CC BY
81
Значение и преимущества своевременного назначения инсулина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа
К.м.н. И.Р. ЯРЕК-МАРТЫНОВА
The importance and advantages of the timely prescription of insulin to the patients with type 2 diabetes mellitus
I.R. JAREK-MARTYNOWA
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития, Москва
Своевременное начало инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) обеспечивает лучший гликемический контроль, снижает отрицательные последствия хронической глюкозотоксичности и липотоксичности. Достижение и поддержание стойкой компенсации заболевания являются главными условиями профилактики хронических осложнений СД. Согласно рекомендациям ADA, инсулинотерапию следует применять в начале заболевания, если это обусловлено клинической ситуацией, или присоединяя к терапии пероральными сахарснижающими препаратами (ПССП), когда не достигнуты целевые значения HbA1c, несмотря на применение одного таблетированного препарата или более.
Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинотерапия, НПХ, инсулин гларгин, ORIGIN.
The onset of insulin therapy is an important stage in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Its timely beginning ensures better control of glycemia and reduces the negative consequences of chronic glucose cytotoxicity and lipotoxicity. The achievement and maintenance of the stable compensation of the disease are the indispensable conditions for successful prophylaxis and adequate treatment of chronic complications of diabetes mellitus. The ADA guidelines recommend to initiate insulin therapy at the early stages of the disease provided it is dictated by the clinical situation or combine it with the use of oral hypoglycemic agents if the targeted HbA1c levels fail to be reached despite the intake of one or more tableted preparations.
Key words: diabetes mellitus, insulin therapy, NPH, insulin glargine, ORIGIN.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется постепенным ухудшением функции р-клеток и уменьшением их количества [1]. Регуляция го-меостаза глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе печень — периферические ткани — р-клетки поджелудочной железы. В норме р-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительно -сти к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД2 гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной выработки и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистент-ности [2].
У пациентов с СД2 поддержание гликемическо-го контроля имеет большое значение для снижения сопутствующего риска поздних осложнений заболевания. Кроме постпрандиальной гликемии (ППГ), уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) также является важным фактором, влияющим на уровни гипергликемии и НЬА1с. Уровень гликемии перед завтраком является наиболее стабильным показателем, не зависящим от последующих приемов пищи или физической активности. В нормальных физиологических условиях уровень ГПН определяется продукцией глюкозы клетками печени и контро-
лируется выработкой инсулина [3]. У пациентов с СД2, когда секреция инсулина снижена относительно имеющегося уровня гликемии, необходима соответствующая терапия, которая должна интенсифицироваться по мере прогрессирования заболевания.
Данные исследования UKPDS [4] показали, что поддержание целевого уровня ГПН может снизить уровень НЬА1с и риск развития поздних осложнений диабета, таких как ретинопатия и нефропатия. Недавний метаанализ [5] показал, что ГПН является основным компонентом общей гликемии у пациентов с СД2, не компенсируемых на терапии перораль-ными сахароснижающими препаратами (ПССП). Добавление базального инсулина к терапии ПССП снижает уровень НЬА1с и вклад базальной гликемии, повышая роль постпрандиальной гликемии независимо от уровня НЬА1с [5] (рис. 1).
У многих больных невозможно достичь целевых значений НЬА1с, применяя только ПССП. Согласно рекомендациям ADA/EASD, а также российским стандартам специализированной медицинской помощи больным СД, для снижения риска микрососудистых и макрососудистых осложнений целевой уровень НЬА1с не должен превышать 7% [6, 7]. С
Однако для ряда пациентов (впервые выявленный СД, молодой возраст, отсутствие макрососу-
© И.Р. Ярек-Мартынова, 2012
e-mail: iwonamj@mail.ru
35 100 - □ ■ Вязальная гипергликемия Постпрандиапьная гипергликемия
s 2
5 Е а. о с S 60 -40 -
§ 3 ю О 20 - 1 ■ ■ ■ ■
<8,0 " 8,0—8,4 ' 8,6—8,9 ' 9,0—9,4 ' >9,5
Уровень HbAfc, %
Рис. 1. Вклад ГПН и ППГ в обший уровень гипергликемии у пациентов с СД2.
дистых осложнений) уровень НЪЛ1с может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Ранний гликемический контроль имеет особое значение для этих пациентов, так как предотвращает развитие осложнений СД [8]. Напротив, у пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, длительной декомпенсацией и выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями с целью снижения риска гипогликемий может применяться менее строгий гликемический контроль.
