Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

раздел ХИМИЯ и ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

УДК 547.315+547.323+547.391.8+547.444

СИНТЕЗ 9-ОКСО-2Я-ДЕЦЕНОВОЙ КИСЛОТЫ - МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНОГО ФЕРОМОНА МЕДОНОСНЫХ ПЧЕЛ APIS MELLIFERA L.

© Г. Ю. Ишмуратов12, М. П. Яковлева1*, Г. Р. Гареева1, Л. В. Кравченко1, Н. М. Ишмуратова1, Р. Ф. Талипов2

1Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.

E-mail: insect@anrb.ru 2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Фрунзе, 32.

Тел./факс: +7 (347) 272 61 05.

E-mail:TalipovRF@bsu.bashedu.ru

Исходя из бромистого аллила и 1,7-октадиена, предложены два подхода к синтезу биологически активного компонента маточного вещества медоносных пчел - 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - на основе хемо- и региоселективных трансформаций общего промежуточного строительного блока - 7-октен-1-илацетата. Обнаружено, что на заключительной стадии конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера, наряду с 9-оксо-2Е-деценовой кислотой (выход 42%), образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксоокт-1-илацетата и 7-оксооктановой кислоты).

Ключевые слова: аллил бромистый, 1,7-октадиен, 7-октен-1-илацетат, 7-оксооктаналь, 7-оксооктил-7-оксооктаноат, реакции Дёбнера и Тищенко, 9-оксо-2Е-деценовая кислота, феромон, синтез.

В качестве важнейшего компонента «маточного вещества» медоносной пчелы Apis mellifera L. идентифицирована 9-оксо-2£'-деценовая кислота (1), которая является многофункциональным феромоном медоносных пчел, играя исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности [1]. К тому же, для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномо-дулятора) [2] и антидотная активность [3].

Описан целый ряд методов получения кетокис-лоты (1), различающихся по методам введения оксо-и а,Р-ненасыщенной карбоксильной групп [4].

В данной работе нами предлагаются два подхода к синтезу целевой кислоты (1) с использованием на стадии построения сопряженной карбоксильной группы конденсации кетоальдегида (9), по Дебнеру. Последний, в свою очередь, синтезирован из доступных аллила бромистого и 1,7-октадиена (3) [5] через стадию общего для них ключевого синтона -7-октен-1-илацетата (6). С этой целью первый из них реакцией катализированного (CuI - 2,2'-бипиридил) кросс-сочетания превращен сначала в тетрагидропи-раниловый эфир 7-октен-1-ола (4), а затем в требуемый ацетат (6). Другой подход основан на селективно протекающей реакции моногидроалюминирова-ния диена (3) диизобутилалюминийгидридом при комнатной температуре в присутствии ZrCl4 как катализатора (в отличие от ранее описанного [5] термического варианта с помощью триизобутилалюми-ния при 100 °С) и окисления образующегося алюми-нийорганического соединения до 7-октен-1-ола (5), переведенного в ацетат (6). Последующие трансформации ключевого (6) по направлению к оксокис-

лоте (1) состояли в его окислении, по Уоккеру-Цудзи, в кетоацетат (7), переведенный стандартными операциями через стадию кетоспирта (8) в ди-карбонильное соединение (9), далее вовлеченное в реакцию с малоновой кислотой, по Дебнеру.

Невысокий выход (42%) 2£'-ненасыщенной кислоты (1) на заключительной стадии до нас объяснялся [6] нестабильностью ш-ацетилалканаля (9), обусловленной присутствием в молекуле кето-функции. Причем попытки блокирования этой группы путем перевода в кетальную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали стадийность и расход реагентов, не оказывая существенного влияния на выход кислоты (1).

При исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида (9) с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера наряду с целевой кислотой (1) (выход 42% после перекристаллизации), нами была обнаружена 7-оксооктановая кислота (10), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль - ГЖХ), причем образование ее окислением (9) объяснить было нельзя, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Аг).

Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов ранееописанной реакции. Нами впервые установлено, что в условиях конденсации (Ру + Рур) образуется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (11) и 7-оксоокт-1-илацетата (12) - продуктов диспропорционирования, по Тищен-ко, альдегида (9) и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота, очевидно, образуется при декарбок-силировании избыточной малоновой кислоты.

* автор, ответственный за переписку

,Br MgBr(CH2)5OTHP (2)

CuI - 2,2'-PyPy 69%

O2 , PdCl2 - Cu2Cl2

^OTHP

74%

AcCl, AcOH

74%

71%

T

O

Ac2O , Py 81%

O

TsOH / MeOH , H2O

"OAc -

82%

1. Bu2AlH , ZrCl4

2. O2

I 3. H2SO4 - H2O

OH

PCC / CH2Cl2 ->

65%

O

O

CH2(CO2H)2 / Py + Pyp

42%

O

.CO2H

O

CH2(CO2H)2

Py + Pyp

т O O ,

. O

^ 8 6 4 2 2 ' 4 ' 6 ' 8 '

1 (42%)

11

O

O

115oC

AcOH •<- CH2(CO2H)2

CO2H +

OAc

10

4

3

c

6

5

7

8

9

1

7

Таким образом, нами предложены два подхода к синтезу 9-оксо-2.Е-деценовой кислоты, исходя из аллила бромистого и 1,7-октадиена. Показано, что невысокий (42%) выход целевой кислоты обусловлен дополнительным расходованием 7-оксооктаналя в условиях реакции Дёбнера на образование продуктов диспропорционирования, по Тищенко, и последующей переэтерификации уксусной кислотой.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры записывали на приборе иЯ-20 в тонком слое. Спектры ЯМР получали на спектрометрах «Теэк Б8-567» (рабочая частота 100 МГц) и

«BRUKER АМ-300» (рабочая частота 300.13 МГц для 1H и 75.47 МГц для 13С) в растворе CDCl3, внутренний стандарт - ТМС. Хроматографический анализ проводили на приборах «Chrom-5» [длина колонки 1.2 м, неподвижная фаза - силикон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), рабочая температура 50-300 °С] и «Chrom-41» [длина колонки 2.4 м, неподвижная фаза - PEG-6000, рабочая температура 50-200 °С]; газ-носитель - гелий. Для колоночной хроматографии использовали SiO2 (70-230) марки «Lancaster». Контроль ТСХ - на SiO2 марки Sorbfil. Данные элементного анализа всех соединений отвечали вычисленным.

468

раздел ХИМИЯ и ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

1-(2-Тетрагидропиранилокси)-7-октен (4). К суспензии 2.85 г (15.0 ммоль) Си1 в 58 мл абс. ТГФ добавляли 2.34 г (15.0 ммоль) 2,2'-РуРу, перемешивали 0.5 ч (20 °С, Аг), затем охлаждали до 2 °С, добавляли 10.41 г (86.0 ммоль) аллилбромида в 17 мл абс. ТГФ и перемешивали 10 мин. Затем прибавляли реактив Гриньяра, полученный из 1.11 г (46.0 мг-ат.) Ыд и 10.00 г (39.5 ммоль) 1-(2-тетрагидропиранилокси)-5-бромпентана (2), полученного согласно [7], в 40.5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 10 °С, затем прибавляли 500 мл Е1:20. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили №2Б04 и упаривали. Остаток хроматографировали (БЮ2, гексан - Е120, 15:1) и получили 5.82 г (69%) соединения (4). ИК-спектр (V, см-1): 3080, 1650, 920 (СН=СН2), 1150, 1090, 1045 (С-О-С).

7-Октен-1-ол (5). К раствору 5.00 г (45.5 ммоль) 1,7-октадиена (3), полученного согласно методу, описанному в работе [5], в 45 мл абс. гек-сана при перемешивании (20 °С, Аг) добавляли 0.29 г (1.25 ммоль) 2гС14 и 11.5 мл (45.9 ммоль) 73%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Реакционную массу перемешивали 7 ч при 20о, затем через нее последовательно пропускали сухой воздух (0-20 °С, 1 ч) и кислород (20 °С, 1 ч; 30-40 °С, 3 ч). После этого реакционную смесь охлаждали до 0 °С, добавляли по каплям 38 мл 10%-ной Ы2Б04, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, экстрагировали Е120 (3*100 мл). Экстракты последовательно промывали насыщенными растворами №ЫС03 и №С1, сушили №2Б04, упаривали и перегоняли. Получили 4.30 г (74%) непредельного спирта (5), т. кип. 64-66 °С (7 мм), параметры ИК- и ЯМР-спектров идентичны полученным ранее [7].

