CC BY
0PHARMACEUTICAL SCIENCES
СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТ1 ДЕЯКИХ МОДИФ1КОВАНИХ МАГН1ТОКЕРОВАНИХ НАНОСИСТЕМ МЕДИЧНОГО ПРИЗНАЧЕННЯ
Чан Т.М.
Нацюнальний фармацевтичний yuieepcumem, м. Хартв, вул. Валентитвська, 4, к. фарм. н., асистент
Левгтт €.Я.
Нацiональнuй фармацевтичний утверситет, м. Хартв, вул. Валентитвська, 4, д. фарм. н., професор
Крисьтв О. С.
Нацюнальний фармацевтичний yнiверсuтет, м. Хартв, вул. Валентuнiвська, 4, к. фарм. н., доцент
SYNTHESIS AND PROPERTIES OF SOME MODIFIED MAGNETO-CONTROLLABILITY NANOSYSTEMS FOR MEDICAL PURPOSE
Chan Т.М.
National University of Pharmacy, Kharkiv, st. Valentynivska, 4, PhD, assistant.
Levitin Ye.Ya.
National University of Pharmacy, Kharkiv, st. Valentynivska, 4, DSc in pharm., prof.
Kryskiv O.S.
National University of Pharmacy, Kharkiv, st. Valentynivska, 4, PhD, as. prof.
Анотащя
Вивчення нанорозмiрних часток та наноструктурних поверхонь, покращення !х якосп та створення сучасних лжарських засобiв, передбачае розробку нових методик синтезу, очищення (сепараци) i мо-дифшацп наночасток та !х поверхонь агентами рiзноí природи, вдосконалення приладно! бази для вимiрювань нановеличин, використання найсучаснiших точних та експресних методик дослiдження. BwMi способи одержання наносистем типу «ядро-оболонка» не позбавленi певних недолiкiв: малодо-ступнi та ввдносно дорогi полiмери, значнi затрати часу на виконання синтезу та його багатостадiйнiсть. Суттево знижуе перспективи подальшого застосування продукту, як магнггонот, втрата магнiтних вла-стивостей за рахунок стабiлiзацií та повного покриття. Модифiкацiя поверхнi магнетиту срiблом, передбачае як появу бактерицидних та бактерiостатичних властивостей системи так i уникнення стадií введения стабшзатора, оск1льки його роль виконуе срiбне покриття.
Abstract
The study of nanoscale particles and nanostructured surfaces, improvement of their quality and the development of modern medicines involves the development of new methods of synthesis, purification (separation) and modification of nanoparticles and their surfaces by agents of different nature, improving the instrumental base for measuring of newly identified substances, using the most advanced precise and express research methods. Known methods for obtaining nanosystems of the "core-shell" type are not devoid of certain disadvantages: inaccessible and relatively expensive polymers, significant time spent on the synthesis and its multi-stage. Substantially reduces the prospects for further product use, like magnetic carrier, loss of magnetic properties due to stabilization and full coverage. The modification of the surface of magnetite with silver implies both the appearance of bactericidal and bacteriostatic properties of the system and the avoidance of the introduction stage of the stabilizer, since its role is played by the silver coating.
Ключов1 слова: магнетит, нанокомпозити, магштокеровашсть, ядро-оболонка.
Keywords: magnetite, nanocomposites, magneto-controllability, core-shell.
Вступ. Завдяки нанотехнолопчним розробкам на перехресп рiзних галузей науки та техшки створено та вивчено новi наноматерiали з ушкальними властивостями, що визначаються структурою, ос-новним елементом яко! е наночастинки (зерно) або кристалгг Вивчення нанорозмiрних часток, наноструктурних поверхонь та молекул, покращення !х якосп, створення нових магнiтокерованих засобiв, передбачае розробку нових методик синтезу, очи-щення (сепарацii) i модифiкацii НЧ та !х поверхонь агентами рiзноi природи, вдосконалення приладно! бази для вимiрювань нановеличин, використання
найсучаснiших точних та експресних методик до-слщження [21, 30, 47].
Впровадження наноструктуризаци в медицину та фармацiю е прiоритетним напрямком, який доз-воляе вирiшувати актуальнi питання сьогодення, а саме, зменшення розмiрiв пiгулок та пвдвищення вмiсту лiкувальноi речовини у кров^ створення лiкiв пролонгованоi ди, керування процесом доставки лЫв в необхвдну дiлянку органiзму тощо.
В Украш iнтенсивнi дослiдження в галузi нанотехнологiй тривають понад 40 рошв. НАН Украни залученi рiзнi науковi установи до виконання комплексноi програми з нанотехнологiй [18].
Предметом дослщжень НЧ феримагттних ма-TepiaiiB та !х похвдних е магнiтний носiй та магшт-ний наповнювач - магнетит Fe3O4 [6, 17].
Магттом'який суперпaрaмaгнiтний (розмiр НЧ 15 - 75 нм [12]) наноносш Fe3O4 з високими по-казниками розвинено! активно! noBepxHi та сорбщшно! емностi, вузькою петлею пстерезису та достaтнiм значенням нaмaгнiченостi насичення -влaстивостi, як1 дають можливють використо-вувати його для створення магттокерованих лжарських зaсобiв [17]. Лжарська форма на магне-титовiй основi дiею зовнiшнього мaгнiтного поля легко намагшчуеться i здатна спрямовуватись в уражену зону запалення та утримуватись до пов-ного терапевтичного ефекту. Крiм того, магнетит характеризуемся низькою токсичнiстю, високим рiвнем мутагенно! безпеки, вiдсутнiстю негативних реакцш оргaнiзму при внутрiшньовенниx, внугрiшньоaртерiaльниx, внутрiшньом'язовиx введенных мaгнiтного коло!ду [46] та дозволений до фармацевтичного застосування [19].
Одним iз динашчно розвинутих напрямк1в створення мaгнiтокеровaниx лжарських зaсобiв е надання !м властивостей багатофунцюнальносл за рахунок поеднання елеменлв рiзниx за природою та фармаколопчною дiею, приеднання рiзномaнiт-них компоненпв до поверxнi носiя, модифiкaцiя його поверхт фармацевтичними агентами, зaмiщення катюшв феруму iншими елементами тощо.
Впровадження в практику багатофункцюналь-них композитiв - основа сучасного прогресу в областях дiaгностики та терапп, яш за призначенням застосовують як рентгеноконтрастш, сорбцiйнi та трaнспортнi засоби, а також як засоби для магнино! гшертерми та iн. [19, 36]. Актуальними е роботи з дiaгностики та терапп онкозахворювань, адже фж-сaцiя i депонування носпв лжарських зaсобiв маг-нiтним полем у дшянщ пухлини дае можливiсть ви-користання локально! гiпертермi! та дозволяе про-водити терашю онкозахворювань без застосування xiмiчниx препaрaтiв [62].
Мета роботи. Вивчення фiзико-xiмiчниx вла-стивостей наноструктур та окремих наночастинок (НЧ) типу «ядро-оболонка», оптимiзaцiя умов синтезу ввдомих можливих способiв та можливiсть !х вдосконалення для проведення синтезу зi збережен-ням можливостей цiльового продукту для маншу-лювання нанооб'ектом та упрaвлiння його пе-ремiщенням дiею зовнiшнього магттного поля (ЗМП) та вибiр способу формування магттокон-трольованих композитiв. Огляд iснуючиx магшто-носпв та поверхневих агенпв для модифжацп !х поверхш та обгрунтування вибору модифжуючого агента для створення функцiонaльного магшточут-ливого наповнювача лiкaрськиx форм типу «ядро-оболонка» iз срiбним поверхневим покриттям для застосування у крiоxiрургii.
