскармливание.
Существование множества факторов, находящихся
в слабой ассоциации с риском развития ОЛЛ, свидетельствует в пользу модели ОЛЛ как результата сложного взаимодействия полиморфных генетических систем и элементов окружающей среды.
Клиническая характеристика ОЛЛ у детей
Клиническая презентация ОЛЛ у детей весьма вариабельна и обусловлена опухолевой инфильтрацией и нарушением функции пораженных органов [3]. Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорад-
кой, недомоганием, потерей массы тела и утратой психомоторных навыков у детей раннего возраста.
Дисфункция костного мозга проявляется анемическим синдромом: бледностью, тахикардией, снижением толерантности к физической нагрузке. Геморрагический синдром может быть обусловлен как тромбоцитопенией, так и коагулопатией, особенно при гиперлейкоцитарных вариантах ОЛЛ, и проявляется пурпурой, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями. Лихорадка может быть обусловлена собственно лейкозом или течением бактериальной, вирусной либо грибковой инфекции, особенно у детей с абсолютной нейтропенией.
Гиперпластический синдром включает увеличение периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомега-лии и может проявляться болями в животе, увеличением объема живота, тошнотой, анорексией. Лейкемиче-ская инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга приводят к развитию болей в костях [4]. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Первым проявлением заболевания могут быть патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Артралгии и отек суставов могут быть ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражение костей — за остеомиелит.
Инициальное увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5—30% случаев ОЛЛ; это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Истинная частота поражения яичников у девочек неизвестна, но, по данным некоторых исследований, она составляет от 17 до 35%. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ [5].
Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать. Редкими осложнениями являются инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом.
Расстройства дыхания могут быть связаны с увеличением лимфоузлов средостения (характерным для Т-ли-нейного ОЛЛ), приводящим к развитию «синдрома верхнего средостения» — сдавлению верхних дыхательных путей [6]. Иногда встречаются лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее.
Поражение глаз при ОЛЛ проявляется выпадением полей зрения, связанным с кровоизлиянием в сетчатку, инфильтрацией сосудов. Слепота может развиться при поражении зрительного нерва.
Лейкемическое поражение кожи встречается у детей до 1 года в виде синюшных плотных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемид).
Таблица 1. Прогностические факторы при ОЛЛ у детей
Фактор
Благоприятное значение
Неблагоприятное значение
Возраст на момент >1 года и <10 лет >1 года и >10 лет
диагноза
Пол
Инициальный лейкоцитоз Иммунофенотип Поражение ЦНС Генетические аномалии
Ранний ответ на терапию периферическая кровь костный мозг
Женский
< 50х109/л Common ОЛЛ Нет (ЦНС 1)
Гипердиплоидность (> 50 хромосом,
ДНК индекс > 1,16), t(12;21)
< 1х109/л бластных клеток на 7-й день монотерапии преднизолоном
< 5% бластов в костном мозге (M1) на 7-й и 15-й день терапии индукции
Мужской > 50х109/л
Pro-B, T-линейный ОЛЛ
Да (ЦНС 3), травматичная спинномозговая пункция Гиподиплоидность (< 46 хромосом), t(9;22), t(4;11)
>1х109/л бластных клеток на 7-й день монотерапии преднизолоном
> 25% (М3) на 7-й и/или 15-й день индукции или 5—25% (М2) бластов на 15-й день
Статус ремиссии Полная ремиссия Отсутствие ремиссии
после терапии индукции
Минимальная <0,01% через 6—8 нед терапии
остаточная болезнь*
Примечание. ^Числовое значение варьирует в зависимости от метода
>0,01% через 6—8 нед терапии определения МОБ, программы лечения и сроков оценки.
I
Поражение ЦНС проявляется симптомами внутричерепной гипертензии: рвотой, головными болями, а также парезами черепных нервов.
Диагностика
Диагноз ОЛЛ устанавливается при обнаружении более 25% лимфобластов в костном мозге. Цитохимическое исследование выявляет популяцию РА8-позитивных клеток, негативных в реакции на миелопероксидазу. Центральная роль в диагностике ОЛЛ принадлежит проточной цитометрии [7]. В минимальную панель антител включают по крайней мере один линейно-специфичный маркер для верификации линейной принадлежности лейкоза (СБ3 для Т-ОЛЛ, СБ79а/Ь или СБ22 для В-ОЛЛ, МРО для острого миелоидного лейкоза, СБ61/41 для острого мегакари-оцитарного лейкоза, СБ235 для эритролейкемии) и набор линейно-ассоциированных маркеров, позволяющих более точно охарактеризовать стадию дифференцировки [8—10]. Состав панели определяется задачами конкретного исследования и может варьировать от минимального, необходимого в рутинной диагностике, до расширенного, позволяющего идентифицировать мишень для исследования минимальной остаточной болезни (МОБ).
Современная диагностика ОЛЛ должна включать цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование, а также определение ДНК-индекса — цитометри-ческого показателя, отражающего количественные хромосомные аномалии в опухолевых клетках. Развернутое цитогенетическое исследование ОЛЛ — крайне трудоемкий процесс, доступный далеко не каждой клинике. На практике более оправданной представляется целенаправленная идентификация клинически значимых генетических аберраций, таких как 1(9;22) и 1(4;11), при помощи стандартной либо мультиплексной полимеразной цепной реакции [11—15].
На этапе диагностики обязательно выполнение спинномозговой пункции с целью выявления клинически скрытого поражения мозговых оболочек. Критерии
поражения ЦНС варьируют в различных протоколах и более подробно рассмотрены ниже.
Биология ОЛЛ у детей
Лейкемический фенотип как совокупность специфических биологических свойств опухолевого клона является продуктом комплексного генетического дефекта. Согласно одной из принятых моделей лейкемогенеза, злокачественная трансформация рассматривается как ступенчатый процесс последовательного накопления генетических аномалий в опухолевом клоне. Кооперация различных типов генетических дефектов в опухолевых клетках приводит к блоку нормальной дифференциров-ки, нарушению сопряжения процессов пролиферации и апоптоза, обретению аномальной способности к миграции и тканевой инвазии.
К основным типам генетических аномалий при ОЛЛ относятся количественные аномалии, т.е. нарушения плоидности, и структурные аномалии, к которым относятся транслокации, инверсии, делеции, дупликации и точковые мутации [16, 17]. Хромосомные транслокации являются, как правило, первичными генетическими событиями, формирующимися на ранних этапах лейке-могенеза и определяющими уникальную клинико-морфологическую характеристику субварианта ОЛЛ, в то время как точковые мутации, делеции чаще оказываются вторичными аномалиями, приобретенными в результате клональной эволюции.
Лейкозы, несущие одинаковый первичный генетический дефект, формируют самостоятельную биологическую подгруппу с характерным иммунофенотипом, клиническими особенностями и ответом на терапию. Глобальный анализ при экспрессии генов в образцах с различными первичными генетическими аномалиями подтверждает, по крайней мере, для некоторых подгрупп, четкую биологическую обособленность [18—20].
Данные о наиболее распространенных хромосомных аномалиях, клиническая и прогностическая характе-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ристика соответствующих генетических субвариантов ОЛЛ суммированы в табл. 1.
Сбалансированные транслокации приводят к обмену генетическим материалом между хромосомами. С точки зрения механизма трансформации результатом такого обмена могут стать два принципиально различных события: образование химерного гена, продуктом экспрессии которого является химерный белок, обладающий онко-генным потенциалом. Наиболее характерными примерами таких транслокаций являются t(12;21) с образованием химерного гена TEL-AML и t(9;22) с образованием химерного гена BCR-ABL. Второй тип транслокаций приводит к перемещению структурно интактного гена, продукт которого участвует в регуляции пролиферации и апоптоза, под контроль сильного регуляторного элемента (промотера / энхансера), активного в данной ткани. Результатом такого перемещения являются аномально высокая экспрессия онкогенного белка и, как следствие, аберрантная регуляция фундаментальных процессов жизнедеятельности клетки. Примером таких транслокаций являются хромосомные перестройки t(8;14)(q24.1;q32) при В-клеточном ОЛЛ, переносящие MYC-онкоген под контроль регуляторных элементов в локусе IGH, и t(1;14)(p32;q11.2) при Т-линейном ОЛЛ, переносящие ген TAL1 под контроль регуляторных элементов в локусе TCR A/D.
Формирование хромосомных перестроек — результат ошибок в работе сложных ферментативных систем, контролирующих метаболизм ДНК. Анализ нуклеотидных последовательностей в точках разрыва и ряд экспериментальных работ указывают на вероятную роль в образовании транслокаций при ОЛЛ механизмов, участвующих в VDJ-рекомбинации в процессе лимфопоэза, а также на возможную роль таких ферментов, как топоизо-мераза II и апоптотические эндонуклеазы.
