CC BY
30
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.132.2-008.64-089:615.472.5.032.13:616.379-008.64
ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИНАССОЦИИРОВАННОЙ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ СОБЫТИЙ, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ
А.Т. Тепляков1, А.В. Сваровская1, Т.Е. Суслова1, А.М. Гусакова1, А.Г. Лавров2, Н.В. Насрашвили1
1 Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской
академии наук
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный
медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск
E-mail: Vgelen1970@gmail.com
RELATIONSHIPS BETWEEN THE LEVELS OF LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 AND THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS, EVALUATION OF EFFICACY OF PREVENTIVE THERAPY WITH STATINS
A.T. Teplyakov1, A.V. Svarovskaya1, T.E. Suslova1, A.M. Gusakova1, A.G. Lavrov2, N.V. Nasrashvili1
1 Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences 2 Siberian State Medical University, Tomsk
Цель: установить взаимосвязь уровня липопротеинассоциированной фосфолипазы А2 (ЛП-ФЛА2) с риском развития кардиоваскулярных событий, оценить эффективность профилактической терапии статинами. В исследование были включены 60 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), ассоциированной с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию. Через 12 мес. наблюдения учитывались следующие события: смерть, инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), повторная коронарная реваскуляризация, рецидивы стенокардии. Отсутствие или наличие конечных точек определяло разделение пациентов на две группы: с неблагоприятным течением (1-я группа, 30 человек) и благоприятным течением (2-я группа, 30 человек). У всех обследованных определялись концентрация ЛП-ФЛА2, показатели гликемического профиля, гликированного гемоглобина, инсулина, Апо-В, Апо-А1, Lp (а), липидного спектра. Рассчитывался индекс инсулинорезистентности (ИИР) - HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Все обследованные получали аторвастатин в дозе 20-40 мг/сутки. Через 12 мес. наблюдения на фоне терапии аторвастатином в средней дозе 30 мг/сутки в 1-й группе уменьшились показатели общего холестерина (ОХС) на 20,71%, триглицеридов (ТГ) на 26,21%, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)) - на 25,84%. Во 2-й группе ОХС снизился на 30,52%, ХС ЛПНП - на 31,41%, уровень Апо-В - на 45,2%. Установлено снижение концентрации ЛП-ФЛА2 в 1-й группе на 21,28%, во 2-й группе - на 26,63% (р=0,004). В 1-й группе умер один больной (3,3%). Рецидив стенокардии развился у 96,7% обследованных, по данным коронарографии у 16,7% выявлено рестенозирование стентов, у 63,3% - прогрессирование атеросклероза. Повторный ИМ развился у 10% обследованных, ОНМК - у 3,3%. Повторная реваскуляризация выполнена у 70% пациентов. Уровень ЛП-ФЛА2 можно рассматривать как прогностический маркер развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, и выделить особые когорты пациентов для осуществления более агрессивной липидкорригирующей терапии с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, эндоваскулярная реваскуляризация, липопротеинассоциированная фосфолипаза A2, статины.
Aim. The purpose of the study was to elucidate the relationships between the levels of lipoprotein-associated phospholipase A2 (LP-PLA2), and the risk of cardiovascular events and to evaluate the efficacy of preventive therapy with statins. The study comprised a total of 60 patients with coronary artery disease (CAD) associated with type 2 diabetes mellitus who underwent endovascular revascularization. The twelve-month follow-up study documented the following events: death, myocardial infarction (MI), acute cerebrovascular event, repeated coronary revascularization, and recurrence of angina. Patients were assigned to two groups based on the absence or the presence of end points: group 1 comprised patients with unfavorable course of disease (n=30); group 2 comprised patients with favorable course (n=30). In all patients, the study determined parameters of LP-PLA2, glycemic profile, glycated hemoglobin, insulin, Apo-B, Apo-A1, Lp (a), and lipid profile. Homeostasis model assessment (HoMa) of insulin resistance was determined. All patients received atorvastatin at a dose of 20-40 mg/day. The 12-month follow-up study showed that, in the presence of atorvastatin therapy at a dose of 30 mg/ day in group 1, the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG), and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol decreased by 20.71%, 26.21%, and 25.84%, respectively. In group 2, TC decreased by 30.52%, LdL cholesterol decreased by 31.41%, and Apo-B decreased by 45.2%. The LP-PLA2 levels decreased by 21.28% and 26.63% in group 1 and in group 2, respectively (p=0.004). In group 1, one patient died (3.3%). Angina reoccurred in 96.7% of subjects. Based on coronary angiography data, 16.7% of patients had stent restenosis; 63.3% of patients had progression of atherosclerosis. Myocardial infarction and acute cerebrovascular event reoccurred in 10% and 3.3% of patients, respectively. Repeated revascularization was performed in 70% of patients. LP-PLA2 level may be considered a prognostic marker of unfavorable cardiovascular events in patients with CAD associated with type 2 diabetes mellitus allowing for selection of special patient cohort for more aggressive lipid correction therapy aimed at achieving target level of LDL cholesterol.