1. CTpyKTypHi типи магнiтних нанокомпо-зиччв з модифшованим поверхневим шаром
Для синтезу магттних наночастинок з новими властивостями, запобжання !х агломераци, окис-нення та пошкодження магниних ядер, проводять
модифжацш !х поверхонь, одержуючи синтетичнi нанокомпозити рiзноманiтних типiв [4, 13].
Модифжацш можна розглядати як сукупнiсть методiв та прийомiв манiпуляцiй речовиною на атомному та молекулярному рiвнях, з метою створення шнцевих продукпв, iз заздалегiдь заданою атомною структурою i певно! форми.
Вiдомо, що агломерацiя синтезованих МНЧ дуже впливае на !х характеристики в агломерова-ному станi, як1 вкрай вiдрiзняються вiд дрiбнодис-персного матерiалу. Явище агломерацi! НЧ мае ти-пово розмiрний характер i пояснюеться прагненням енергп поверхнi окремо взято! частинки до мшмального значения та призводить до огранення НЧ. Шляхом поворопв i пiдстроювань, контрольо-ваних силами адгези або поверхневою дифузiею та залежно вiд температури, частки формують кон-такти мiж гранями однаково! або рiзно! кристало-графiчно! орiентацi!, при цьому формуеться межа з гратками повного накладення, починаеться утво-рення агломерату. Агломерацiя в системi НЧ магнетиту може бути результатом ди не тiльки окрем-ого фактора, а i !х суми, що суттево впливае на вла-стивостi цiльового продукту [1].
Особлива увага в цьому аспекп выводиться нанесенню захисних оболонок на магнггний носiй [29]. Така модифжащя надае частинкам ряд пере-ваг:
1. перешкоджае утворенню агломератiв та окисненню магнiтного ядра;
2. збшьшуе площу питомо! поверхнi, при цьому вщбуваеться значне шдвищення хiмiчно! та бiохiмiчно!' активностi композиту;
3. створюе можливють виступати лiнкером для приеднання рiзноманiтних органiчних, неор-ганiчних, бюлопчно активних агентiв;
4. пiдвищуе стабшьшсть експлуатацiйних характеристик, при якш зберiгаються важливi функцi! ядра та оболонки;
5. зумовлюе новi унiкальнi властивостi за рахунок об'еднання можливостей ядра та оболонки та iн.
За останш роки досягнуто значного прогресу в одержанш мiкро- i НЧ, а також композипв на !х ос-новi заданих розмiрiв, форми, а iнодi й структури, для широкого спектру складiв композитiв вiд моно-компонентних [60] до складних багатокомпонент-них з комплексною структурою [39].
Дослщження модифiкацi! поверхнi базуються на концепцп застосу-вання композитних НЧ, як са-мостiйних терапевтичних агентiв, так i комплекс-них систем типу мшеральне ядро - функцiональна оболонка [28, 58].
Функцiоналiзацiя поверхнi у випадку композитних магнiтокерованих наносистем може значно змшити структурнi та морфолопчш характеристики системи i тим самим забезпечити багатовек-торшсть ди, що необхвдно враховувати при подаль-шому вдосконаленню лiкiв рiзного призначення.
Дослiдження впливу оболонки при мо-дифiкацi!' поверхнi на характеристики нанорозмiр-ного магнетиту показали, що залежно ввд типу та призначення модифiкуючого агента, стану припо-верхневого шару магнетиту, змши умов синтезу,
типу покриття та товщини оболонки, магнетит може як набувати корисних властивостей так i втра-чати магштокерованють [61].
За необхвдносп надання НЧ певних властивостей, змши поверхневого заряду та реакцшно! здат-ностi, забезпечення високо! термiчноi стабiльностi, використовують рiзноманiтнi способи нанесення на !х поверхню оболонок, яш в свою чергу, будуть стабшзуючим захисним шаром та виконуватимуть функцюнальт призначення.
За функцiональними властивостями покриття умовно можна подiлити:
1. БАР (приеднання молекул для адресно! доставки) [36];
2. стабшзатор [39, 60];
3. хiмiчнi/оптичнi компоненти [64];
4. бюмгтки (зокрема, для вдентифжацп бюмо-лекул) [42].
Основна концепщя створення композицiйних модифшованих наноструктур "ядро-оболонка" -об'еднаиия шлькох функцiональних матерiалiв в однiй сгруктурi i, таким чином, надання !м необ-хвдних властивостей.
НЧ "ядро-оболонка" ("core-shell" particle) -структурний тип, у якому ядро та оболонка в^^зняються морфологiчними ознаками (рис. 1), хiмiчним складом та функцiональним призначен-ням.
Рис. 1. Структури композицшних оболонкових НЧ за типом морфологи: ядро-оболонка, мозажа, матриця, оболонка-ядро-оболонка, частково локалiзованi напiвсфери (гантелi) [66]
Вiдомi нанокомпозити з модифжованою по-верхнею умовно можна подшити на структурнi типи:
1. Ядро та оболонка - оргашчт або неоргашчт матерiали:
Ядро Оболонка
проста складна
а) щтне сущльна (щiльна) двошарова
б) пористе точкова (переривчаста) композицiйна (двокомпонентна)
в) ексцентричне пориста щшьна багатошарова
переривчаста острiвкова
2. Магнетит - ядро або оболонка:
Тип Ядро Оболонка
Core-Shell ("ядро-оболонка") магнетит бiосумiснi матерiали
Matrix ("матриця") Mosaic магнита наночастинки полiмери
Shell-Core полiмер магнiтнi наночастинки
Shella-Core-Shellb органiчнi речовини a - полiмери, благороднi метали та ш. b - магнетит
3. Магнетит - ядро, оболонка - сполуки рiзного походження:
Ядро Оболонка
тип структура
суцiльна (щiльна) двошарова багатошарова
ос^вкова (переривчата, щiльна) композицшна (двокомпонентна)
Fe3O4 пориста: щiльна багатошарова
переривчата двошарова
частково локалiзованi напiвсфери (гантелi) тшьки одна НЧ
Структури «ядро-оболонка» з магниним ядром мають ряд переваг: тдвищена термiчна i хiмiчна стiйкiсть (зокрема, до окиснення) НЧ за рахунок модифiкуючих агентiв, доступнють ядра i
оболонки для взаемоди з iншими об'ектами, молекулами та юнами. Цi системи, залежно вiд поверхневого нашарування активних агенпв чи функцю-нальних груп, можуть виступати як нанороботи [3]
для одночасно1 доставки декшькох лжарських пре-парапв, поступово вившьняючи активнi речовини [44], в зонах локaлiзaцi! запалення мати пролонго-вану дiю тощо.
Констpукцiя структури "ядро-оболонка" доз-воляе використовувати недоpогi мaтеpiaли як носи, до яких приеднана оболонка з коштовно1 активно1 речовини.
2. Синтез та модифжащя моверхм магшт-них коммозитiв типу "ядро-оболонка" на 0CH0Bi Fe3O4
У сучасних дослщженнях [55, 61] значну увагу придшяють технологiчним аспектам синтезу маг-нггокерованих композитiв на основi Fe3O4, до яких вщноситься структурний тип "ядро-оболонка". Ос-новними складовими характеристиками синтезу е: контроль структури, форми, pозмipiв, складу, якосп одержаного зразка, процеав самооргашзаци та фiзичних властивостей НЧ. У шдготовщ магшто-керованих композипв нaйчaстiше використовують методи хiмiчного синтезу: неоргашчний, металоор-гaнiчний та оргашчний, як1 в piзних вapiaцiях мо-жуть бути поеднaнi мiж собою.