Чрезвычайный интерес представляют работы последнего десятилетия, указывающие на пренатальное происхождение большинства случаев ОЛЛ у детей [21—26]. Косвенные указания на внутриутробное происхождение ОЛЛ у детей были получены в исследованиях близнецов: при лейкозах у детей раннего возраста, ассоциированных с t(4;11), конкордантность превышает 50% и возраст манифестации заболевания практически совпадает, в то время как при ОЛЛ с t(12;21) конкордантность составляет около 10%, а возраст манифестации может различаться на несколько лет. За исключением близнецов, развитие семейных случаев ОЛЛ у сиблингов пациентов с ОЛЛ является исключительной редкостью [23, 27]. Эти наблюдения позволили предположить, что конкордантное развитие ОЛЛ у близнецов является следствием общего первичного генетического события, происшедшего внутриутробно и не связанного с наследственной предрасположенностью. Доказательства пренатального формирования первичной генетической аномалии были получены при исследовании образцов крови, взятых у пациентов с ОЛЛ при рождении, задолго до развития клинических проявлений болезни [24, 26]. Химерные транскрипты TEL-AML и MLL-AF4 были обнаружены в значительной части таких образцов, при этом латентный период, т.е. срок до клинической манифестации, составлял до 9,5 года в парах с TEL-AML и до 4 лет в парах с MLL-AF4. Различный латентный период обусловлен, очевидно, специфическими особенностями механизмов трансформации, природой и скоростью накопления вторичных генетических анома-
лий. Так, для ОЛЛ с t(12;21) было показано, что наиболее часто встречающейся вторичной аномалией является де-леция короткого плеча хромосомы 12. Анализ образцов крови пациентов с транскриптом TEL-AML показал, что del 12p отсутствовала в образцах при рождении, что доказывает ее вторичную природу [28]. Прямым следствием данных работ стала современная модель развития ОЛЛ у детей, согласно которой первичное генетическое событие, такое как формирование химерного гена TEL-AML, происходит внутриутробно вследствие экспозиции к лей-кемогенным факторам, или, более вероятно, в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. Популяция клеток, несущих химерный ген, является прелейкемическим клоном, экспансия которого в пост-натальном периоде и обретение вторичных генетических дефектов ведут к проявлению полноценного злокачественного фенотипа и клиническому оформлению болезни. Неполная конкордантность развития ОЛЛ с t(12;21) у близнецов указывает на то, что эффективность клональной эволюции относительно невысока, образование пре-лейкемического клона далеко не всегда завершается развитием острого лейкоза и является существенно более частым событием. Доказательства этого положения были получены при исследовании образцов пуповинной крови. В этих работах было показано, что частота выявления химерного гена TEL-AML в пуповинной крови составила 1 на 100, что примерно в 100 раз выше частоты развития TEL-AML-позитивного ОЛЛ (~ 1 на 12000) [23].
Принципы терапии
Основным итогом первых успешных протоколов лечения ОЛЛ у детей стала принципиальная демонстрация излечимости большинства пациентов [29, 30]. Анализ исходных клинических и лабораторных показателей в соотношении с отдаленными результатами терапии позволил сформулировать представление о биологической гетерогенности заболевания и возможности выделения на основании исходных характеристик так называемых групп риска — групп пациентов, характеризующихся достоверно различной вероятностью сохранения ремиссии заболевания при проведении идентичной терапии. Следствием этого представления стала концепция риск-адаптированной терапии, согласно которой интенсивность и, следовательно, токсичность терапии должны соответствовать группе риска, т.е. пациенты с прогностически благоприятными исходными характеристиками должны получать минимально токсичную терапию и не подвергаться риску развития тяжелых осложнений, в то время как пациенты с неблагоприятными формами заболевания получают высокоинтенсивную терапию, что увеличивает шансы на излечение.
Все исследовательские протоколы последних двух десятилетий основаны на идее риск-адаптированной терапии. Прогностическая стратификация, т.е. разделение пациентов на группы риска, построена на ограниченном наборе значимых исходных параметров, обозначаемых как факторы риска. Подходы к стратификации существенно эволюционировали за три десятилетия от использования простых клинических и лабораторных показателей, таких как возраст, инициальный лейкоцитоз, иммунофенотип бластных клеток и ранний ответ на терапию, до оценки таких сложных параметров, как специфические генотипические характеристики лейкемических клеток и кинетика исчезновения остаточной опухолевой популяции [31—36]. В табл. 2 представлены основные па-
Таблица 2. Клиническая, иммунофенотипическая и прогностическая характеристика генетических субвариантов ОЛЛ у детей
Генетическая Частота Молекулярный Иммунофенотип Клиническая 5-у pEFS,
аномалия встречаемости, % продукт характеристика %
Гипердиплоид- 25—30 — СП45/С034±СП10+ Возраст 1—10 лет, низкое число лейкоцитов, 85—90
ный кариотип св24+стз-/+стз± благоприятный прогноз, эффективность терапии
(>50 хромосом) антиметаболитами, высокая чувствительность
к метотрексату
1 (12;21)(р13^22) 20-25 TEL-AML СП34±СП19+СП10+ Возраст 1—10 лет, благоприятный прогноз, 80-90
СП24+СП13±СП33±СП9- особенно при интенсивном использовании
Ь-аспарагиназы, эффективность терапии
антиметаболитами
1 (9;22)^34;р13.3) 3-5 BCR-ABL СП34±СП10+С024+ Старший возраст, гиперлейкоцитоз, плохой про- 30—40
СП13±СП33±СП9+ гноз, возможность использования направленной
терапии (иматиниб)
1 (1;19)^23;р13.3) 5-6 Е2А-РВХ СП34-СП19+СП10+СП24+ Высокий лейкоцитоз, инициальный нейролей- 80-90
су1§Ц+81§Ц±СП15+ коз, благоприятный прогноз при интенсивной
многокомпонентной терапии
1 (4;11)^21^23) 2 (80% у детей MLL-AF4 С034+СП19+СП10- Дети до 1 года, гиперлейкоцитоз, инициальный 30—40
раннего возраста) СП24-СП15+СП65+ нейролейкоз, плохой прогноз
1;(8;14)^24^32) 1—2 (90% при Транспозиция СП34-СП19+СП10± Зрелый В-ОЛЛ, L3 морфология, объемный экст- 75—85
зрелых В-ОЛЛ) MYC в локус ЮН СЭ24+су1§Ц+81§Ц+ рамедуллярный компонент, благоприятный про-
гноз при высокоинтенсивной терапии с включением высоких доз метотрексата, цитарабина и циклофосфамида аналогично лимфоме Беркитта
Аномалии 1р32 6 (50% Т-ОЛЛ) Аномалии ТАЫ суСЭ3+ или Мужской пол, гиперлейкоцитоз, массивный 60-70
8СЭ3+ СБ1а+ объем в средостении, плохой прогноз
раметры, использующиеся при прогностической стратификации.
Следует подчеркнуть, что влияние конкретного параметра на прогноз в значительной степени определяется интенсивностью и составом терапии. С течением времени ряд факторов риска, таких как мужской пол, африканская раса, инициальный нейролейкоз, потеряли самостоятельное негативное значение, что обусловлено применением более интенсивной терапии. Благоприятное значение некоторых биологических характеристик реализуется в наибольшей степени при определенных условиях. Так, оптимальные результаты терапии в группе с 1(12;21) достигнуты в программах, построенных на интенсивном использовании Ь-аспарагиназы. Таким образом, отнесение пациента в группу высокого риска говорит не о принципиальной возможности излечения, но, в большей степени, об интенсивности терапевтического воздействия, необходимой для достижения этой цели.
В большинстве современных протоколов можно выделить три основных этапа терапии: индукцию ремиссии, интенсивную постремиссионную терапию и поддерживающую терапию, суммарная длительность которых составляет от 24 до 36 мес. Попытки уменьшить продолжительность лечения приводят к ухудшению результатов, с другой стороны, продолжение терапии более 3 лет не увеличивает эффективности лечения [37]. Терапеви-ческие элементы, направленные на контроль нейролейкемии, пронизывают все этапы лечения и являются одной из важнейших составляющих успеха. Принципиальные результаты ряда исследовательских протоколов представлены в табл. 3 [38—45].
Индукция ремиссии — первый этап терапии. Целью индукции является уничтожение основной массы опухолевых клеток, восстановление функции костного мозга и других органов. Базовыми препаратами во всех протоко-
лах являются винкристин и кортикостероиды, третьим препаратом — Ь-аспарагиназа либо препараты антрацик-линового ряда, в ряде протоколов в индукцию включают четыре препарата. Индукция тремя препаратами позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии у 97—98% пациентов. У 1—2% пациентов заболевание оказывается резистентным к терапии, около 1% умирает от ранних осложнений, чаще всего — бактериальных и грибковых инфекций. Несмотря на сходство в построении индукционной терапии, остается ряд спорных вопросов, по-разному решаемых в различных протоколах. Исторически основным кортикостероидом в терапии ОЛЛ являлся преднизолон, однако в ряде протоколов в качестве базового кортикостероида применяется дексаметазон. Основанием этого выбора стала высокая эффективность последнего в отношении профилактики менингеального поражения. Побочные эффекты кортикостероидов, такие как стероидный диабет, асептический некроз кости, психотические реакции, несколько более выражены у декса-метазона, чем у преднизолона. Основанием для рационального выбора кортикостероида в будущем должно стать прямое сравнение эффективности и токсичности препаратов в биологически эквивалентных дозах.