7-Октен-1-илацетат (6). а. К 5.75 г (27.1 ммоль) эфира (4) добавляли 27 мл смеси (10:1) Ас0Ы и АсС1, выдерживали 48 ч при 30-40 °С, разбавляли 250 мл Е1120, последовательно промывали насыщенными растворами №ЫС03 и №С1, сушили ЫдБ04 и упаривали. Получили 3.41 г (74%) ацетата (6). ИК-спектр (V, см-1): 3090, 1645, 920 (СН=СН2), 1745, 1250 (0Ас). Спектр ЯМР 1Н (СБС13): 1.301.75 (м, 8Н, Н-2, Н-5), 2.05 (с, 3Н, СН3СО), 2.152.30 (м, 2Н, Н-6), 4.06 (т, 3 = 6.5 Гц, 2Н, Н-1), 5.005.40 (м, 2Н, Н-8), 5.60-5.90 (м, 1Н, Н-7).

б. Смесь 4.00 г (31.3 ммоль) спирта (5), 63.7 мл сухого Ру и 27.3 мл Ас2О выдерживали 24 ч при комнатной температуре, затем упаривали, остаток растворяли в 250 мл Е120, последовательно промывали 10%-ной ЫС1, насыщенными растворами КаЫС03 и №С1, сушили ЫдБ04 и упаривали. Остаток хроматографировали (БЮ2, гексан - Е120, 9:1) и получили

4.30 г (81%) ацетата (6), идентичного, на основании спектральных данных, полученному в опыте а.

7-Оксоокт-1-илацетат (7). Смесь 0.83 г (4.6 ммоль) PdCl2, 4.83 г (24.3 ммоль) Cu2Cl2, 25.1 мл DMF и 3.1 мл Н2О перемешивали 1 ч в атмосфере кислорода. После этого к смеси добавляли 7.50 г (44.1 ммоль) соединения (6) и перемешивали, пока не поглотится 596 мл кислорода (6 ч). Затем реакционную массу разбавляли 300 мл CHCl3, последовательно промывали 5%-ной HCl, насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4, упаривали и получили 5.34 г (65%) соединения (7), параметры ИК-и ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [8].

8-Гидроксиоктан-2-он (8). К раствору 5.30 г (28.5 ммоль) ацетата (7) в 64 мл метанола добавляли 0.2 мл Н2О и 0.64 г (3.7 ммоль) ^-TsOH, кипятили 0.5 ч и перемешивали 15 ч при комнатной температуре, после чего упаривали, растворяли в 150 мл эфира, промывали последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. Получили 3.36 г (82%) гидроксикетона (8), параметры ИК- и ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [9].

7-Оксооктаналь (9). К суспензии 7.33 г пири-динийхлорхромата в 92 мл перегнанного CH2Cl2 при перемешивании (20 °С, Ar) прибавляли раствор 3.30 г (22.7 ммоль) гидроксикетона (8) в 55 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл диэтилового эфира и отфильтровывали через слой SiO2. Фильтрат упаривали и получили 2.14 г (65%) кетоальдегида (9), параметры ИК- и ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [9].