Загальний алгоритм одержання наноструктур "ядро-оболонка" включае так1 основнi кроки: синтез дiелектpичних ядер магнетиту заданих pозмipiв та форм, модифiкaцiя поверхш ядра aдсоpбцiйним шаром, синтез НЧ модифжатора, aдсоpбцiя НЧ мо-диф^ючих aгентiв на повеpхнi ядер, у paзi необ-хiдностi, стaбiлiзaцiя захисною оболонкою бага-тошарових композитних НЧ.
Вiдомi способи нанесення суцiльних оболонок включають початкову стадш виготовлення дpiбно-дисперсних НЧ магнетиту з попередньо визначе-ним сеpеднiм pозмipом ядра. Вiдомi методи одержання НЧ магнггокерованих композитiв умовно можна pоздiлити за типом формування [32]:
1. "зверху вниз" (top-down) - подpiбнення основного мaтеpiaлу до нaноpозмipiв з подальшим нанесенням оболонки;
2. "знизу вгору" (bottom-up) - складання та нарощування окремих aтомiв, молекул, тощо.
В останньому випадку можливi двi стратеги синтезу.
I. Попередне одержання магттних ядер та нанесення на !х поверхню:
а) оболонки-стaбiлiзaтоpa (для оргашчних по-кpиттiв) [47];
б) дорощування "затравних" НЧ (для покриття метaлiчною оболонкою) [8];
в) зшиваючого агента для приеднання оболонки будь-якого складу [50];
г) стабшзатора з функцюнальною групою (для постуиового приеднання функцюнальних груп, до
к1нцевих груп кожно1 наступно! оболонки, з утво-ренням арх1тектури багатооболонкових покpиттiв)
[7].
II. Однореакторний спосiб ("one-pot" synthesis) - одержання магштного ядра, з одночасним нанесенням на його поверхню оболонки.
Уа методики одержання композипв типу "ядро-оболонка" використовуються як поодинщ, так i в комплекс з iншими [7]. На сьогодш розроб-лена значна шльшсть 1х вapiaцiй, проте вони не позбавлеш недолiкiв та потребують суттевих вдос-коналень.
Залежно вiд хiмiчно1' природи покриття, тдби-рають способи його закршлення. Нанесення оболонок piзного складу на магнетит передбачае таш типи з'еднання ядра з оболонкою [49]:
I. «Пряма посадка»:
1. фiзичнa сорбщя;
2. хiмiчнa aдсоpбцiя (хемосоpбцiя);
3. катлярна конденсaцiя тощо.
II. Зшивання функцюнальними групами, зчеп-леними з поверхнею за допомогою стaбiлiзaцil.
Залежно ввд характеру взaемодi1' повеpхнi магнетиту з адсорбованим агентом, pозpiзняють ад-сорбц1ю фiзичну та хiмiчну. Перша е результатом Ван-дер-Ваальсових сил та електростатично1 взаемодп i не супроводжуеться хiмiчною змiною адсорбата, теоретичний опис цих сил в1домий як теоpiя Деpягiнa-Ландау-Веpвея-Овеpбiкa [26]. Друга (хемосорбщя) - результат хiмiчноl взaемодil адсорбату з магнетитом, призводить до утворення бтш мiцного aдсоpбцiйного шару [35].
Суттевий внесок у з'еднання ядра з оболонкою за типом "прямо! посадки" вносить стан поверхш магнетиту. Хiмiя поверхш вщграе важливу роль у створенш мaгнiтокеpовaних систем типу "ядро-оболонка". Насамперед, специфiчний характер при-поверхневого шару ядра (магнетиту) створюе об'емна частка стpуктуpно-дефектно! повеpхнi його НЧ (5), що залежить ввд pозмipу часток i значно впливае на його магштш та адсорбцшш власти-востi. Особливiсть поверхневих сташв НЧ pоздiляе И влaстивостi на об'емш та повеpхневi.
Для частинок, pозмipом менше 100 нм ютот-ним е внесок повеpхнi, що зумовлюе можливiсть змiни !х поверхневих властивостей, тодi як !х об'емш властивосл зазвичай вважають незмiнними. У мipу переходу вiд одиничного атома до металево! частинки (рис. 2) з уама властиво-стями компактного металу, система проходить через цший ряд пpомiжних стaдiй основними з яких е утворення клaстеpiв i формування нaноpозмipних частинок, що характеризуються малими pозмipaми морфолопчних елеменпв.
Рис. 2. Перетворення одиночного атома в метал [11]
Через велику поверхню нанокластерiв, а отже, надлишкову поверхневу енерпю, неминучi про-цеси агрегаци. Бiльш того, мiжкластернi взаемоди створюють напруги, надлишкову енерпю i надлиш-ковий тиск на межах кластерiв. Тому формування наносистем з нанокластерiв супроводжуеться ви-никненням велико! кiлькостi дефектiв i напружень, що веде до кардинальних змш властивостей наносистем [11].
Таким чином, чим менша частинка, тим б№ше атомiв залучено у приповерхневий шар [16]. Така розвинена поверхня магнiтного наноматерiалу впливае не тшьки на магнiтнi властивостi НЧ та композиту вцшому, а й на високу адсорбцшну здатнiсть.
Фiзична адсорбцiя модиф^ючих агентiв на поверхнi магнiтного ядра вщбуваеться за таких умов [23]:
1. Зв'язки на поверхнi магнггних наночасток координацiйно ненасиченi (дисбаланс компен-суеться притяжениям поверхнею твердих речовин, молекул газiв, пари, рвдин).
2. Магшто-дипольна взаемодiя.
3. Реалiзуеться нескомпенсовашсть магнiтних моментiв двох А- та 5-шдграток магнетиту.
4. Утворюються дефекти, як зумовлюють не-завершенiсть кристалiчних граток у приповерхне-вому шарi магнiтного сорбенту - дислокацi!:
а) точковi дефекти, спiврозмiрнi з розмiрами атомiв (вакансi!, незаповненi вузли гратки, на-явнiсть домiшок);
б) лшшш дефекти (змiщення кристало-графiчних площин);
в) поверхиевi дефекти (спотворена огранешсть наночасток на межi кристалiчно! гратки);
г) об'емш (сколи, трiщини, пори) тощо.
Такий вид адсорбцi! не супроводжуеться
змшою хiмiчних та фiзичних характеристик по-верхневого модифiкатора.
Хiмiчна адсорбщя (хемосорбцiя) вiдбуваеться за рахунок функцiональних груп адсорбовано! ре-човини, при цьому адсорбент змiнюе певш власти-востi на користь функцiоналiзацi! магнiтокеровано! системи.
Зшиванням поступово нанесених шарiв оболо-нок з рiзними функцюнальними групами, як1 зчеплюються один з одним фунцюнальними части-нами, та за допомогою стабшзатора вбудовуються у приповерхневий шар наночастинок магнетиту, одержують багатооболонковi покриття з типом ар-х1тектури "ядро-оболонка". Такий синтез е плат-формною техиологiею створення нанорозмiрних магнiтокерованих композитiв з бiосумiсними та бюдеградуючими полiмерами; останнi передбача-ють контрольоване вивiльнения лiкiв в мiру дегра-дацi! полiмеру [36].