Начало инсулинотерапии является важным этапом в терапии СД2. Своевременное начало инсу-линотерапии обеспечивает лучший гликемический контроль, снижает отрицательные последствия хронической глюкозотоксичности и липотоксично-сти, уменьшает нагрузку на секреторную функцию р-клеток, увеличивает продолжительность эндогенной секреции инсулина. Вопрос о сроках начала ин-сулинотерапии при СД2 остается крайне сложным. Его следует решать индивидуально, анализируя показания, противопоказания и цели терапии. Достижение и поддержка стойкой компенсации заболевания является главным условием профилактики и своевременного лечения хронических осложнений СД. У пациентов с длительным течением заболевания часто развивается вторичная резистентность к ПССП, которая является следствием снижения массы р-клеток и/или увеличении инсулинорези-стентности. В дебюте СД2 инсулин требуется 2—3% больных, а через 10—15 лет от начала заболевания у половины пациентов предшествующее лечение ПССП становится неэффективным и появляются показания к инсулинотерапии.
Ежегодно инсулинотерапию назначают 5—10% больным СД2 [9, 10]. В то же время около 30—40% пациентов для постоянного контроля гликемии нуждаются в долгосрочной инсулинотерапии, однако ее часто не назначают в связи с определенными опасениями как со стороны пациентов, так и врачей. Раннее назначение инсулина при наличии показаний очень важно с точки зрения снижения частоты микрососудистых осложнений СД, включая ретинопатию, нейропатию и нефропатию.
Показаниями для назначения инсулина при СД2 являются: временное повышение потребности в инсулине, резкое снижение инсулиновой секреции, случаи резистентности гипергликемии к другим формам терапии. Инсулинотерапия при СД2 может быть временной и пожизненной. Временная инсулинотерапия показана при необходимости хирургического вмешательства, острых инфекциях, инсульте, инфаркте миокарда, беременности и лактации. Пожизненную инсулинотерапию назначают при вторичной резистентности к ПССП. Побочными эффектами инсулинотерапии при СД2 является: прибавка массы тела, частое чувство голода, задержка жидкости и натрия, риск гипогликемий.
Существуют разные режимы инсулинотерапии: инсулин пролонгированного действия перед сном в сочетании с диетотерапией или дневным приемом таблетированных препаратов; двукратное введение инсулина короткого и пролонгированного действия перед завтраком и ужином; комбинированная терапия таблетированными препаратами и инсулином; интенсивная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме.
Исследования с участием пациентов с СД2 показали преимущества раннего назначения инсулина гларгин. Так, в исследовании INSIGHT было показано, что у больных СД2, не получавших ранее сахарснижающие средства или принимавших 1—2 ПССП в субмаксимальных дозах, назначение инсулина гларгин и самостоятельное изменение его дозы с использованием простого алгоритма безопасно и позволяет чаще добиться физиологического контроля гликемии, чем стандартный подход, предполагающий увеличение дозы ПССП или присоединения новых таблетированных препаратов [11].
Преимущества раннего применения инсулина гларгин по сравнению с модификацией образа жизни были продемонстрированы также в 9-месячном международном исследовании TULIP [12], в котором приняли участие 211 пациентов с неконтролируемым СД2 (средний уровень HbA1c 7,6%) и ИМТ 24—35 кг/м2, получавшие максимальные дозы метформина и препаратов сульфонилмоче-вины в течение 2 лет и более. В группе инсулина гларгин значительно большее количество больных достигли целевого уровня HbA1c (<7%), чем в группе модификации образа жизни (66 и 38% соответственно; ^<0,0001). В исследовании LAPTOP проведено сравнение раннего назначения инсулина гларгин и комбинированных инсулинов (70/30) у больных СД2 и неэффективности терапии ПССП (ГПН >6,7 ммоль/л, HbA1c 7,5—10,5%) [13]. Анализ данных, полученных через 24 нед, показал большую эффективность инсулина гларгин в достижении уровня HbA1c <7,0% и ГПН <5,6 ммоль/л при меньшем количестве эпизодов гипогликемии (рис. 2).
?121 ! I 10 -
Г ZT
Г Я
[= 8 —
' ш
¡1
* s 6 — 11 ! О
is 4 -ig I 2 -О
р<0,0001
9,87
Все подтвержденные гипогликемии (гЛЮКОЗа крОВИ <3,3 ММОЛЬ/Л)
| Смешанный инсулин два раза в сутки
^Л Лантус+ПССП
Рис. 2. Количество гипогликемии при терапии инсулином глар-гин и комбинированном инсулине.