Дозы и сроки введения Ь-аспарагиназы и антраци-клинов, а также выбор конкретного препарата варьируют в разных протоколах. В целом интенсивная индукция с включением четырех препаратов является стандартом для пациентов группы высокого риска. Для пациентов группы промежуточного/низкого риска индукция тремя препаратами представляется необходимой и достаточной. В ряде наиболее успешных протоколов сразу после
4—6 нед индукции следует фаза так называемой ранней интенсификации (вторая фаза протокола I в протоколе группы ВБМ), включающая дополнительные препараты: циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
Таблица 3. Результаты клинических исследований ОЛЛ у детей
Исследование
5-летняя бессобытийная выживаемость, %
Основные выводы
AIEOP-91 (1991-1995) 70,8
AIEOP-95 (1995-1999) BFM-86 (1986-1990) 72
BFM-90 (1990-1995) 78,0
BFM-95 (1995-1999) 79,0
CCG-1800 (1989-1995) 75,0
CCG-1922 (1993-1995) 81
COALL-92 (1992-1997) 76,9
DCLSG ALL-6 (1984-1988)
DCLSG ALL-8 (1991-1996)
DFCI 91-01 (1991-1995)
POG (1986-1994)
72
73,0
83,0
70,9
SJCRH 13 (1991-1998) 81,0
SJCRH 15 (2000)
МБ-91 (1991-1998)
92
(4-летняя)
Интратекальная терапия эффективна в качестве ЦНС-профилактики у пациентов промежуточного риска; высокодозная терапия «блоками» не улучшает прогноз в группе высокого риска
Двойная интенсивная реиндукция (II протокол) улучшает прогноз в группе высокого риска
Интенсивная реиндукция (II протокол) улучшает результаты терапии во всех группах, включая группу низкого риска; высокие дозы метотрексата (5 г/м2) улучшают результаты терапии Т-ОЛЛ
Краниальное облучение в дозе 12 Гр эффективно в качестве ЦНС-профилактики во всех группах, включая группу высокого риска
Травматичная спинномозговая пункция является неблагоприятным прогностическим фактором
Отсроченная интенсификация терапии нивелирует прогностическое значение плохого раннего ответа на терапию; двойная отсроченная интенсификация улучшает результаты терапии в группе промежуточного риска
Дексаметазон уменьшает частоту ЦНС-рецидивов и улучшает EFS; внутривенное введение меркаптопурина не улучшает исход терапии и неблагоприятно влияет на результаты терапии рецидивов
Применение тиогуанина в поддерживающей терапии ассоциировано с увеличением миелотоксичности и не улучшает результаты терапии
Дексаметазон, тройная интратекальная терапия и промежуточные дозы метотрексата (2 г/м2) позволяют отказаться от краниального облучения в группе низкого и промежуточного риска
Отказ от краниального облучения не ухудшает результаты терапии; внутривенное введение высоких доз 6-меркаптопурина не улучшает результаты терапии
Интенсивное использование аспарагиназы и дексаметазона улучшает результаты терапии; ПЭГ-аспарагиназа и аспарагиназа E. coli равноэффективны
Внутривенное введение метотрексата во время интенсификации имеет преимущество в сравнении с пероральным введением; терапия «блоками» не улучшает прогноз у пациентов высокого риска; интенсивная консолидация с использованием аспарагиназы улучшает прогноз при Т-ОЛЛ
Ранняя интенсификация интратекальной терапии в соответствии с ЦНС-статусом улучшает результаты лечения
Интенсивная риск-адаптированная терапия позволяет излечивать > 90% детей с ОЛЛ; нивелировано неблагоприятное прогностическое значение высокого лейкоцитоза, Т-клеточного иммунофенотипа
Терапия со сниженной интенсивностью, основанная на применении дексаметазона и аспарагиназы, позволяет достичь результатов, сопоставимых с таковыми более интенсивной терапии (BFM-90), в стране с ограниченными ресурсами
Важной задачей индукционной терапии является оценка чувствительности опухолевой популяции in vivo. Сокращение опухолевой массы в ответ на терапию, определяемое стандартными цитологическими методами или более чувствительными методами оценки МОБ, является интегральным показателем, отражающим чувствительность лейкемической популяции, индивидуальные особенности метаболизма химиопрепаратов, соблюдение предписанной программы лечения и, косвенно, токсичность терапии.
В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение раннего ответа на терапию [46—50]. В протоколах группы BFM ранний ответ на терапию оценивался на 8-е сутки монотерапии преднизо-
лоном на основании редукции бластоза в периферической крови. Пациенты с количеством бластов менее 1000 на 1 мкл составили группу хорошего ответа (PGR, prednisone good response), при бластозе более 1000 на 1 мкл — группу плохого ответа (PPR, prednisone poor response). В ряде протоколов ранний ответ оценивается по количеству бластов в костном мозге на 7-й и 15-й день индукции. Пациенты с количеством бластов в костном мозге менее 5%, 5—25% и более 25% формируют группы М1, М2 и М3 соответственно. Вне зависимости от критериев оценки хороший ранний ответ (PGR или M1 статус на 15-й день) позволяет выделить группу с 5-летней pEFS более 80%, в то время как плохой ранний ответ (PPR или М3 статус на 15-й день) определяет группу с 5-летней pEFS менее 40%.
Статус ремиссии через 4—6 нед терапии также является важнейшим фактором прогноза. Вероятность долгосрочной бессобытийной выживаемости пациентов, не достигших ремиссии на этом сроке, не превышает 30%. Группа пациентов, достигших ремиссии, более гетерогенна. В этой группе дальнейшая оценка ответа на терапию и прогностическая стратификация стали возможны при помощи методов мультипараметрической проточной цитометрии и молекулярно-биологического анализа.
В соответствии с результатом индукционной терапии уточняется прогностическая стратификация, пациенты с плохим ранним ответом на терапию переводятся в группу высокого риска, пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации вне зависимости от исходных прогностических факторов.
По достижении клинико-гематологической ремиссии наступает этап постремиссионной терапии, который в разных протоколах обозначается как интенсификация или реиндукция. Эффективность повторения интенсивной терапии, сходной по набору препаратов, дозам и режиму введения с терапией индукции, через 3 мес от начала лечения была впервые убедительно продемонстрирована в протоколе ВРМ 76 и подтверждена многократно в исследованиях CCG и других кооперативных групп. Один или два блока «отсроченной интенсификации» улучшают результаты терапии у пациентов высокого и промежуточного риска, включая пациентов с плохим ранним ответом [51—56].
В ряде работ были получены данные о роли конкретных препаратов и режимов введения для определенных биологических подгрупп: интенсивное применение Ь-аспара-гиназы улучшает прогноз пациентов с Т-линейным ОЛЛ и пациентов с 1(12;21). Важную роль в терапии Т-ОЛЛ играет использование высоких доз метотрексата (5 г/м2), что обусловлено улучшенным накоплением активных форм препарата, полиглутаматов метотрексата, в бластных клетках.
За интенсивной фазой терапии следует этап поддерживающей терапии. Механизм противолейкемического действия низкодозной поддерживающей терапии остается невыясненным. Согласно одной из современных гипотез, эффект низкодозной «метрономной» терапии реализуется опосредованно через антиангиогенное действие и угнетение стромальных элементов. Основными препаратами на этом этапе являются пуриновые антиметаболиты и метотрексат. В большинстве протоколов применяется 6-меркаптопурин в дозе 50—75 мг/м2/сут, препарат назначается перорально во второй половине суток. Доза препарата подбирается индивидуально, ориентиром для модификации дозы служит уровень лейкоцитов, отражающий системную экспозицию к препарату. Стандартной рекомендацией является поддержание абсолютного числа лейкоцитов в диапазоне 2—3х109/л. Следует избегать чрезмерно интенсивной терапии, приводящей к миелосу-прессии и, как следствие, к перерывам в терапии [57]. Исследование тиогуанина (6-ТГ) в качестве альтернативы
6-меркаптопурину показало, что при равной или несколько большей терапевтической эффективности применение 6-ТГ ассоциировано с избыточным числом осложнений, таких как тромбоцитопения и веноокклюзив-ная болезнь печени. Метотрексат вводится, как правило, еженедельно, путь введения и доза варьируют в различных протоколах. Основная роль метотрексата заключается в облегчении метаболической активации меркаптопу-
рина в клетках. Важную роль в адекватном проведении поддерживающей терапии играет генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ) — фермента, участвующего в инактивации пуриновых аналогов [58]. Носители вариантных аллелей ТРМТ нуждаются в существенной редукции доз препаратов для избежания избыточной миелосупрессии и перерывов в терапии. Залогом успеха поддерживающей терапии является ее непрерывность, что подтверждено рядом исследований, согласно которым выполнение поддерживающей терапии в объеме менее 80% от требуемого (при вынужденных перерывах из-за осложнений или неадекватной дозировки) является неблагоприятным прогностическим фактором для развития рецидива [57, 59—62].