Особливим класом складних багатошаруватих наноструктур е дендримери [50] з магнiтним ядром в основу для спрямовано! доставки лшв до "ор-гаиу-мiшенi" (магштний таргетiнг) та пролонгова-но! дп кожно! наступно! оболонки з функцюнальними групами, яш в мiру свое! деградацi! вив№ня-ють необхвдш дiючi речовини.
The scientific heritage No 19 (2018) Модифшащя МНЧ синтетичною оболонкою мае як переваги так i недолiки: частинки набувають великих розмiрiв, при модифiкацii поверхш Fe3O4 неможливо контролювати товщу оболонки, значно знижуються магнiтнi показники та ш.
2.1. Модифшащя поверхнi Fe3Ü4 неоргашч-ними матерiалами
Неорганiчнi покриття забезпечують не тiльки стабiльнiсть НЧ магнетиту в розчиш, а й допомага-ють у зв'язуваннi бюлопчних лiгандiв на поверхнi НЧ для бюмедичних застосувань. До покриттiв не-органiчного походження належать покриття-обо-лонки з карбонових матерiалiв, благородних ме-талiв (золото, срiбло [30], платина [47], паладш [30, 47]), металiв трiади феруму (кобальт, нiкол), са-марiю тощо.
Одержання магнiтокерованих нанокомпозипв з утворенням щ№но!/пористо!' та несуцiльноi оболонки [9], полягае у створенш системи, в як1й кожне магнiтне ядро окремо вкрите ос^вковим шаром модифiкуючого агенту (кремнеземи, полiмери [2]). Нанесения щiльного острiвкового покриття притаманно тiльки для металiчного мо-дифiкатора (срiбло, золото, платина та ш. [8]).
Одним iз найперших покриттiв-оболонок було запропоноваио покриття на основi карбонових ма-терiалiв [22 ], яш утворюють щiльний шар на поверхш магштного ядра та добре захищають його ввд впливу хiмiчних факторiв. Поряд з високою ад-сорбцiйною здатнiстю, великою питомою площею поверхнi, хiмiчно стшкою оболонкою, композити такого складу мають неоднорiдний за товщею шар покриття та утворюють сумш^ поеднуючи дешлька МНЧ з прошарками вуглецю [52].
Створення систем з магнiтним ядром та нане-сення на його поверхню оболонки благородного металу, дае можливють таким системам за допомогою зовшшнього магнiтного поля рухатись до осе-редку запалення, а ушкальш оптичнi властивостi оболонок срiбла i золота та !х хiмiчна iнертнiсть, дозволяють виявляти осередок запалення (оптична мiтка) [26] та залишатися стабiльними в нейтраль-них та кислих середовищах органiзму. Здатнiсть атомiв Ag та Au до щшьного зчеплення з поверхнею (адгезiя) субстрату Fe3O4, обумовлена фiзико-хiмiчною взаемодiею активних груп покриття з ак-тивними центрами поверхнi магнетиту [23]. Фiзична адсорбщя вiдбуваеться в результата осад-ження адгезиву (Ag, Au) на порах та трщинах поверхш МНЧ.
Срiбло сорбуеться на поверхш магнетиту мшрозонально, причому концентруеться на самих дефектах поверхш МНЧ i рееструеться на донках, як1 мають сколи, трiщини та iншi вади поверхнi [15]. Механохiмiчна активащя магнетиту сприяе збiльшенню показнишв його сорбцiйноi здатностi.
Залежно ввд подальшого технiчного застосу-вання модифжованих золотом або срiблом МНЧ, обирають метод синтезу, в результатi якого одержують суцшьну або ос^вкову оболонку, або част-ково локалiзованi напiвсфери на поверхиi магнетиту, приеднують функцiональнi групи певного
призначення, при цьому намагаються зберегти маг-штокеровашсть цiльового продукту.
Приеднання до поверхш магнетиту НЧ срiбла або золота вщбуваеться за схемою:
1) синтез часток магнетиту визначено! форми та розмiру;
2) стабшзащя поверхнi магнетиту бiосумiсними поверхневоактивними реагентами для утворення шару, який буде не пльки стабшза-тором, а й закршлювачем НЧ срiбла або золота;
3) синтез "затравних" частинок золота або срiбла;
4) висадження "затравних" НЧ благородного металу на поверхню магнетиту шляхом хiмiчноï ад-сорбцп;
Рис. 3. Фукцюнал1зац1я магнтного ядра хгмгчними та бюлоггчними агентами зутворенням
гетеродимера [45]
5) "дорощування" "затравних" срiбних або зо-лотих НЧ на поверхш ядер та варшванням концен-трацш компонентiв системи, у розчинi, що мютить iони того ж благородного металу та слабкий вщнов-ник, одержують суцiльну метал1чну оболонку зада-ноï товщини.
За рахунок нанесення зшиваючих поверхонь, метал1чна оболонка може бути додатково мо-дифiкована оргашчними молекулами (рис. 3). Ав-тори [45] вщзначають велик! труднощi, пов'язаш з встановленням складу, будови та магнггних характеристик таких складних об'ектiв.
Товщина очiкуваного поверхневого шару зале-жить вщ умов експерименту: температурного режиму, природи реагенпв та концентрацiï благородного металу. Так, для початкового формування НЧ срiбла для утворення "зародив" необхщна температура ~85 °С, але з! зростанням температури зб!ль-шуеться 1х критичний розм!р [14] та змшюеться геометр!я частинок. Якщо температура нижча 120 °С або вища 190 °С, то в продуктах реакци з'явля-ються частинки нерегулярно1 форми (нанокуби, нанопризми, нанопластинки, наносмужки та ш.) [38]. Вщ природи ввдновника та його концентрацiï залежить швидк1сть адсорбцп модифжатора, структура шару поверхш та морфолопя частинок, що утворюють оболонку.
Нами розроблено рацюналъний, технолопчно простий та економ!чно доступний «one-pot» споСб одержання нанокомпозиту з! сферичним ядром Fe3Ö4 та ср!бною остр!вковою оболонкою -Ag@Fe3Ö4, який виконуеться однореакторно, забез-печуе бшьш точне керування синтезом та його простоту, уникнення стадш нанесення з'еднувач!в та стабiлiзацiï зразка (роль стабшзатора виконуе ср!бне покриття), дае можливють одержувати НЧ заданих розм!р!в з високими магшгаими характеристиками. Вш може бути рекомендований для одержання магштокерованих нанокомпозипв типу «ядро-оболонка» [24, 43].
2.2. Модифшащя поверхш Fe3Ü4 оргашч-ними сполуками та бiомолекулaми
Оргашчш покриття [7] подiляють на синтети-чш (полiмери, ПАР) та природнi - бюмолекули (6i-лки, пептиди, вуглеводнi та iH.), як1, в свою чергу, бувають бiосумiснi та бiодеградуючi.
Основш модифiкатори органiчного поход-ження:
1. молекули ПАР, до складу яких входять фос-фатнi, карбоксильнi амшогрупи, сульфонатнi, фос-фонатнi та алшлсшани;
а) синтетичнi полiмери нейтрального характеру - полiетиленглiколь (ПЕГ), полiвiнiлпiролiдон (ПВП), полiвiнiловий спирт (ПВС);
б) катюнного характеру - полiетиленiмiн;
в) анюнного характеру - полiакрилова кислота;
2. природш бiополiмери та полiмери - х1тозан;
а) полкахариди - декстран;
б) бiлки - трансферин, лактоферин, еластин, альбумiн;
в) пептиди - ТАТ-пептид, альпнш-глщин-ас-парагш та iн.