Key words: coronary heart disease, type 2 diabetes mellitus, endovascular revascularization, lipoprotein-associated phospholipase A2, statins.
Введение
В последние годы убедительно продемонстрировано, что сочетание таких факторов риска, как ИР, дислипиде-мия и хроническое воспаление являются патогенетической основой прогрессирования коронарного атеросклероза [4, 7]. В качестве диагностических маркеров Ир приводят классические показатели не только углеводного, но и липидного обмена и регуляторов - адипокинов, факторов воспаления и тромбогенеза [2].
Как известно, повышение уровня воспалительных биомаркеров ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Одним из таких маркеров является липопротеинассоциированная фосфолипаза А2 (ЛП-ФЛА2). Особенностями ЛП-ФЛА2, привлекающими к ней внимание исследователей, являются специфичность в отношении сосудистого воспаления, минимальная биоизменчивость и стабильность при ишемии миокарда [15]. В ряде клинических исследований показано, что профицит ЛП-ФЛА2 в крови может учитываться не только как маркер внутрисосудистого воспаления, но и как предиктор высокого риска неблагоприятных коронарных событий и сердечно-сосудистой смертности, в частности, в общей популяции больных ИБС после перенесенного ИМ у лиц, страдающих СД 2-го типа, у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и у пожилых людей [4, 13, 16, 20]. В последнее время ЛП-ФЛА2 позиционируется как новая мишень для терапии стати-нами [4, 10, 21]. Вместе с тем точное предикторное значение элевации сывороточного уровня ЛП-ФЛА2, а также связь последней с риском неблагоприятных событий после планового чрескожного коронарного вмешательства в особой когорте больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, не определены.
Цель: установить взаимосвязь уровня ЛП-ФЛА2 с риском развития кардиоваскулярных событий, оценить эффективность профилактической терапии статинами.
Материал и методы
Все пациенты, вошедшие в исследование, подписывали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обработку данных. Исследование было проведено после одобрения протокола локальным этическим комитетом НИИ кардиологии.
В проспективное исследование были включены 60 пациентов (47 мужчин и 13 женщин) с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа. Возраст больных варьировал от 48 до 75 лет. Пациентов наблюдали в течение 12 мес. В конце исследования была дана оценка отдаленным результатам. Критериями исключения являлись: неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ), атриовентри-кулярная (АВ) блокада II-III степени, наличие гемодина-мически значимых стенозов клапанов с недостаточностью III-IV степени, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и нарушения углеводного обмена за исключением СД 2-го типа (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к углеводам, СД 1-го типа). Диагноз СД 2-го типа устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями (2015).
Учитывались следующие события (первичные и вторичные конечные точки): смерть от сердечно-сосудистых событий, нефатальный ИМ, нефатальное ОНМК, коронарная реваскуляризация (хирургическая, эндоваску-лярная) в связи с рестенозированием первично имплантированного стента или стенозированием нативных коронарных артерий, рецидивы стенокардии, а также комбинация конечных точек. Отсутствие или наличие конечных точек определяло разделение пациентов на две группы: с неблагоприятным течением (1-я группа, 30 человек) и благоприятным течением (2-я группа, 30 человек). Клиническая и анамнестическая характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице 1.
Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу и возрасту, а также по принимаемой терапии. Все пациенты страдали СД 2-го типа. Статистически значимых различий между группами выявлено не было, за исключени-
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика групп больных, сформированных в зависимости от течения заболевания, Ме идиа]
Показатели 1-я группа (неблагоприятное течение) , n=30 2-я группа (благоприятное течение), n=30 Р
Пол(м/ж) 24/6 23/7 0,77
Возраст, годы 60 [55,00;65,00] 60 [56,00;67,00] 0,47
ИМТ, кг/м 2 30,07 [28,73;33,81] 30,59 [29,06;34,60] 0,66
Ожирение, абс. число (%) 17 (56,7) 20 (66,7) 0,42
Стаж ИБС, годы 6,00 [5,00;10,00] 5,00 [3,00;7,00] 0,22
Стаж СД, годы 4,00 [1,00;6,25] 5,00 [1,00;7,00] 0,91
Клиническая характеристика, абс. число (%)
Стенокардия напряжения II ФК 4 (13,33) 8 (26,67) 0,68
Стенокардия напряжения III ФК 23 (76,67) 22 (73,33) 0,61
Стенокардия напряжения IV ФК 1 (3,33) - 0,52
Безболевая ишемия 2 (6,67) - 0,09
ФК ХСН (NYHA):
II ФК 20 (66,67) 22 (73,33) 0,37
III ФК 10 (33,33) 8 (26,67) 0,53
Перенесенный ИМ, абс. число (%) 22 (73,30) 18 (60) 0,27
Наличие АГ, абс. число (%) 28 (93,30) 28 (93,30) 1,00
Наличие СД, абс. число (%) 30 (100) 30 (100) 1,00
Курение, абс. число (%) 8 (27) 3 (10) 0,08
Креатинин, мкмоль/л 71,00 [68,75;76,25] 74,00 [69,75;92,00] 0,24
СКФ (CKD-EPI): мл/мин/1,73м2 91,00 [80,75;97,00] 86,00 [76,25;99,25] 0,67
ТФН, Вт 25,00 [25,00;50,00] 50,00 [25,00;75,00] 0,04
Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ФК - функциональный класс, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ТФН - толерантность к физической нагруз-
ем ТФН, которая в 2 раза превышала этот показатель в группе с благоприятным течением ИБС (р=0,04).