Многие публикации свидетельствуют об улучшении показателей углеводного обмена и снижении частоты ночных гипогликемий при однократном применении инсулина гларгин перед сном у больных с СД2 в сравнении с инсулином НПХ [14—16]. Во всех исследованиях продемонстрировано значимое снижение утренней гликемии натощак. В отношении уровня HbA1c в одних исследованиях получен эффект, сопоставимый с таковым при применении НПХ, а в других — отмечено достоверное снижение этого уровня при применении гларгина. Кроме того, при переводе на инсулин гларгин отмечалось значимое снижение клинически значимых в первую очередь ночных гипогликемий. В исследовании Н. Yki-Jarvinen и соавт. [17], в которое были включены 426 больных СД2 с неэффективностью терапии ПССП, лечение инсулином гларгин в течение 1 года приводило к сопоставимому с терапией НПХ снижению уровня HbA1c и улучшало показатели гликемии в вечернее время (р<0,01). В группе терапии инсулином гларгин реже встречались эпизоды гипогликемии, особенно в ночное время.
В исследовании The Treat-to-Target [15] не только сравнивали эффекты терапии инсулином гларгин и НПХ, но и был выработан алгоритм несложного и безопасного применения инсулина у больных СД2. Целью лечения 764 пациентов с неэффективностью терапии ПССП (HbA1c 8,6±0,9%) являлось достижение гликемии натощак <5,6 ммоль/л и уровня HbA1c <7%. После 24 нед терапии средний уровень ГПН в группе гларгина составил 6,5 ммоль/л, а в группе НПХ — 6,7 ммоль/л; целевых значений HbA1c в группе терапии инсулином гларгин достигли 58% пациентов, а в группе терапии НПХ — 57,3% (эти различия оказались несущественными). Однако эффективность терапии, определенная как достижение целевых значений HbA1c без эпизодов ночной гипогликемии, была достигнута у большего числа больных в группе терапии инсулином гларгин (33,2% против 26,7%; ^<0,05). Достижение целевых зна-
чений ГПН без гипогликемий также наблюдалось у большего числа больных группы гларгина (22,1% больных достигли ГПН <5,6 ммоль/л и 33,2%; p<6,7 ммоль/л, тогда как в группе НПХ — 15,9 и 25,7% соответственно; p<0,03).
Неоспоримым преимуществом инсулина гларгин перед инсулином НПХ является лучший суточный профиль действия, позволяющий достигать улучшения уровней глюкозы натощак и HbA1c с меньшим риском гипогликемий, в том числе в ночное время. Такие результаты были получены в исследовании ATLANTUS [18], в котором приняли участие около 5000 больных СД2. Исследование, проведенное на базе более тысячи исследовательских центров 59 стран, подтвердило уникальный 24-часовой профиль действия гларгина, позволяющий проводить интенсивную титрацию дозы при низком риске развития тяжелых гипогликемий. Исследование включало много различных групп пациентов с длительностью СД2 более 12 лет, и во всех этих группах терапия гларгином продемонстрировала существенные преимущества по сравнению с ранее проводимой терапией.
С января 2008 г. по июль 2009 г. проводилась наблюдательная программа LAURUS (Lantus Utilisation in Russia) по применению инсулина гларгин у пациентов с СД2 в повседневной клинической практике в Российской Федерации. Программа продемонстрировала улучшение контроля гликемии при переводе пациентов с СД2 с инсулина НПХ на инсулин гларгин (снижение показателей HbA1c и ГПН) при меньшем числе и меньшей выраженности гипогликемических эпизодов. В группе инсулина гларгин значительно большее число больных достигло целевых значений HbA1c (<7%) после 3 мес плановой терапии (рис. 3). Наряду с улучшением показателей утренней гликемии и HbA1c, доза инсулина гларгин значимо не менялась на протяжении периода наблюдения [19]. Это показывает, что улучшение углеводного обмена связано с меньшей вариабельностью гликемии в течение суток при применении инсулина гларгин в сравнении с инсулином НПХ. В повседневной практике (в отличие от клинических исследований) врачами и пациентами
я*"40 |S зо
« 5
41,9
"6,7
| | Лантус Д НПХ
*р<0,001 п=6004
Исходно Через 3 мес
Рис. 3. Доля пациентов с СД2, достигших целевых значений HbA .
недостаточно используется возможность титрации дозы инсулина гларгин, который при своевременном назначении и интенсификации терапии позволяет достигать целевых значений углеводного обмена с минимальным риском гипогликемий.
В ряде контролируемых исследований, а также по данным долгосрочных регистров, показано, что длительная терапия инсулином гларгин у больных СД2 не сопровождается отрицательным влиянием на массу тела [20, 21]. В работе S. Schreiber и соавт. [22] наблюдалась тенденция к уменьшению ИМТ больных: исходно 29,0±4,7 кг/м2; через 3 мес — 28,7±4,5 кг/м2; через 9 мес — 28,5±4,8 кг/м2 [22]. Продление наблюдения до 32 мес показало, что при продолжении лечения ИМТ не менялся.