Во многих протоколах продленная поддерживающая терапия антиметаболитами прерывается короткими пульсами дексаметазона в комбинации с винкристином; эффективность этого терапевтического элемента была показана в протоколах CCG для пациентов низкого риска.
Длительность поддерживающей терапии составляет, как правило, от 18 до 30 мес, в зависимости от длительности предшествующего этапа лечения.
Нейролейкоз
Способность опухолевых клеток к инфильтрации мозговых оболочек является фундаментальной биологической характеристикой ОЛЛ. Частота инициального поражения ЦНС при ОЛЛ у детей составляет 5%, достигая 25% в подгруппах высокого риска, таких как пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом, пациенты с гиперлейкоцитозом, дети первого года жизни [63].
Масштаб проблемы был в полной мере осознан в конце 1960-х годов, когда достижение полной клиникогематологической ремиссии стало возможным у большинства пациентов. При продолжении наблюдения у значительного числа пациентов (до 80%, по данным некоторых исследований) регистрировался ЦНС-рецидив. Это наблюдение дало начало развитию представлений об оккультной нейролейкемии, т.е. об изначальном существовании клинически скрытого поражения мозговых оболочек у всех пациентов с ОЛЛ. Постулировалось, что недостаточная эффективность системной терапии обусловлена ограниченной проницаемостью гематоэнцефаличе-ского барьера для химиопрепаратов. Прямым следствием этих представлений стал тезис о необходимости проведения специфической терапии, направленной на контроль нейролейкоза, всем пациентам независимо от инициального ЦНС-статуса. Справедливость этого положения проверена временем, однако вопрос об оптимальных подходах к профилактике и терапии нейролейкоза остается предметом интенсивных дискуссий.
Исторически первым удачным опытом контроля поражения ЦНС было применение краниального облучения в дозе 24 Гр [63, 64]. Высокая эффективность этой меры была оплачена букетом тяжелых отдаленных побочных эффектов, таких как отставание в росте, психическом развитии, эндокринные дисфункции и вторичные опухоли головного мозга. Вторым важнейшим компонентом ЦНС-направленной терапии стало введение химиопрепаратов в спинномозговой канал (интратекальная терапия). Базовым препаратом для интратекальной терапии остается метотрексат, в качестве дополнительных препаратов используют цитарабин и кортикостероиды в рамках так называемой тройной интратекальной терапии [65].
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
Третьим методом улучшения контроля нейролейкемии является интенсификация системной терапии для пациентов высокого риска с включением терапевтических элементов, обладающих высокой активностью в отношении менингеального поражения, таких как высокие дозы метотрексата и цитарабина, продленная терапия Ь-аспарагиназой, применение дексаметазона в качестве основного кортикостероида [66, 67].
Очевидная необходимость дезэскалации терапии была последовательно реализована в исследовательских протоколах 1980—90-х годов. Основой для уменьшения токсичности лечения стало приложение принципов риск-адаптированной терапии, т.е. выделение групп пациентов с различной вероятностью развития нейрорецидива и модификация терапии в соответствии с группой риска. В большинстве современных протоколов пациенты подразделяются на 3 группы в соответствии с результатами первичного цитологического исследования спинномозговой жидкости. Пациенты с цитозом менее 5 в 1 мкл и отсутствием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате обозначаются как ЦНС-1, с цитозом менее 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате — как ЦНС-2, с цитозом более 5 в 1 мкл и наличием морфологически идентифицируемых бластов в цитопрепарате — как ЦНС-3. Особую группу составляют пациенты с травматичной первичной спинномозговой пункцией. В ряде работ было убедительно показано, что травматичное выполнение диагностической спинномозговой пункции оказывает значимое неблагоприятное влияние на частоту нейрорецидивов и бессобы-тийную выживаемость [68]. Этот эффект обусловлен не только бластной контаминацией ликворного пространства, но, в большей степени, сложностью проведения дальнейшей интратекальной терапии из-за формирования спаек и ограничения распространения химиопрепаратов в спинномозговой жидкости.
Оптимизация ЦНС-направленной терапии достигается комбинацией базовых элементов и их дифференцированным приложением в соответствии с группой риска и идеологией конкретного исследования. Так, группа BFM, принципиально сохранив краниальное облучение для большинства пациентов, продемонстрировала возможность снижения дозы краниального облучения до 18 Гр, а затем до 12 Гр без ущерба эффективности профилактики нейролейкоза. Альтернативный подход исповедуют исследователи таких групп, как SJCRH и DLSG, показавшие, что интенсификация интратекальной терапии с включением трех препаратов позволяет в рамках интенсивной системной терапии полностью отказаться от краниального облучения, сохранив при этом чрезвычайно низкую частоту нейрорецидивов и высокую общую и бессобытийную выживаемость [69—72].
Минимальная остаточная болезнь
Под МОБ понимают популяцию опухолевых клеток, персистирующую в организме после достижения клинико-гематологической ремиссии. По определению, объем остаточной массы лейкемических клеток лежит за пределом чувствительности световой микроскопии.
Существует несколько принципиально различных методов выявления МОБ. Каждый из этих методов обладает определенными преимуществами и недостатками, и выбор метода диктуется клинической ситуацией и задачей исследования [73—77]. Мишенью при исследовании
МОБ является клоноспецифичная характеристика лейке-мических клеток, позволяющая достоверно выявить и количественно охарактеризовать небольшую опухолевую популяцию на фоне избытка нормальных форменных элементов крови или костного мозга. Материалом для исследования служит, как правило, костный мозг. Важным исключением являются Т-ОЛЛ, при котором существует абсолютная корреляция между уровнем МОБ в костном мозге и периферической крови. При выборе метода определения МОБ необходимо учитывать такие характеристики, как чувствительность, универсальность, т.е. применимость к значительной части образцов, а также трудоемкость и стоимость исследования. Наиболее распространенными методами являются проточная цитометрия, молекулярно-биологическая детекция продукта реарранжи-ровки генов иммуноглобулинов/ Т-клеточных рецепторов либо продукта специфических хромосомных перестроек. Подробное описание методов выявления МОБ выходит за рамки настоящего обзора, мы ограничимся лишь краткой характеристикой и суммируем принципиальные результаты их клинического применения.
Проточная цитометрия использует в качестве мишени аберрантный лейкемический иммунофенотип, представляющий собой характерный профиль экспрессии поверхностных антигенов, не встречающийся в нормальном костном мозге. Чувствительность метода достигает 1:104, адекватную мишень для контроля МОБ удается выявить у 80% пациентов. К преимуществам данного метода можно отнести относительную доступность и возможность дистанционного анализа данных в референс-лаборатории [78].
Выявление продуктов реарранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора в качестве мишени использует уникальную последовательность нуклеотидов, образующуюся в результате перестройки в указанных локусах. Преимуществом данного метода является высокая чувствительность, достигающая 1:105, и возможность применения у подавляющего большинства (до 98%) пациентов. К недостаткам относят трудоемкость, обусловленную необходимостью детального молекулярно-биологического анализа первичного образца и определения уникальной мишени для каждого пациента.
Общей проблемой при использовании аберрантного иммунофенотипа и продукта реарранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов в качестве маркера МОБ является нестабильность мишени, которая может привести к ложноотрицательным результатам и делает необходимым одновременное исследование нескольких маркеров.
Молекулярно-биологическое выявление химерных генов — наиболее чувствительный метод, предел чувствительности которого может достигать 1:106, в качестве мишени используется химерный транскрипт, являющийся продуктом экспрессии химерных генов, таких как BCR-ABL, TEL-AML и др. [79]. Химерный транскрипт является абсолютно стабильной мишенью; единственным серьезным недостатком метода является отсутствие адекватного маркера у 65% пациентов с ОЛЛ. Альтернативным маркером могут служить гены, характеризующиеся аномально высокой экспрессией в лейкемических клетках, такие как WT1 и РИЛМЕ. Парадоксально, но высокая чувствительность может усложнить клиническое применение метода, так как обнаружение экстремально малых количеств МОБ не всегда коррелирует с развитием рецидива
заболевания. В частности, в некоторых работах показана возможность персистенции транскрипта ТЕЬ-АМЬ на сроках до 8 лет от начала заболевания.
Результаты завершенных клинических исследований различных методов контроля МОБ в целом совпадают, что позволяет очертить область реального применения данной технологии [80—83].
Наибольшее значение имеет оценка МОБ по завершении первого этапа терапии. В серии крупных исследований было убедительно показано, что статус МОБ по завершении 4—6 нед интенсивной терапии является наиболее значимым прогностическим фактором, позволяющим выявить группу с низкой вероятностью рецидива (<5%) и группу с вероятностью рецидива, превышающей 75%. Как и ранний ответ на терапию, исследование МОБ является интегральным отражением биологических особенностей опухоли, ее чувствительности к проводимой терапии, а также индивидуальных вариаций метаболизма химиопрепаратов. В большинстве современных протоколов окончательное определение группы риска проводится в соответствии со статусом МОБ на исходе первого этапа терапии. Дополнительный контроль МОБ на более отдаленных сроках позволяет выявить группу пациентов, которым необходима максимальная интенсификация терапии, вплоть до выполнения пересадки кроветворных стволовых клеток в первой ремиссии.