9-Оксо-2£'-деценовая кислота (1), 7-оксооктил-ацетат (7), 7-оксооктановая кислота (10) и 7-оксооктил-7-оксооктаноат (11). 2.85 г (27.3 ммоль) малоновой кислоты и 3.00 г (21.1 ммоль) 7-оксооктаналя (9) последовательно растворяли в 14 мл сухого пиридина, затем добавляли 0.7 мл пиперидина. Реакционную смесь выдерживали (Ar; 20 °С, 48 ч; 60 °С, 2 ч; 115 °С, 2 ч), охлаждали, разбавляли 100 мл Et2O, последовательно промывали 10%-ным HCl (до рН = 2), насыщенным раствором NaCl (до рН = 7) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 (до рН = 8). Органический слой отделяли, сушили Na2SO4 и упаривали. Часть (0.5 г) полученного остатка (1.42 г смеси 7/11 ~ 1:9, по данным ГЖХ) хроматографировали (SiO2, гексан -Et2O, 7:3), выделяя идентичный полученному ранее 7-оксооктилацетат (7) (Rf = 0.33) и 7-оксооктил-7-оксооктаноат (11) (Rf = 0.18).

Водный слой подкисляли концентрированной HCl (до рН = 2) и экстрагировали Et2O (3*50 мл).

Объединенные органические вытяжки сушили MgSO4 и упаривали. Остаток (1.96 г) дважды пере-кристаллизовывали из смеси (1:1) петролейный эфир - Е^О, выделяя 1.51 г (42%) 9-оксо-2£-деценовой кислоты (1), т.пл. 53-54 °С, параметры ИК- и ЯМР-спектров которой идентичны описанным в работе [10]. Маточный раствор упаривали, получая 0.21 г 7-оксооктановой кислоты (10), параметры ИК- и ЯМР-спектров которой идентичны описанным в работе [11].

7-Оксооктил-7-оксооктаноат (11). Спектр ЯМР 1Н (СБС13): 1.30 (10Н, м, Н-2', Н-5', Н-3'), 1.54 (4Н, Н-4, Н-5), 2.09 (6Н, с, Н-8, Н-8'), 2.24 (2Н, т, 3 = 7.4 Гц, Н-2), 2.39 (4Н, т, 3 = 6.6 Гц, Н-6, Н-6'), 4.00 (2Н, т, 3 = 6.6 Гц, Н-1'). Спектр ЯМР 13С (СБС13): 23.25 (т, С-5'), 23.51 (т, С-5), 24.58 (т, С-3), 25.62 (т, С-3'), 28.33 (т, С-2'), 28.47 (т, С-4), 28.82 (т, С-4'), 29.77 (к, С-8, С'-8), 33.96 (т, С-2), 43.30 (т, С-6), 43.46 (т, С-6'), 64.15 (т, С-1'), 173.31 (с, С-1), 208.86 (с, С-7'), 208.99 (с, С-7).

ЛИТЕРАТУРА

1. Лебедева К. В., Миняйло В. А., Пятнова Ю. Б. Феромоны насекомых. М.: Наука, 1984. -268с.

2. Ишмуратов Г. Ю., Исмагилова А. Ф., Шарипов А. А., Герасю-та О. Н., Харисов Р. Я., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А. // Хим.-фарм. журнал. 2003. Т. 37. №6. С. 31-35.

3. Ишмуратова Н. М., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А., Исмагилова А. Ф., Белов А. Е. // Вестник РАСХН. 2007. №2. С. 84-85.

4. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Боцман О. В., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А // Химия природ. соедин. 2002. №1. С. 3-18.

5. Толстиков Г. А., Одиноков В. Н., Галеева Р. И., Бакеева Р. С., Ахунова В. Р. // Химия природ. соедин. 1982. №2. С.239-245.

6. Пятрайтис Ю. К. Способ получения транс-децен-2-он-9-овой кислоты // Авт. свид. СССР, №595288 (1975).

7. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Боцман Л. П., Вахидов Р. Р., Ладенкова И. М., Каргапольцева Т. А., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 1992. №3-4. С. 423-429.

8. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Боцман Л. П., Ишмуратова Н. М., Муслухов Р. Р., Хамбалова Г. В., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 2003. №1. С.28-30.

9. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Ладенкова И. М., Толстиков Г. А // Химия природ. соедин. 1986. №5. С. 632-634.

10. Захаркин Л. И., Камерницкий Д. А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. Т. 7. №2. С.443-445.

11. Greg W. E. // Synth. Commun. 1991. V. 21. N14. P.1527-1533.

Поступила в редакцию 15.05.2008 г.