Останнiм часом набули поширення молеку-лярно-iмпринтованi полiмери, системи «псть-хазяш», бiорецептори, системи аввдин-бютин, флу-оресцентнi зонди, вiтамiни [5].
Наявшсть на поверхнi магнетиту модифжатора оргашчно! природи зберiгаe високу питому поверхню наночастинки та дозволяе здiйснити необ-хвдну хiмiчну функцiоналiзацiю, зокрема амiно-, тiо- або метильними групами, змiнюe зарядовий
стан поверхш, що може призводити до змши мор-фолопчних характеристик наномагнiтних систем [7, 36, 42].
У бюлогп та медициш широке розповсюд-ження мають методи створення покриттiв, як1 об'eднанi модифжащею синтетичних та бiологiчних сполук, таких як ПЕГ (водорозчинний, бюсумюний полiмер), полiетиленоксид (полiмери з високою осмотичною активнiстю), або його сплави (створюють пдрофобне, пластично-пружне в'язке
середовище), глюкоза, сахароза, крохмаль. Але зв'язок ПЕГ-оболонки з магнiтним ядром ковалент-ний, що спонукае шукати пiдходи до закршлення ПЕГ на МНЧ. При модифшацп ПЕ1-оболонкою система мае великий заряд, що потребуе додатково! модифкацп [11].
Як синтетичне покриття-стабшзатор магшт-них наночастинок, як1 надалi планують використо-вувати у склащ лiкарських засобiв, використовують шшакрилову кислоту та и сол1 (рис. 4) [1].
Рис. 4. Схема покриття-стабжзацИ МНЧ полiакриловою кислотою [1]
Найпоширешшим i3 природних стабiлiзуючих агенпв е олешова кислота (С17Н33СООН), яка входить до складу багатьох косметичних зaсобiв та е полярним середовищем. До повeрхнi НЧ магнетиту ii молекули приеднуються хeмосорбцiею, з утво-ренням першого aдсорбцiйного захисного шару, який забезпечуе агрегативну стiйкiсть i при цьому спостeрiгaеться значне зниження нaмaгнiчeностi насичування зразка [56].
Ввдомим бiодeгрaдуючим пдрофобним, бiосумiсним полiмeром е хггозан. Композити, до складу яких входять супeрпaрaмaгнiтнi НЧ магнетиту модифжоваш хiтозaном, дослiджeнi як новгтнш мaтeрiaл для ЯМР-детектування [34, 40].
Кожне покриття мае переваги та нeдолiки, але подiбнi мaгнiтокeровaнi наносистеми мають ор-гaнiчнe покриття, можливосп якого обмeжeнi. Вони втрачають сво! функцiонaльнi можливостi, а саме стабшьшсть, руйнуються за шдвищених температур та змш тиску (вiдбувaеться згортання бiлкa), шддаються дп радацд, руйнуються в хiмiчно агресивних середовищах тощо.
2.3. Комбшоваш покриття (силщшоргаш-чш сполуки)
Для прикрiплeння до магштного ядра бювек-торiв використовують покриття, одержат на основi крeмнiйоргaнiчних сполук [51], молекули яких
функцiоналiзованi групами NH2, ОН, СМ, SH, зав-дяки чому вони виявляють як пдрофшьш так i гiдрофобнi властивосп, що обумовлюе пдро-фобiзацiю частинок для подальшого адсорбування та зв'язування лiгандiв.
Прикладом тако! оболонки е шертне покриття на основi силщш дiоксиду на поверхнi НЧ магнетиту. Воно забезпечуе зниження токсичносп, стабшзуе НЧ магнетиту за рахунок двох рiзних процесiв - екранування магштно! дипольно! взаемодп, а з iншого боку, негативно зарядженi НЧ силщш дюксиду шдсилюють електростатичне ввдштовхування магнiтних НЧ. Перевагами покриття на основ! силщш дюксиду е наявшсть по-верхневих силанольних груп, як1 можуть легко приеднувати лтанди до магнiтного ядра, забезпечу-вати високу стшшсть коло1ду частинок при високих концентращях, змш рН або юнно! сили [51].
Для створення щшьних двошарових композита на основ! магштного ядра, поверхня якого вкрита пористими оксидними матрицями SiО2 або А12О3, найбiльш розповсюдженою методикою виго-товлення таких структур е золь-гель метод (метод Штобера [51]), емульсiйний метод з великою шль-к1стю ПАР. Зв'язок м1ж магнiтною поверхнею та пористими оксидами оболонки вщбуваеться за рахунок пдроксильних груп, як1 е на поверхш маг-штних ядер (рис. 5).
Рис. 5. Схема формування кремншоргатчного покриття на поверхш магнтно! НЧ, яка метить
гiдроксильнi групи [7]
Таю групи використовують для прикршлення на поверхню бюлопчних та синтетичних молекул, б1овектор1в та ш. Юнцева група з'еднання е стабшзуючою.
Завдяки високш реакцшнш здатносп поверхш магштного компонента, при створенш багато-функцюнального композиту, утворюеться бага-тор1внева система або магштокерований наноробот [3], але багатошаровють впливае на магшгокеро-вашсть до повно! li втрати.
3. Медико-бюлопчш властивостi структур "ядро-оболонка"
Для конкретних бюмедичних застосувань ефектившсть використання НЧ залежить ввд:
1. магниних властивостей композиту;
2. розм1ру модифжованих НЧ [25];
3. х1мп поверхш [65] модифжованого магштного матер1алу тощо.
Магн1тосприйнятлив1 лжарсьш препарати ви-користовуються у л1кувально-д1агностичних та ме-дико-фармацевтичних цшях як:
■ магштокероване контрастування в рентгенологи [36];
■ дослвдження швидкосп та мжроциркуляцл кровотоку [53];
■ магштний таргетшг до "органу-мшеш" та створення в ньому "депо", що забезпечуе пролонго-вану дш лшв [3, 36, 62] тощо.
Покриття мають дуже важливе значення для проектування технолопчних процеСв одержання магштокерованих наносистем, яш в свою чергу, по-винш покращувати нащлювання на бюлопчш мшеш - тканини, клтгани, органи та ендоцитоз.
У медико-бюлопчних дослщженнях, для ефек-тивного використання композипв, потр1бен певний комплекс властивостей оболонкових МНЧ: до-статня питома намагшчешсть насичення, низька коерцитивна сила, корозшна стшшсть, бактери-цидшсть, цитотоксичн1сть, максимальна питома поверхня та ш., що суттево розширюе д1апазон використання та можливост1 таких композипв.
I. Доставка до "органу--мшеш" (магштний тар-гет1нг).
При введенш модиф1кованих МНЧ в оргашзм, п1д впливом зовн1шнього магн1тного поля забезпе-чуеться !х локал1зац1я в осередках захворювання [36], позначення такого матер1алу оптичними м1тками дае додаткову можливють спрямовувати його у зону ураження, магштокеровашсть композиту за рахунок приеднаних до його оболонки б1олог1чно активних речовин, дозволяе тдвищити локальну концентрац1ю л1к1в в "органах-мшенях" i одночасно знизити !х загальну дозу [36, 62].
Покриття поверхш НЧ полiмерними поверх-нево-активними речовинами (полоксамер, полок-самiн, ПЕГ) дозволяе значно зб№шити час !х цир-куляцй' в кровi, шляхом мiнiмiзацil адсорбцil бiлка [57]. Модифiкацiя поверхш ПЕГ зменшуе погли-нання НЧ макрофагами та, завдяки наявносп по-лярних та неполярних угрупувань, покращуе про-никшсть !х через базальну мембрану [67]. Архитектура багатооболонкових покритпв типу "ядро-
оболонка" зi складною структурою [41], у комплекс з необхвдниим набором х1мютерапевтичних aгентiв, використовуеться для магштного тар-гетiнгу лiкiв [3, 17, 36, 62].