Более спорным клиническим приложением МОБ является мониторинг пациентов в полной ремиссии на этапе поддерживающей терапии и после ее завершения. Эффективность такого мониторинга определяется чувствительностью метода. Как было указано выше, обнаружение незначительного уровня МОБ при помощи сверхчувствительных методов далеко не всегда ассоциировано с развитием рецидива. При использовании менее чувствительных качественных и количественных методов персистенция либо прогрессивное нарастание уровня МОБ достоверно предсказывает развитие рецидива. Теоретически раннее выявление рецидива заболевания предоставляет врачу больше возможностей для эффективного терапевтического воздействия и позволяет предотвратить жизнеугрожающие осложнения развернутого рецидива, однако убедительных практических доказательств этого положения пока не получено. Принимая во внимание нежелательность лишних инвазивных манипуляций, мониторинг МОБ у пациентов в ремиссии следует ограничить рамками исследовательских протоколов. Можно предположить, что этот подход найдет свое применение в группе пациентов с высокой вероятностью раннего рецидива, для которых упреждающая диагностика даст выигрыш во времени, необходимый для организации неродственной трансплантации костного мозга.
Важную роль играет исследование МОБ у пациентов, подлежащих трансплантации костного мозга. В ряде работ было убедительно показано, что выявление уровня МОБ > 0,1% перед трансплантацией ассоциировано с колоссальным риском рецидива заболевания (>80%). Согласно мнению некоторых исследователей, пациенты, у которых стандартная предтрансплантационная терапия не позволяет достичь адекватного сокращения опухолевой массы, являются фактически инкурабельными и им должна быть предоставлена возможность включения в исследования новых препаратов I фазы. У пациентов после транспланта-
ции мониторинг МОБ позволяет в части случаев своевременно модифицировать иммуносупрессивную терапию и выполнить инфузию донорских лимфоцитов с целью предотвращения развернутого рецидива заболевания.
Важным практическим приложением технологий мониторинга МОБ является клиническое исследование новых противоопухолевых препаратов. Принимая во внимание хорошие результаты стандартной терапии, внедрение в терапию новых препаратов представляет существенные организационные и этические трудности. Демонстрация эффективности нового препарата в группе пациентов с первичным ОЛЛ на основании стандартных критериев оценки, таких как общая и бессобытий-ная выживаемость, потребует нереалистично большой выборки и длительных сроков наблюдения. Использование МОБ в качестве суррогатного маркера эффективности терапии представляется перспективным и, возможно, позволит в более короткие сроки оценить потенциал новых медикаментов в лечении ОЛЛ у детей.
РИ-позитивный ОЛЛ
Особую сложность представляет терапия прогностически неблагоприятных вариантов ОЛЛ у детей, таких как РИ-позитивный лейкоз и ОЛЛ у детей раннего возраста.
На долю РИ-позитивного ОЛЛ у детей приходится не более 4% всех случаев заболевания. Эта группа больных является наиболее неблагоприятной в отношении всех основных критериев эффективности терапии, включая частоту достижения ремиссии, общую и бессобытийную выживаемость. Так, частота выхода в ремиссию составляет 82%, общая выживаемость — около 40%, бессобытийная выживаемость — около 30%. В большинстве современных протоколов диагноз РИ-позитивного ОЛЛ автоматически определяет пациента в группу высокого риска и является показанием к аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой ремиссии, включая трансплантацию от неродственного донора [84—86].
В отличие от взрослых пациентов, дети с РИ-пози-тивным ОЛЛ представляют собой гетерогенную группу в отношении чувствительности к химиотерапии [87, 88]. Анализ большой группы пациентов, получавших терапию в рамках различных национальных протоколов, показал, что у пациентов с РИ-позитивным ОЛЛ, не несущих прогностически неблагоприятных характеристик, бессобытийная выживаемость составляет около 50%. Исследование МОБ подтвердило существование небольшой группы пациентов, достигших молекулярной ремиссии к моменту окончания интенсивной фазы терапии. Существуют веские основания полагать, что в группе МОБ-негативных пациентов тактика постремиссионной терапии может быть пересмотрена, особенно для пациентов, не имеющих родственного совместимого донора. Принимая во внимание высокий риск трансплантационной летальности при пересадках от альтернативного донора, трансплантацию следует отложить на случай развития рецидива заболевания. Для остальных пациентов ал-логенная трансплантация остается оптимальным способом сохранения ремиссии [89].
Особого внимания заслуживает вопрос о роли има-тиниба мезилата (гливека) в терапии РИ-позитивного ОЛЛ. Первые опыты показали, что препарат обладает высокой активностью при РИ-позитивном ОЛЛ, однако при монотерапии гливеком клональная эволюция закономер-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
но приводит к развитию вторичной резистентности и рецидива. Это клиническое наблюдение, а также данные о синергизме иматиниба с рядом традиционных химиопрепаратов in vitro сделали очевидной необходимость включения гливека в программы комбинированной терапии Ph-позитивного ОЛЛ. Первые работы, выполненные у взрослых пациентов, продемонстрировали высокую эффективность комбинированной терапии, вероятность достижения гематологической ремиссии 100%, высокую частоту достижения молекулярной ремиссии к моменту выполнения трансплантации, общую и безрецидивную выживаемость более 60% при сроке наблюдения 2 года [90, 91]. Эти данные свидетельствуют о целесообразности включения гливека в комбинированную терапию Ph-позитивного ОЛЛ, однако вопрос об оптимальном месте препарата требует более масштабного изучения.
Центральной неразрешенной проблемой остается возможность отказа от трансплантации в группе пациентов, достигших МОБ-негативности на фоне комбинированной терапии.
ОЛЛ у детей раннего возраста
Пациенты в возрасте до 12 мес составляют 3—5% от всех детей с ОЛЛ. Ряд специфических клинических и биологических характеристик, а также неудовлетворительные результаты стандартной терапии делают данную группу пациентов объектом особого внимания исследователей [92].
Центральной биологической характеристикой ОЛЛ у детей младшего возраста является высокая частота перестроек с вовлечением гена MLL, расположенного в регионе 11 q23. Реаранжировки гена MLL встречаются у 70—80% пациентов, среди них до 70% несут химерный ген MLL-AF4 — продукт транслокации (4;11). Иммунофенотипически бластная популяция в большинстве случаев соответствует ранним пре-В-лимфоцитам, лишь у 5% пациентов выявляется Т-клеточный иммунофенотип. Для пациентов с перестройкой 11q23 характерны коэкспрес-сия миелоидных маркеров CD15 и CD65 и отсутствие экспрессии CD10.
Характерными клиническими чертами являются инициальный гиперлейкоцитоз и поражение ЦНС: более чем у 60% пациентов уровень лейкоцитов на момент постановки диагноза превышает 50х109/л, а нейролейкоз, по данным разных авторов, выявляется у 10—25% пациентов.
Исторически пациенты младшего возраста составляли прогностически наиболее неблагоприятную группу [93—95]. Результаты терапии в рамках основных терапевтических протоколов 1980—90-х годов нельзя признать удовлетворительными. Пятилетняя бессобытийная выживаемость, по данным разных групп, составляет от 17 до 54%. Наиболее успешные программы основаны на интенсивной химиотерапии с включением высоких доз метотрексата и цитарабина, а также на применении декса-метазона в качестве базового кортикостероида. Частота достижения клинико-гематологической ремиссии в группе пациентов первого года жизни составляет 89—94%, что лишь немного ниже аналогичного показателя для больных ОЛЛ в целом, однако высокая частота ранних рецидивов и их резистентность к терапии второй линии резко ухудшают отдаленные результаты лечения. Причинами неэффективности стандартной химиотерапии являются особенности биологии заболевания, проявляющиеся первичной устойчивостью к ряду химиопрепаратов, а также особенности метаболизма лекарствен-
ных веществ у детей раннего возраста, которые могут приводить как к недостаточной экспозиции к химиопрепаратам, так и к избыточной их токсичности [95]. Единого универсального подхода к дозированию химиопрепа-ратаов у детей первого года жизни нет, и формулирование рациональных рекомендаций требует детальных фармакокинетических исследований.
Неблагоприятными прогностическими факторами для пациентов младшего возраста являются плохой ранний ответ на терапию, возраст менее 3 мес и перестройка 11q23. Значение MLL-статуса подчеркивается результатами недавних исследований, показавших, что при интенсификации терапии 5-летняя бессобытийная выживаемость в группе без перестройки гена MLL достигает 94%, в то время как при аналогичной терапии бессобытийная выживаемость в группе с реаранжировкой MLL составила 40% [96, 97].