К настоящему времени накопилось много данных, предполагающих влияние нормогликемии, достигнутой на фоне инсулинотерапии, на снижение сердечно-сосудистого риска (ССР). В то же время результатов клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу, у больных с нарушенной гликемией натощак (НГТ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или СД2 небольшой продолжительности практически нет. Завершенное недавно исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было направлено на изучение влияния раннего назначения инсулиноте-рапии инсулином гларгин на сердечно-сосудистые события у больных с повышенным уровнем ГПН, НТГ или СД2 небольшой продолжительности. В исследование было включено 12 537 пациентов (81,9% имели СД2, 6,3% — впервые выявленный СД, 11,5% — НГТ или НТГ; средняя ГПН составила 7,3 ммоль/л) с повышенным риском кардиоваску-лярных событий (не менее одного фактора риска к началу исследования: микроальбуминурия, гипертрофия миокарда левого желудочка, инфаркт миокарда в анамнезе). Целью исследования являлось получение данных об эффекте инсулина гларгин относительно уменьшения ССР. Первичными конечными точками являлись: нелетальный инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин, дополнительными — случаи реваску-ляризации любой локализации (коронарной, каро-тидной, периферических артерий) и госпитализации, связанные с сердечной недостаточностью при безопасном достижении нормогликемии натощак (< 5,3 ммоль/л) как у больных с диабетом, так и у лиц с предиабетом. Вторичными конечными точками являлось определение возможности уменьшения общей смертности, частоты диабетических микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропа-тия), а также замедления темпа прогрессирования НГТ и НТГ в СД2. Также принимались во внимание случаи возникновения онкологических заболеваний, динамика веса [23]. Пациенты в зависимости от лечения были рандомизированы на две группы:
одна группа получала инсулин гларгин, другая — стандартную терапию (определяемую исследователем). Средняя продолжительность периода лечения составила 6,2 года. Результаты исследования показали, что частота сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась между группами: 2,94 и 2,85 на 100 человеко-лет соответственно, для основных первичных конечных точек (риск развития события, 1,02; 95% доверительный интервал [ДИ]= 0,94—1,11; ^=0,63) и 5,52 и 5,28 на 100 человеко-лет соответственно, для дополнительных первичных конечных точек (риск развития события, 1,04; 95% ДИ=0,97—1,11; р=0,27).
Спустя 3 мес после завершения терапии новые случаи СД были выявлены у 30% больных в группе терапии гларгином и 35% — в группе стандартного лечения среди 1456 пациентов без СД в начале исследования (отношение шансов, 0,80; 95% ДИ=0,64—1,00; р=0,05).
Количество тяжелых гипогликемий было незначительным, в группе терапии гларгином 1,00 против 0,31 в группе стандартного лечения на 100 человеко-лет, р<0,001. Случаи нетяжелых гипогликемий, подтвержденных измерением глюкозы плазмы крови при самоконтроле (<3,0 ммоль/л), также преобладали в группе терапии гларгином: 9,83 и 2,68 на 100 человеко-лет соответственно (р<0,001).
Среднее увеличение веса в группе терапии глар-гином составило 1,6 кг (-2,0—5,5), в то время как в группе стандартной терапии вес снизился в среднем на 0,5 кг ( -4,3—3,2).
За время исследования не выявлено достоверной разницы между двумя группами в отношении онкологических заболеваний (отношение рисков, 1,00; 95% ДИ=0,88—1,13; р=0,97); общей смертности (отношение рисков, 0,98; 95% ДИ=0,90—1,08; р=0,70), а также микрососудистых осложнений (отношение рисков, 0,97; 95% ДИ=0,90—1,05; р=0,43).
Таким образом, в исследовании ORIGIN показано отсутствие влияния раннего назначении инсулина в терапии СД2 на увеличение или снижение риска возникновения сердечно-сосудистых событий и онкологических заболеваний в сравнении со стандартными схемами лечения. Также показано снижение прогрессирования НГТ и НТГ в СД2 у больных, получавших гларгин.
Также убедительно показана возможность достижения почти нормальных уровней ГПН и HbA1c и поддержания этих параметров в течение 6 лет при применении однократной инъекции инсулина продленного действия как в монотерапии, так и в комбинации с ПССП, при самоконтроле ГПН и ее использовании для коррекции дозы инсулина [24].