II. Мaгнiтно-iндуковaнa гiпеpтеpмiя (збудження контрольованих теплових ефекпв у певних дiлянкaх) - один з методiв лiкувaння раку та пухлин [62]. Кpiм чистих МНЧ [38] для гшер-теpмiчноl терапи також застосовують НЧ магнетиту з вкрапленнями гaдолiнiю Gd/Fe3O4 [31] та CoFe2O4 [54], за рахунок чого досягаеться збшь-шення швидкосп специфiчного поглинання енеpгil.
III. Магштокероваш нанокомпозити типу "ядро-оболонка", що мютять одночасно мaгнiтнi й плaзмонно-pезонaнснi НЧ - найб№ш пеpспективнi для оптичних досл1джень та практичного застосу-вання [59]. Для iдентифiкaцi! бiлкiв можна застосо-вувати МНЧ Au@Fe3O4 чи Ag@Fe3O4, на яких ад-сорбоваш цi бiлки. Методом локального плазмон-ного поверхневого резонансу рееструють специфiчнi "провали" в спектрах pозсiювaння, у дiaпaзонaх довжин хвиль, що збнаються з пiкaми оптичного поглинання молекул бшшв, як1 адсорбу-ються на поверхш НЧ та "ввдтягують" на себе ча-стину енеpгil плазмонного резонансу [10]. Ушкаль-нiсть методу пояснюеться одержанням iнфоpмaцil про бюмолекули в нaноскопiчних масштабах в од-нiй живiй клiтинi [48].
IV. МРТ-томогpaфiя [20]. Як контpaстнi агенти для МРТ використовують вiдомi МНЧ: Fe3O4 [37], Fe@Fe3O4 [33] та Fe3O4@SiO2 [51], Fe3O4/Gd2O3 мо-дифжоваш бiохiмiчними агентами, як1 при взаемодп з поверхнею, впливаючи на магштш вла-стивостi п1двищують контраст, а також обержають НЧ в1д швидкого фагоцитозу i виведення з ор-гaнiзму за рахунок pеaкцi! iмунiтету, що дозволяе iстотно зменшити шльшсть уведених НЧ в оpгaнiзм [27]. Використання НЧМ та парамагнггаих хелапв (напр. Gd3+, Mn2 +) дозволяе створювати пбридш мaтеpiaли для комплексного T1/T2 МРТ до-слiдження [31]. Зазвичай, в клiнiчнiй МРТ суперпа-paмaгнiтнi МНЧ використовуються для визначення захворювань печiнки, оск1льки вони селективно по-глинаються клiтинaми Купфера в печшщ, селезiнцi та шстковому мозку [52].
V. Iншi методи, яш перебувають на стaдi! ро-зробки - нaгpiвaння наночастинок до високо! тем-ператури (понад 100 °С), що дае можливiсть знищити хвору клiтину або вiдкpити капсулу з про-типухлинним препаратом у мющ, де розташована пухлина [18], знизивши побiчнi ефекти вiд ди хiмiо-теpaпil тощо.
Нами запропоновано мaгнiтокеpовaнi лiкapськi форми бaгaтофункцiнaльноl ди з мaгнiт-ним наповнювачем Ag@Fe3O4 для проведення кpiодестpукцil новоутворень шк1ри - мaгнiтокеpо-вaнi мазева композищя i мазь. Сpiбло посилювало теплопровщшсть мaгнiтноl композицi!, забезпе-чило бюцидну i репаративну д1ю мaзi, при цьому додатково виконувало роль консерванту ЛФ, що необхвдно при подальшому !х викоpистaннi та збеpiгaннi.
Удосконалено споаб видалення i л!кування новоутворень шк1ри !з використанням користуван-ням створених мазево! композицп i маз! з ср!бловмюним магнггним ноаем. Використання мазево! композици сприяло збшьшенню аналгетич-ного ефекту на 20%, глибини заморожування на 28%, зменшення тривалосп крювпливу на 50%. Мазь для подальшого лжування ! загоення рани тсля х!рурпчних машпуляцш, полшшила шсляоперацшш показники в середньому на 50% [63].
Висновки
На основ! розглянутих конструкцш багатоша-рових структур, способ!в синтезу, враховуючи ус! недол!ки та переваги, а також з точки зору медико-бюлопчного застосування найб!льш перспектив-ними серед розглянутих агенпв-модифжатор!в по-верхш магнетитових наночастинок е благородш метали, та насамперед - наноср!бло, яке за типом морфолог!! покриття утворююе структуру «ядро-оболонка». Оск1льки за його присутносп оболонко-вий нанокомпозит набувае нових функцюнальних можливостей, то створення композиту з нанесенном на поверхню магнетиту ср!бного покриття у ви-гляд! остр!вк1в надае можливють такому матер!алу виявляти нов! уткальт властивосп, що, у свою чергу, забезпечуе пол!функцюнальшсть синтезова-но! магштокеровано! системи та дозволяе розгля-дати композит як матер!ал фармацевтичного приз-начення.
Список лггератури
1. Баранов, Д. А. Магнитные наночастицы: достижения и проблемы химического синтеза / Д. А. Баранов, С. П. Губин // РЭНСИТ. - 2009. - Т. 1 1-2.
- С. 129-147.
2. Гервальд, А. Ю. Синтез магнитосодержащих полимершх микросфер / А. Ю. Гервальд, И. А. Грицкова, Н. И. Прокопов // Успехи химии. - 2010.
- Т. 79, № 3. - С. 249-260.
3. Горбик, П. П. Нанокомпозити з функщями медикобюлопчних наноробопв: синтез, властивосп, застосування / П. П. Горбик // Наносистеми, наноматер!али, нанотехнологп. - 2013. - Т. 11, Вип. 2. - С. 323-436.
4. Дорфман, Я. Г. Магнитные свойства и строение вещества / Я. Г. Дорфман. - М., 1955. - 376 с.
5. Егунова, О. Р. Магнитные наночастицы магнетита в разделении и концентрировании / О. Р. Егунова, Т. А. Константинова, С. Н. Штыков // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 27-35.
6. Исследование свойств синтетического мелкодисперсного магнетита, основного компонента МЛФ / И. А. Ведерникова, Е. Я. Левитин, С. П. Кун-цевич и др. // Науковий потенщал свиу 2004 : ма-тер!али Першо! Мiжнар. наук.-практ. конф. -Дшпропетровськ : Наука i освгга, 2004. - Т. 75. - С. 48-50.
7. Многофункциональные биосовместимые покрытия на магнитных нано-частицах / А. В. Быч-
The scientific heritage No 19 (2018) кова, О. Н.Сорокина, М. А. Розенфельд, А. Л. Ко-варский // Успехи химии. - 2012. - Т. 81, № 11. - С. 1026-1050.
8. Наночастицы золота и серебра и наноструктуры на их основе. Синтез, свойства и перспективы применения в медицине / О. В. Дементьева, М. А. Филиппенко, М. Е. Карцева, В. М. Рудой // Альманах клинической медицины. - 2008. - № 17-2. - C. 317-320.
9. Носач, Л. В. Одержання i характеризащя кла-стерiв срiбла на поверхш нанодисперсного кремнезему / Л. В. Носач, Д. С. Савченко, О. М. Власенко // Укр. наук.-мед. молодiжний журн. - 2011. - № 4. - С. 178.