Высокая частота инициального поражения ЦНС делает актуальным вопрос о методах терапии и профилактики нейролейкоза. Традиционно основой ЦНС-тера-пии у пациентов раннего возраста было краниальное облучение, однако анализ отдаленных результатов лечения показал, что, несмотря на эффективный контроль нейролейкоза, существенного влияния на частоту ранних рецидивов, а также на общую и бессобытийную выживаемость лучевая терапия не оказывает. Тяжелые последствия краниального облучения особенно выражены у детей до 1 года. Такие осложнения, как задержка роста, патология эндокринной системы, отставание в психомоторном развитии, а также риск формирования вторичных опухолей головного мозга стали основанием для полного отказа от краниального облучения в современных протоколах. Контроль нейролейкемии достигается применением интратекальной терапии и интенсификацией системной терапии с включением высоких доз антиметаболитов.
Одним из наиболее дискутируемых вопросов остаются показания к выполнению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [98—100]. Безусловно, ТГСК как метод радикальной интенсификации терапии представляется логичным выбором для пациентов высокого риска, однако убедительных доказательств эффективности ТГСК в данной группе пациентов до настоящего момента не получено, равно как не существует и веских доказательств обратного. Так, анализ небольших групп пациентов, получавших терапию в рамках стандартных протоколов, не выявил преимуществ трансплантации в сравнении с интенсивной химиотерапией. С другой стороны, ретроспективный анализ результатов трансплантаций, выполненных в крупных специализированных центрах, показал высокую противолейкемическую эффективность: 5-летняя безре-цидивная выживаемость составила 76% для пациентов, которым трансплантация выполнена в первой полной ремиссии, независимо от реаранжировки гена MLL.
Вероятно, часть острых вопросов, касающихся оптимальной тактики ведения пациентов раннего возраста с ОЛЛ, будет разрешена на основании результатов двух крупных мультицентровых исследований: международного Interfant и североамериканского протокола в рамках COG.
В настоящее время показанием для трансплантации в первой ремиссии от родственного совместимого донора является, на наш взгляд, выявление перестройки гена MLL. Показаниями для выполнения транспланта-
Таблица 4. Поздние осложнения терапии ОЛЛ у детей
Осложнение
Причина /факторы риска
Возможные пути преодоления
Задержка роста
Эндокринопатии
Задержка психического развития и снижение интеллекта
Остеопороз
Асептический некроз костей
Кардиопатия
Краниальное облучение, кортикостероиды
Краниальное облучение
Краниальное облучение, интенсивная интратекальная терапия, социальная депривация
Кортикостероиды, подростковый возраст, женский пол, ограничение физической нагрузки
Кортикостероиды, подростковый возраст, женский пол
Антрациклины
Вторичные опухоли ЦНС Краниальное облучение, полиморфизм ТПМТ, ранний возраст
Вторичный лейкоз
Иммунодефицит
Краниальное облучение, применение алкилирующих агентов, эпиподофил-лотоксинов
Интенсивная полихимиотерапия, ранний возраст
Исключение /снижение дозы краниального облучения, терапия гормоном роста (?)
Исключение /снижение дозы краниального облучения, своевременная заместительная гормональная терапия
Исключение /снижение дозы краниального облучения, оптимизация интратекальной терапии, программы психологической поддержки/развития
Модификация дополнительных факторов риска (кальций, витамин О), терапия: (бисфосфонаты (?), аналоги паратгормо-на(?), контролируемая физическая нагрузка
Оптимизация режимов введения кортикостероидов, ранняя МРТ-диагностика, агрессивная физиотерапия, ортопедическое пособие
Ограничение кумулятивной дозы антрациклинов, применение кардиопротекторов (дексразоксан (?)
Исключение краниального облучения
Исключение краниального облучения, отказ от применения эпиподофиллотоксинов
Программа ревакцинации для избранных пациентов
Примечание. (?) — безопасность и эффективность терапии не изучены.
ции от альтернативного донора являются плохой ранний ответ на терапию и/или сохранение высокого уровня МОБ по завершении индукции/консолидации.
Сопроводительная терапия
В лечении ОЛЛ применяются противоопухолевые препараты с низким терапевтическим индексом, лечебный эффект которых неотделим от токсического воздействия. Краеугольным камнем успеха в лечении ОЛЛ у детей остается сопроводительная терапия — комплекс мер, направленных на минимизацию нежелательных последствий химиотерапии и предотвращение жизнеугрожающих осложнений основного заболевания [101]. Основными показателями качества сопроводительной терапии являются ранняя (индукционная) летальность и смерть в ремиссии. В современных западных протоколах эти показатели составляют суммарно около 3—4%, в то время как в развивающихся странах доля пациентов, умерших от осложнений в процессе лечения, составляет до 15%, что оказывает огромное влияние на результаты терапии в целом.
В области профилактики ранних метаболических осложнений стандартом являются адекватная внутривенная гидратация, защелачивание мочи, коррекция электролитных нарушений, назначение аллопуринола для профилактики уратной нефропатии. Для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли обязателен доступ к методам экстакорпоральной поддержки. Важным достижением последних лет стало внедрение в клиническую практику рекомбинантной урат-оксидазы (КавЬипсаве) — препарата, эффективно предотвращающего развитие урат-ной нефропатии и острой почечной недостаточности у абсолютного большинства пациентов [102, 103].
Основная причина летальности в группе пациентов, достигших ремиссии, — инфекционные осложне-
ния, поэтому профилактика и лечение инфекций являются, безусловно, важнейшими элементами сопроводительной терапии. Базовые принципы антимикробной терапии детей с ОЛЛ включают универсальную профилактику пневмоцистной пневмонии триметоприм/суль-фаметоксазолом на протяжении всего периода лечения; эмпирическую антимикробную терапию в соответствии с этапом лечения, уровнем и характером медикаментозной иммуносупрессии. Важнейшим условием успешной терапии нейтропенических инфекций является создание четких, обязательных к исполнению стандартов эмпирической терапии и круглосуточный доступ пациентов к оказанию стационарной помощи, включая отделения интенсивной терапии [104]. Современные противогрибковые препараты, такие как вориконазол, каспо-фунгин и липидные формы амфотерицина В, позволяют эффективно контролировать грибковую инфекцию, не прерывая противоопухолевую терапию и сводя на нет негативное влияние инвазивных микозов на исход лечения. Возможно, наибольшее значение для профилактики инфекций имеет обучение пациентов и их родителей элементарным принципам гигиены, таким как мытье рук и тщательный уход за полостью рта во время мукотоксической терапии.
Тактика трансфузионной поддержки у пациентов с ОЛЛ в целом соответствует стандартам, принятым в онкогематологии. Следует дополнительно подчеркнуть необходимость лейкодеплеции и у -облучения компонентов крови, а также совершенствования обследования доноров на гемотрансмиссивные инфекции, в частности вирусные гепатиты. Внедрение тестирования на основе ПЦР в диагностику вирусных гепатитов позволило в развитых странах снизить частоту трансфузионных гепати-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
тов до 1 на 300 000 трансфузий — цифры, фантастические для современной России.
Поздние осложнения
Цель современной терапии ОЛЛ у детей — не только биологическое выздоровление, т.е. полная эрадикация опухоли, но и полноценная социальная адаптация, важным условием которой является соматическое здоровье. Достижение предельной эффективности терапии, отраженной в показателях долгосрочной общей и бессобы-тийной выживаемости, превышающих 90%, смещает акцент будущих исследований в сторону снижения частоты инвалидизирующих последствий лечения [105—108]. Наиболее значимые поздние осложнения, их этиология и возможные пути преодоления суммированы в табл. 4.
Перспективы
Излечение ОЛЛ у 90% пациентов стало возможным благодаря последовательной оптимизации режимов программной химиотерапии, в состав которой входят 7 основных химиопрепаратов, внедренных в практику более 25 лет назад. Представляется, что предел эффективности стандартной химиотерапии достигнут, и прогресс в области терапии ОЛЛ у детей будет связан с
появлением нового поколения препаратов, разработанных исходя из расшифрованных молекулярных механизмов развития конкретного клинико-биологического варианта ОЛЛ. Можно предположить, что анализ профиля экспрессии ограниченного набора значимых генов на микрочипах позволит уже на ранних этапах диагностики предсказывать чувствительность опухолевых клеток к определенному набору химиопрепаратов, а также выявлять индивидуальные особенности метаболизма лекарственных препаратов, требующие коррекции доз и режимов введения. Внедрение в практику простых и надежных методов оценки остаточной опухолевой популяции позволит на первом этапе терапии достоверно выявлять группу пациентов высокого риска, требующих максимальной интенсификации терапии, включая выполнение ТГСК. Совершенствование режимов трансплантации сделает эту процедуру более безопасной и доступной.
Следует подчеркнуть, что высокие технологии и новые препараты в ближайшем будущем не отменят необходимость развития элементарной инфраструктуры и соблюдения простейших принципов сопроводительной терапии.
Литература
1. Shu X.O. Epidemiology of childhood leukemia. Curr Opin Hematol 1997;4(4):227-32.
2. Spector L.G., Ross J.A., Robinson L.L. Epidemiology and Etiology. In: Childhood leukemias, C.-H. Pui (ed.), 2nd ed. Cambridge University Press, 2006.
3. Pui C.-H. Acute lymphoblastic leukemia. In: Childhood leukemias. C.-H. Pui (ed.), 2 nd ed. Cambridge University Press, 2006.