В заключение необходимо подчеркнуть, что начало инсулинотерапии является важным этапом в терапии больных СД2. Согласно рекомендациям ADA [25], инсулинотерапию следует применять в
начале заболевания, если это обусловлено клинической ситуацией, или присоединяя к терапии ПССП, когда не достигнуты целевые значения НЪЛ1с, несмотря на применение одного или более таблетиро-ванных препаратов. Как врач, так и пациент должны
внимательно анализировать возможные психологические препятствия, связанные с назначением инсулина и тесно сотрудничать для выработки оптимальной схемы терапии, которая позволит достичь индивидуально определенных целей лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Butler P.C., Meier J.J., Butler A.E., Bhushan A. The replication of beta cells in normal physiology, in disease and for therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 758—768.
2. Аметов А. С. Нарушения жизненного цикла и функции |3-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза cахарноro диабета 2-го типа. Учебное пособие. М 2002.
3. Barr R.G., Nathan D.M., Meigs J.B., SingerD.E. Tests of glycemia for the diagnosis of type 2 diabetes mellitus. Ann Int Med 2002; 137: 4: 263—272.
4. UKPDS Group: Intensive blood glucose control with sulphonyl-ureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837—853.
5. Riddle M. et al. Challenging the «Monnier concept»: High basal (not postpandial) glucose dominates hyperglycaemic exposure over a wide range of HbAjc in oral therapy and contributes significantly even after addition ofbasal insulin. Diabetologia 2010; 53: Suppl 1: Abstart 999.
6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 5-е изд. М 2011.
7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2009; 32: Suppl 1: S13—S16.
8. Gaede P.S. et al. Effect of multifactorial intervention оп mortality in Type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 258: 580—591.
9. Ramlo-Halsted B.A., Edelman S.V. The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice. Prim Care 1999; 26: 4: 771—789.
10. De Fronzo R.A. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidaemia and atherosclerosis. Neth J Med 1997; 50: 5: 191—197.
11. Gerstein H.C., Yale J.-F., Harris S.B., Issa M., Stewart J.A., Dempsey E. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med 2006; 23: 736—742.
12. Blicklé J.F., Hancu N, Piletic M, Profozic V., Shestakova M, Dain M.P., Jacqueminet S, Grimaldi A. Insulin glargine provides greater improvements in glycaemic control vs. intensifying lifestyle management for people with type 2 diabetes treated with CADs and 7—8% A1c levels. The TULIP study. Diabetes Cbes Metab 2009; 11: 4: 379—386.
13. Janka H.U., Plewe G., Riddle M.C., Kliebe-Frisch C., Schweitzer M.A., Yki-Jarvinen H. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254—259.
14. Chang-Yu Pan et al. Insulin glargine versus NPH insulin therapy in Asian Type 2 diabetes patients. Diabet Res Clin Pract 2007; 76: 111 — 118.
15. Riddle M.C. et al. The Treat-to-Target Trial. Diabetes Care 2003; 26: 3080—3086.
16. Rosenstock J., Schwarts S.L., Clark C.M.Jr., Park G.D., Donley D.W., EdwardsM.B. Diabetes Care 2001; 24: 631—636.
17. Yki-Jarvinen H., Dressler A., Ziemen M. HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000; 23: 8: 1130—1136.
18. Davies M., Evans R., Storms F. et al. Improvement of Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes. Comparison of two treatment algorithms using insulin glargine . Diabetes Care 2005; 28: 1282—1288.
19. Ярек-Мартынова И.Р., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. М 2010; 6: 24—28.
20. Yki-Jarvinen H., Kauppinen-Makelin R., Tiikkainen M., Vaha-talo M., Virtamo H., Nikkila К., Tulokas T., Hulme S., Hardy К., McNulty S., Hanninen J., Levanen H., Lahdenpera S., Lehtonen R., Ryysy L. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006; 49: 3: 442—451.
21. Schreiber S.A., Haak T. Insulin glargine benefits patients with type 2 diabetes inadequately controlled on.oral antidiabetic treatment: an observational study of everyday practice in 12,216 patients. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 1: 31—38.
22. Schreiber S.A., Ferlinz K., Haak T. The long-term efficacy of insulin glargine plus oral antidiabetic agents in a 32-month observational study of everyday clinical practice. Diabetes Technol Ther 2008; 10: 2: 121—127.
23. The ORIGIN Trial Investigators Hamilton, Ontario, Canada. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dys-glycemia: The ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J 2008; 155: 26—32: e6.
24. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. The New England Journal of Medicine. 2012, NEJM.org
25. Nathan D.M., Busse J.B., Davidson M.B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: aa consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabet Care 2009; 32: 193—203.