10. Оптические сенсоры на основе поверхностного плазменного резонанса для высокочувствительного биохимического анализа / Д. А. Ма-мичев, И. А. Кузнецов, Н. Е. Маслова, М. Л. Зана-вескин // Молекулярная медицина. - 2012. - № 6. -С. 19-27.
11. Помогайло, А. Д. Металлополимерные нанокомпозиты с контролируемой молекулярной архитектурой / А. Д. Помогайло // Рос. хим. журн. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева. - 2002. - Т. XLVI, № 5. - С. 64-73.
12. Проект технических условий на магнетит мелкодисперсный синтетический для медицинского использования / Е. Я. Левитин, Т. А. Оноприенко, И. А. Ведерникова и др. // Сборник научных трудов 12-ой Международной Плесской конференции по магнитным жидкостям. - Иваново : ИГЭУ, 2006. - С. 296-299.
13. Синтез и свойства композиционных нано-частиц железо - благородный металл / Е. М. Семенова, С. А. Воробьева, Ю. А. Федотова и др. // Сви-ридовские чтения : сб. ст. - 2012. - Вып. 8. - С. 147.
14. Синтез и свойства наночастиц серебра: достижения и перспективы / Ю. А. Крутяков, А. А. Кудринский, Ю. А. Оленин, Г. В. Лисичкин // Успехи химии. - 2008. - Т. 77, № 3. - С. 242-269.
15. Старков, Е. Н. Процессы поглощения коллоидных частиц серебра и золота и серебра +1 из растворов минеральными сорбентами магнетитом и клиноптилолитом : дис. ... канд.хим.наук / Е. Н. Старкова. - Иркутск, 1998. - 178 с.
16. Толщина поверхностного слоя чистых металлов / В. М. Юров, В. Ч. Лауринас, С. А. Гученко, О. Н. Завацкая // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - С. 85.
17. Ф1зико-х1м1чш дослвдження часток магнетиту - компоненту магнггних лжарських форм / I. O. Ведерникова, £. Я. Левтн, Т. О. Онопр1енко та ш. // Фармаком. - 2004. - № 4. - С. 64-68.
18. Цшьова комплексна програма фундамен-тальних дослщжень НАН Украши «Фундамен-тальш проблеми наноструктурних систем, нанома-терiалiв, нанотехнологш» на 2010-2014 рр. - Режим доступу: http ://www 1. nas. gov.ua/infrastructures/Legaltexts/Re-searchTopics/2/21/Pages/2107.aspx
19. Шабалкина, Е. Ю. Нанодисперсные магни-томягкие материалы как компоненты теплопрово-дящих сред для магнитокриовоздействий : дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.02. / Е. Ю. Шабалкина. -М., 2010. - 136 с.
20. A high-perfomance Magnetic Resonance Imaging T2 contrast agent / J. Qin, S. Laurent, Y. S. Lo et al. // Advanced Materials. - 2007. - Vol. 19. - Р. 18741878.
21. A Review on Targeted Drug Delivery: Magnetic Drug Delivery System / S. K. Gajjar, G. U. Sailor,
A. K. Seth, P. Patel // J. Pharm. Sci. and Biosci. Res. -2011, Vol. 1, № 2. - Р. 125-133.
22. A solution phase fabrication of magnetic na-noparticles encapsulated in carbon / X.-W. Wei, G.-X. Zhu, C.-J. Xia, Y. Ye // Nanotechnology. - 2006. -Vol. 17. - Р. 4307-4311.
23. Adsorption of gold subnanostructures on a magnetite (111) surface and their interaction with CO / Tomasz Pabisiak, Maciej J. Winiarski, Tomasz Os-sowskia, Adam Kiejna // J. Phys. Chem. Chem. Phys. -2016. - Vol. 18. - Р. 18169-18179.
24. Characterization of Ag@Fe3O4 core-shell nanocomposites for biomedical applications / T. M. Chan, Ye. Ya. Levitin, O. S. Kryskiv, I. A. Veder-nikova // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2015. - Vol. 7, № 5. - Р. 816-819.
25. Chatterjee J. Size dependent magnetic properties of iron oxide nanoparticles / J. Chatterjee, Y. Haik, C.-J. Chen // J. Magn Magn Mater. - 2003. - Vol. 257, № 1. - P. 113-118.
26. Derjaguin, B. V. Theory of the stability of strongly charged lyophobic sols and of the adhesion of strongly charged particles in solution of electrolytes /
B. V. Derjaguin, L. Landau // Acta Physicochim. -1941. - Vol. 14. - Р. 633.
27. Design of Superparamagnetic Nanoparticles for Magnetic Particle Imaging MPI / Yimeng Du, Pui To Lai, Cheung Hoi Leung, Philip W. T. Pong // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14. - Р. 18682-18710.
28. Development of magnetic nanostuctured silica-based materials as potential vectors for drug-delivery application / M. Arruebo, M. Galan, N. Navascues et al. // Chemical Materials. - 2006. - Vol. 18. - P. 1911-1919.
29. Excited Carrier Dynamics of а-О^э/а-Fe2O3 Core-Shell Nanostructures / G. Xiong, A. G. Joly, G. P. Holtom et al. // J. Phys. Chem. B. - 2006. -Vol. 110. - Р. 16937-16940.
30. Facile one-step synthesis of Ag@Fe3O4 core-shell nanospheres. for reproducible SERS substrates / L. Sun, J. He, D. Ren, S. An // J. Mol. Struct. - 2013. -Vol. 1046, № 74. - Р. 22.
31. Gd-doped iron-oxide nanoparticles for tumor therapy via magnetic field hyperthermia / P. Drake, H.-J. Cho, P.-S. Shih et al. // J. Mater. Chem. - 2007. -Vol. 17. - P. 4914-4918.
32. Guozhong Cao Nanostructures and Nano-materials: Synthesis, Properties, and Applications / Guozhong Cao, Ying Wang. - 2nd ed. // World Scientific. - 2011. - № 9. - 581 p.
33. Iron/iron oxide core-shell nanoclusters for biomedical applications / Y. Qiang, J. Antony, A. Sharma et al. // Journal of Nanoparticle Research. - 2006. -Vol. 8. - P. 489-496.
34. Kim, E. H. Biomedical applications of super-paramagnetic iron oxide nanoparticles encapsulated within chitosan / E. H. Kim, Y. Ahn, H. S. Lee // Journal of Alloys and Compounds. - 2007. - Vol. 434-435.
- P. 633-636.
35. Ling, Zhang. Oleic Acid Coating on the Monodisperse Magnetite Nanoparticles / Ling Zhang, Rong He, Hongchen Gu. // Applied Surface Science. - 2006.
- Vol. 253, № 5. - P. 2611-2617.
36. Lubbe, A. S. Clinical applications of magnetic drug targeting / A. S. Lubbe, C. Alexiou, C. Bergemann // J Surg Res. - 2001. - Vol. 95. - P. 200-206.
37. Magnetite-Loaded Carrier Erythrocytes as Contrast Agents For Magnetic Resonance Imaging / M. Brahler, R. Georgieva, N. Buske et al. // Nanoletters. -2006. - Vol. 6, № 11. - P. 2505-2509.
38. Monodisperse Icosahedral Ag, Au, and Pd Nanoparticles: Size Control Strategy and Superlattice Formation / Z. Qingbo, X. Jianping, Y. Jinhua, Y. L. Jim // ACS Nano. - 2009. - Vol. 3, № 1. - P. 139-148.