4. Jonsson O.G., Sartain P., Ducore J.M., Buchanan G.R. Bone pain as an initial symptom of childhood acute lymphoblastic leukemia: association with nearly normal hematologic indexes. J Pediatr 1990;117(2 Pt 1):233-7.
5. Gajjar A., Ribeiro R.C., Mahmoud H.H. et al. Overt testicular disease at diagnosis is associated with high risk features and a poor prognosis in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1996;78(11):2437-42.
6. Chicot R.R., Coccia P., Sather H.N. et al. Mediastinal mass in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1984;12(1):9—16.
7. Riley R.S., Massey D., Jackson-Cook C. et al. Immunophenotypic analysis of acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2002;16(2):245-99.
8. Basso G., Buldini B., De Zen L., Orfao A. New methodologic approaches for immunophenotyping acute leukemias. Haematologica 2001;86(7):675—92.
9. Farhi D.C., Rosenthal N.S. Acute lymphoblastic leukemia. Clin Lab Med 2000;20(1):17-28.
10. Ludwig W.D., Raghavachar A., Thiel
E. Immunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukaemia. Baillieres
Clin Haematol 1994;7(2):235-62.
11. Reddy K.S., Perkins S.L. Advances in the diagnostic approach to childhood lymphoblastic malignant neoplasms. Am J Clin Pathol 2004;122 (Suppl):S3-18.
12. Mrozek K., Heerema N.A, Bloomfield C.D. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 2004;18(2):115—36.
13. Harrison C.J., Foroni L. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2002;6(2):91—113.
14. Pui C.H., Crist W.M., Look A.T. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449—63.
15. Nasedkina T.V., Zharinov V.S., Isaeva
E.A. et al. Clinical screening of gene rearrangements in childhood leukemia by using a multiplex polymerase chain reac-tion-microarray approach. Clin Cancer Res 2003;9(15):5620-9.
16. Raimondi S.C. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993;81(9):2237-51.
17. Johansson B., Mertens F., Mitelman
F. Clinical and biological importance of cytogenetic abnormalities in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Med 2004;36(7):492-503.
18. Carroll W.L., Bhojwani D., Min D.J. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the age of genomics. Pediatr Blood Cancer 2006;46(5):570-8.
19. van Delft F.W., Bellotti T., Luo Z. et al. Prospective gene expression analysis accurately subtypes acute leukaemia in children and establishes a commonality between hyperdiploidy and t(12;21) in acute lymphoblastic leukaemia. Br J
Haematol 2005;130(1):26-35.
20. Moos PJ., Raetz E.A., Carlson M.A. et al. Identification of gene expression profiles that segregate patients withchild-hood leukemia.Clin Cancer Res 2002;8(10):3118-30.
21. Teuffel O., Betts D.R., Dettling M. et al. Prenatal origin of separate evolution of leukemia in identical twins. Leukemia 2004;18(10):1624-9.
22. Taub J.W., Ge Y. The prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2004;45(1):19-25.
23. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 2003;102(7):2321—33. Epub 2003 Jun 5.
24. Yagi T., Hibi S., Tabata Y. et al. Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;96(1):264-8.
25. Wiemels J.L., Cazzaniga G., Daniotti M. et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 1999;354(9189):1499-503.
26. Gale K.B., Ford A.M., Repp R. et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(25):13950-4.
27. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 2003;102(7):2321—33. Epub 2003 Jun 5.
28. Kempski H.M., Sturt N.T. The TEL-AML1 fusion accompanied by loss of the untranslocated TEL allele in B-precursor acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Leuk Lymphoma
2000;40(1-2):39-47.
29. Pui C.H., Sandlund J.T., Pei D. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 2004;104(9):2690-6.
30. Rivera G.K., Pinkel D., Simone J.V. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. 30 years' experience at St. Jude Children's Research Hospital. N Engl J Med 1993;329(18):1289—95.
31. Maurus R., Boilletot A., Otten J. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children with the BFM protocol: a cooperative study and analysis of prognostic factors. Haematol Blood Transfus 1987;30:466-70.
32. Pammond D., Sather H., Nesbit M. et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia.Med Pediatr Oncol 1986;14(3):124—34.
33. Ludwig W.D., Harbott J., Bartram
C.R. et al. Incidence and prognostic significance of immunophenotypic subgroups in childhood acute lymphoblastic leukemia: experience of the BFM study 86. Recent Results Cancer Res 1993;131:269-82.
34. Pui C.H., Behm F.G., Singh B. et al. Myeloid-associated antigen expression lacks prognostic value in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with intensive multiagent chemotherapy. Blood 1990;75(1):198-202.
35. Shuster J.J., Falletta J.M., Pullen D.J. et al. Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1990;75(1):166-73.
36. Crist W., Boyett J., Jackson J. et al. Prognostic importance of the pre-B-cell immunophenotype and other presenting features in B-lineage childhood acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1989;74(4):1252-9.
37. Miller D.R., Leikin S.L., Albo V.C. et al. Three versus five years of maintenance therapy are equivalent in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1989;7(3):316-25.
38. Maloney K.W., Shuster J.J., Murphy S. et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 2000;14(12):2276-85.
39. Silverman L.B., Declerck L., Gelber R.D. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 2000;14(12):2247-56.
40. Kamps W.A., Veerman A.J., van Wering E.R. et al. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with
acute lymphoblastic leukemia,
1984-1991. Leukemia 2000;14(12):2240-6.
41. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): longterm follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000;14(12):2234-9.
42. Gaynon P.S., Trigg M.E., Heerema N.A. et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995.Leukemia 2000;14(12):2223-33.
43. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M. et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-FrankfurtMunster. Leukemia 2000;14(12):2205-22.
44. Карачунский А.А., Самочатова
Е.В., Штакельберг А., Румянцев А.Г Сравнение протоколов ALL-BFM-90 ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия 1995;(2):10.
45. Schrappe M., Camitta B., Pui C.H. et al. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000;14(12):2193-4.
46. Dordelmann M., Reiter A., Borkhardt A. et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94(4):1209-17.
47. Asselin B.L., Kreissman S., Coppola
D.J. et al. Prognostic significance of early response to a single dose of asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 1999;21(1):6-12.
48. Steinherz P.G., Gaynon P.S., Breneman J.C. et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1996;14(2):389-98.
49. Miller D.R., Coccia P.F., Bleyer W.A. et al. Early response to induction therapy as a predictor of disease-free survival and late recurrence of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1989;7(12):1807-15.
50. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients.Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994;84(9):3122-33.
51. Hutchinson R.J., Gaynon P.S., Sather H. et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 2003;21(9):1790-7.
52. Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G. et al. Augmented post-induction
therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 1998;338(23):1663-71.
53. Silverman L.B., McLean T.W., Gelber R.D. et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997;80(12):2285-95.
54. Nachman J., Sather H.N., Gaynon P.S. et al. Augmented Berlin-FrankfurtMunster therapy abrogates the adverse prognostic significance of slow early response to induction chemotherapy for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1997;15(6):2222-30.
55. Arico M., Valsecchi M.G., Conter V. et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002;100(2):420-6.
56. Lange B.J., Bostrom B.C., Cherlow J.M. et al. Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 2002;99(3):825-33.
57. Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M. et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;93(9):2817-23.
58. Relling M.V., Hancock M.L., Rivera
G.K. et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiop-urine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999;91(23):2001-8.
59. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 1996;347(9018):1783-8.
60. Gale R.P., Butturini A. Maintenance chemotherapy and cure of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1991;338(8778):1315-8.
61. Schmiegelow K. Prognostic significance of methotrexate and 6-mercaptop-urine dosage during maintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1991;8(4):301-12. Erratum:
Pediatr Hematol Oncol 1992;9(2):follow-ing 198.
62. Koren G., Ferrazini G., Sulh H. et al. Systemic exposure to mercaptopurine as a prognostic factor in acute lymphocytic leukemia in children. N Engl J Med 1990;323(1):17-21.
63. Pinkel D., Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children. Blood 1994;84(2):355—66.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
64. Aur R.J., Simone J., Hustu H.O. et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of Childhood lymphocytic leukemia. Blood 1971;37(3):272-81.
65. Sullivan M.P., Chen T., Dyment P.G. et al. Equivalence of intrathecal chemotherapy and radiotherapy as central nervous system prophylaxis in children with acute lymphatic leukemia: a pediatric oncology group study. Blood 1982;60(4):948—58.
66. Jones B., Freeman A.I., Shuster J.J. et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991;19(4):269-75.
67. Tubergen D.G., Gilchrist G.S., O'Brien R.T. et al. Prevention of CNS disease in intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: comparison of cranial radiation and intrathecal methotrexate and the importance of systemic therapy: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 1993;11(3):520—6.
68. Gajjar A., Harrison P.L., Sandlund J.T. et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;96(10):3381-4.
69. Dutch Childhood Oncology Group; te Loo D.M., Kamps W.A., van der Does-van den Berg A. et al. Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24(15):2332-6.
70. Pui C.H., Mahmoud H.H., Rivera
G.K. et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998;92(2):411-5.