39. Multimillimetre-large superlattices of air-stable iron-cobalt nanoparticles / C. Desvaux, C. Amiens, P. Fejes et al. // Nature Materials. - 2005. - Vol. 4. - P. 750-753.
40. N-Acylated chitosan stabilized iron oxide na-noparticles as a novel nanomatrix and ceramic modification / S. R. Bhattarai, R. Bahadur, S. Aryal et al. // Carbohydrate Polymers. - 2007. - Vol. 69, № 3. - P. 467-477.
41. Nanochemistry: Synthesis and Characterization of Multifunctional Nanomaterials for biological Applications / L. Levy, Y.Sahoo, K.-S. Kim et al. // Chem Mater. - 2002. - Vol. 14, № 9. - P. 3715-21.
42. Non-blinking semiconductor nanocrystals / W. Xiaoyong, R. Xiaofan, K. Keith et. al. // Nature. -2009. - Vol. 459. - P. 686-689.
43. Obtaining of magnetic Ag@Fe3O4 nanocom-posite with the "core-shell" structure for medical purpose / Ye. Levitin, T. Chan, O. Kryskiv, M. Skoryk // Scripta Scientifica Pharmaceutica. - 2015. - Vol. 1. -P. 39-45.
44. One step synthesis of quantum dot-magnetic nanoparticle heterodimers for dual modal imaging applications / J. Lee, G. Hwang, Y. S. Hong, T. Sim // Analyst. - 2015. - Vol. 140, № 8. - P. 2864-8.
45. Patent 20110233427 USA A1 Magnetite-silver heterodimer nanoparticles and their preparation and use for two-photon fluorescence / Jackie Y. Ying, Jiang JIANG, Hongwei Gu, Huilin Shao App. num. US 12/809,560. - Date App.18.12.08 ; Pub. 29.09.11. Sheet 5-11.
46. Potential toxic effects of iron oxide nanoparti-cles in in vivo and in vitro experiments / Brigitta Sza-lay, Erzsebet Tatrai, Gabor Nyiro, Tunde Vezerb // J. Appl. Toxicol. - 2012. - Vol. 32, № 6. - P. 446-453.
47. Pt/Fe3O4 Core/Shell Triangular Nanoprisms by Heteroepitaxy: Facet Selectivity at the Pt-Fe3O4 Interface and the Fe3O4 Outer Surface / Maowei Jiang,
Wei Liu, Xiaoli Yang et al. // ACS Nano. - 2015. -Vol. 9, № 11. - P. 10950-10960.
48. Quantized Plasmon Quenching Dips Nano-spectroscopy via Plasmon Resonance Energy Transfer / Gang Logan Liu, Yi-Tao Long, Yeonho Choi et al. // Nature methods. - 2007. - Vol. 4, № 12. - P. 10151017.
49. Salgueirino-Maceira V. Increasing the Complexity of Magnetic Core/Shell Structured Nanocom-posites for Biological Applications / V. Salgueirino-Maceira, M. A. Correa-Duarte // Advanced Materials.
- 2007. - Vol. 19. - P. 4131-4144.
50. Samia, M. El-Sigeny Synthesis, Characterization, and Application of Dendrimer Modified Magnetite Nanoparticles as Antimicrobial Agent / Samia M. El-Sigeny, ManalF. Abou Taleb // Life Science Journal. - 2015. - Vol. 12, № 6. - P. 161-170.
51. Silica- And Alokoxysilane-Coated Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide Particles: A Promising Tool To Label Cells For Magnetic Resonance Imaging / C. Zhang, B. Wangler, B. Morgenstern et al. // Langmuir. - 2007. - Vol. 23. - P. 1427-1434.
52. Silver-coated magnetite-carbon core-shell microspheres as substrate enhanced SERS probes for detection of trace persistent organic pollutants / Qiao An, Peng Zhang, Jun-Mei Li et al. // Nanoscale. - 2012.
- Vol. 4. - P. 5210-5216.
53. Size-Sorted Iron Oxide Nanomagnets as Colloidal Mediators for Magnetic Hyperthermia / J.-P. Fortin, C. Wilhelm, J. Servais et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129. - P. 2628-2635.
54. Skumiel, A. Suitability of water based magnetic fluid with CoFe2O4 particles in hyperthermia / A. Skumiel // JMMM. - 2006. - Vol. 307. - P. 85-90.
55. Sonochemical synthesis and characterization of magnetic separable Fe3O4/Ag composites and its catalytic properties / Z. Xueping, J. Wanquan, G. Xinglong, Z. Zhong // Journal of Alloys and Compounds. - 2010. - Vol. 508, № 2. - P. 400-405.
56. Superparamagnetic Nanoparticles for Atherosclerosis Imaging / F. Herranz, B. Salinas, H. Groult et al. // Nanomaterials. - 2014. - Vol. 4. - P. 408-438.
57. Surface modification of nanoparticles to oppose uptake by the mononuclear phagocyte system / G.
Storm, S. O. Belliot, T. Daemen, D. D. Lasic // Adv Drug Del Rev. - 1995. - Vol. 17. - P. 31-48.
58. Sustained release of doxorubicin from zeolite-magnetite nanocomposites prepared by mechanical activation / M. Arruebo, R. Fernandez-Pacheco, S. Irusta et al. // Nanotechnology. - 2006. - Vol. 17. - P. 40574064.
59. Synthesis and characterization of Fe3O4@Ag core-shell: structural, morphological, and magnetic properties / Mahdi Ghazanfari, Fatemeh Johar, Ahmad Yazdan // Journal of Ultrafine Grained and Nanostruc-tured Materials. - 2014. - Vol. 47, № 2. - P. 97-103.
60. Synthesis and stabilization of monodisperse Fe nanoparticles / S. Peng, C. Wang, J. Xie et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2006. -Vol. 128. - P. 1066-1067.
61. Synthesis of silver-coated magnetite nanopar-ticles / E. Iglesias-Silva, J. Rivas, L. M. Leorn Isidro, M. A. Lorpez-Quintela // Journal of Non-Crystalline Solids. - 2007. - Vol. 353. - P. 829-831.
62. Targeting hyperthcrmia for renal cell carcinoma using human MN antigen-specific magnetolipo-somes / M. Shinkai, B. Le, H. Honda et al. // Jpn J. Cancer Res. - 2001. - Vol. 92. - P. 1138-1145.
63. The ointment containing Ag@Fe3O4 for removal and treatment of skin neoplasms / Ye. Levitin, T. Chan, O. Kryskiv, A. Bilovol // ScienceRise: Pharmaceutical Science. - 2016. - Vol. 1, № 1. - P. 29-34.
64. The Optical Property of Core-Shell Nanosen-sors and Detection of Atrazine Based on Localized Surface Plasmon Resonance LSPR Sensing / Shaobo Yang, Tengfei Wu, Xinhua Zhao, Xingfei Li // Sensors. - 2014. - Vol. 14. - P. 13273-13284.
65. The preparation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / P. Tartaj, M. P. Morales, S. Veintemillas-Verdaguer et al. // J. Phys D: Appl Phys. - 2003. - Vol. 36. - P. 182-197.
66. Wei, Wu. Magnetic Iron Oxide Nanoparicles: Synthesis and Surface Functionalization Strategies / Wei Wu., Quanguo He., Changzhong Jiang. // Nanoscale Res Lett. - 2008. - Vol. 3. - P. 397-415.
67. Zhang, Y. Surface modification of superpara-magnetic magnetite nanoparticles and their intracellu-lar uptake / Y. Zhang, N. Kohler, M. Zhang // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - P. 1553-61.