71. Kamps W.A., Bokkerink J.P., Hakvoort-Cammel F.G. et al. BFM-ori-ented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protocol ALL-8 (1991-1996). Leukemia 2002;16(6):1099-111.
72. Relling M.V., Rubnitz J.E., Rivera
G.K. et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999;354(9172):34-9.
73. Szczepanski T., Orfao A., van der Velden V.H. et al. Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol 2001;2(7):409-17.
74. van der Velden V.H., Hochhaus A., Cazzaniga G. et al. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: principles, approaches, and laboratory aspects. Leukemia 2003;17(6):1013-34.
75. Szczepanski T., Flohr T., van der Velden V.H. et al. Molecular monitoring of residual disease using antigen receptor genes in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002;15(1):37—57.
76. San Miguel J.F., Ciudad J., Vidriales M.B. et al. Immunophenotypical detection of minimal residual disease in acute leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 1999;32(3):175-85.
77. Campana D. Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. Br J Haematol 2003;121(6):823-38.
78. Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002;15(1):1—19.
79. van Dongen J.J., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999;13(12):1901-28.
80. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm
F.G. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;100(1):52—8.
81. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L. et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;96(8):2691-6.
82. Biondi A., Valsecchi M.G., Seriu T.et al. Molecular detection of minimal residual disease is a strong predictive factor of relapse in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia with medium risk features. A case control study of the International BFM study group.
Leukemia 2000;14(11):1939-43.
83. van Dongen J.J., Seriu T., Panzer-Grumayer E.R. et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998;352(9142):1731-8.
84. Uckun F.M., Nachman J.B., Sather
H.N. et al. Poor treatment outcome of Philadelphia chromosome-positive pediatric acute lymphoblastic leukemia despite intensive chemotherapy. Leuk Lymphoma 1999;33(1-2):101-6.
85. Uckun F.M., Nachman J.B., Sather
H.N. et al. Clinical significance of Philadelphia chromosome positive pediatric acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary intensive therapies: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 1998;83(9):2030-9.
86. Cazzaniga G., Lanciotti M., Rossi V. et al. Prospective molecular monitoring of BCR/ABL transcript in children with Ph+ acute lymphoblastic leukaemia
unravels differences in treatment response. Br J Haematol 2002;119(2):445-53.
87. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta B. et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000;342(14):998—1006.
88. Schrappe M., Arico M., Harbott J. et al. Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 1998;92(8):2730—41.
89. Jones L.K., Saha V. Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 2005;130(4):489—500.
90. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian
H. et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344(14):1038—42. Erratum: N Engl J Med 2001;345(3):232.
91. Thomas D.A., Faderl S., Cortes J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004;103(12):4396—407.
92. Biondi A., Cimino G., Pieters R., Pui CH. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 2000;96(1):24—33.
93. Chessells J.M., Harrison C.J., Watson
S.L. et al. Treatment of infants with lymphoblastic leukaemia: results of the UK Infant Protocols 1987-1999. Br J Haematol 2002;117(2):306-14.
94. Ferster A., Benoit Y., Francotte N. et al. Treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Children Leukemia Cooperative Group--EORTC. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 2000;95(8):2729—31.
95. Ramakers-van Woerden N.L.,
Beverloo H.B., Veerman A.J. et al. In vitro drug-resistance profile in infant acute lymphoblastic leukemia in relation to age, MLL rearrangements and immunopheno-type. Leukemia 2004;18(3):521—9.
96. Kosaka Y., Koh K., Kinukawa N. et al. Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2004;104(12):3527—34.
97. Nagayama J., Tomizawa D., Koh K. et al. Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 2006;107(12):4663—5. Epub 2006 Feb 14.
98. Jacobsohn D.A., Hewlett B., Morgan
E. et al. Favorable outcome for infant acute lymphoblastic leukemia after hematopoietic stem cell transplantation.
Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(12):999-1005.
99. Pui C.H., Gaynon P.S., Boyett J.M. et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 2002;359(9321):1909-15.
100. Sanders J.E., Im H.J.,
Hoffmeister P.A. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005;105(9):3749-56.
101. Supportive care of children with cancer: Current therapy and guidelines from the Children's Oncology Group The Johns Hopkins University Press. A.J. Altman
(ed.). 3rd ed. 2004.
102. Macfarlane R.J., McCully B.J., Fernandez C.V. Rasburicase prevents tumor lysis syndrome despite extreme hyperleukocytosis. Pediatr Nephrol 2004;19(8):924-7.
103. Bosly A., Sonet A., Pinkerton C.R. et al. Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management of hyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate use study. Cancer 2003;98(5):1048-54.
104. Hughes WT., Armstrong D., Bodey G.P et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect
Dis 1997;25(3):551 —73.
105. Leung W., Hudson M., Zhu Y. et al. Late effects in survivors of infant leukemia. Leukemia 2000;14(7):1185—90.
106. Walter A.W., Hancock M.L.,
Pui C.H. et al. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol 1998;16(12):3761-7.
107. Bhatia S. Late effects among survivors of leukemia during childhood and adolescence.Blood Cells Mol Dis 2003;31(1):84-92.
108. Shusterman S., Meadows A.T. Long term survivors of childhood leukemia. Curr Opin Hematol 2000;7(4):217-22.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ
А.В. Попа, С.А. Маякова
Институт детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA IN CHILDREN
A.V. Popa, S.A. Mayakova
Institute of Pediatric Oncology and Hematology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The results of treatment in children with acute myeloid leukemia (AML) have considerably improved in the past 15 years. Whether cranial irradiation, maintenance therapy, and hematopoietic stem cell transplantation should be used during the first remission remains unclear. This paper presents the history of development of AML treatment in children, the potentialities of current chemotherapy, and indications for allogenic and autologous hemopoietic stem cell transplantation in accordance with the data obtained by different groups of investigators, including ones from Russia. The Institute of Pediatric Oncology and Hematology (IPOH), Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, has developed and introduced an IPOH AML protocol in 2002. From July 2002 to January 2006, 40patients were enrolled in this study and stratified into 3 risk groups: 1) a standard risk group (n = 10 — 28.6%)); 2) an intermediate risk group (17 — 48,6%), and 3) a high risk group (n = 8 — 22.9%). Three-year relapse-free survival was 40±12%.
Key words: acute myeloid leukemia in children, treatment
Результаты лечения детей, больных острым миело-идным лейкозом (ОМЛ), за последние 15 лет существенно улучшились благодаря, в первую очередь, применению системной терапии.
Первые попытки создания рандомизированного протокола для лечения детей с ОМЛ были предприняты в США Научно-исследовательским детским госпиталем им. Св. Иуды в 1968 г. В исследование были включены 58 детей, и только один больной прожил 5 лет [1]. По данным голландских исследователей, из 57 детей, больных ОМЛ, лечившихся по протоколам, предназначенным для детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), ни один больной не выжил [2]. Во Франции и Великобритании дети с ОМЛ получали лечение согласно протоколам, предназначенным для взрослых больных, и также с плачевными результатами. В начале 1970-х годов был создан первый протокол группы CCG-102, состоявший из 4—7 курсов химиотерапии с интервалами между курсами 14 дней и поддерживающей терапии. Каждый курс химиотерапии состоял из винкристина, преднизолона, цитози-нарабинозида (Ага-С), 6-тиогуанина (6-ТГ) и циклофос-фамида. Поддерживающая терапия длилась от 3 до 5 лет и заключалась в ежедневном приеме 6-ТГ и четырехдневном назначении Ага-С в сочетании с циклофосфаном каждые 28 дней. Шестилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила всего 14% [3], несмотря на это
протокол CCG-102 решил одну из главных задач — был разработан режим химиотерапии. С этого времени интервал от 14 до 21 дня между курсами химиотерапии при лечении детей с ОМЛ стал стандартным. Ни профилактика лейкозного поражения ЦНС, ни различные виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) не были включены в это исследование. Более успешные результаты (6-летняя бессобытийная выживаемость — БСВ — 38%) были получены в Европе и США в середине 1970-х годов после применения протоколов терапии, основанных на применении антиметаболитов и антрациклиновых антибиотиков: 7+3 (Ага-С и даунору-бомицин) или БАТ (даунорубомицин, Ага-С, 6-ТГ) [4—6]. Следовательно, в 1970-х годах было показано, что основными препаратами для лечения детей с ОМЛ являются Ага-С (200 мг/м2/сут), даунорубомицин (60 мг/м2/сут) и 6-ТГ (50 мг/м2/сут), а интервалы между курсами химиотерапии должны быть не более 21 дня.
Группа исследователей BFM из Германии (Берлин — Франкфурт — Мюнстер) в протоколах AML-BFM 83 и AML-BFM 87 индукции ремиссии предложила увеличить суммарную дозу даунорубицина до 180 мг/м2, сохраняя невысокие дозы Ага-С 100 — 200 мг/м2/сут в 1-8-й дни, и добавить этопозид в суммарной дозе 500 мг/м2. Полная ремиссия была достигнута в 76,4% случаев в протоколе AML-BFM 83 и 74,9% в протоколе AML-BFM 87.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6