Все пациенты перенесли успешное чрескожное коронарное вмешательство со стентированием коронарных артерий (стремились к максимально полной реваскуля-ризации миокарда), после чего было рекомендовано продолжить прием аспирина 75-325 мг/сутки (пожизненно) и клопидогрела 75 мг/сутки в течение не менее 12 мес. от даты выполнения эндоваскулярной реваскуляризации.
Биохимические показатели определяли на полуавтоматическом анализаторе ф. "Labsystems" FP-900 (Финляндия). Содержание в крови холестерина и триглицеридов оценивали ферментативным способом с использованием наборов ф. "Boehringer Mannheim". Содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald. Контролем являлись сыворотки "Precinorm L", "Precipath L" той же фирмы.
Уровень гликированного гемоглобина оценивали с помощью иммунотурбидиметрического метода наборами "DiaSys Diagnostic Systems" (Германия). Для определения базальной и постпрандиальной гликемии использовали глюкозооксидазный метод с использованием наборов "Вюсоп" (Германия).
Концентрацию иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов фирмы ELISA Monobind (референсные значения составляли 2,6-24,9 мкЕд/мл). Оценку уровня ЛП-ФЛА2 выполняли иммуноферментным методом (ELISA).
Содержание аполипопротеина А-1 (апоА-1) и аполи-попротеина В (апо-В) в сыворотке крови проводили им-
мунотурбометрическим методом (ф. "Диакон Диагностика, Россия"), вычисляли соотношение апоВ/апоА1.
Для определения тканевой чувствительности к инсулину рассчитывался индекс ИР HOMA-IR по формуле:
HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5 (референсные значения <2,77).
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета программ STATISTICA for Windows 10.0 (StstSoft, Inc.). Количественные данные представлены в виде Медианы (Ме), а также верхнего и нижнего квартилей (LQ; UQ), качественные признаки - в виде n, % (число больных с данным признаком, процент от их количества в группе). Характер распределения полученных данных оценивали, используя критерий нормальности Колмогорова-Смирнова, а также визуальную проверку методом гистограмм. При отсутствии нормального распределения признака при сравнении двух независимых выборок использовали непараметрический критерий Mann-Whitney. Анализ повторных измерений проводили путем вычисления критерия Wilcoxon. Для определения различий качественных переменных выполняли анализ таблиц сопряженности с применением критерия х2 и точного теста (ф) Фишера. Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman R). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
Проведенный анализ характера поражения коронарного русла у больных ИБС показал, что в группе с небла-
Таблица 2
Показатели липидного профиля у пациентов в группах с неблагоприятным и благоприятным течением патологии, Ме [ьа;иа]
Показатели Референсные значения 1-я группа (неблагоприятное течение), 2-я группа (благоприятное течение), р _п=30_п=30_
ОХС, ммоль/л <4,0 6,18 [5,22;6,84] 5,64 [5,21;6,11] 0,04
ТГ, ммоль/л <1,7 2,48 [1,84;2,99] 1,96 [1,12;2,69] 0,21
ХС ЛПНП, ммоль/л <1,8 3,25 [2,29;4,32] 2,61 [2,28;3,87] 0,30
ХС ЛПВП, ммоль/л >1,2 0,99 [0,84;1,05] 1,11 [0,94;1,24] 0,03
Апо-В, г/л 1,15-1,70 1,62 [1,42;1,82] 1,57 [1,41;1,83] 0,59
Апо-А1, г/л 0,80-1,00 1,18 [0,85;1,29] 1,11 [0,84;1,24] 0,60
Lp (а), мг/дл <30 318,22 [104,37;345,46] 308,75 [286,12;330,09] 0,38
гоприятным течением патологии преобладало трехсосудистое поражение, во 2-й группе, с благоприятным течением, было статистически значимо (р=0,007) больше пациентов, у которых выявлено однососудистое поражение.
У всех пациентов начальная доза аторвастатина в первый месяц лечения составила 20 мг/сутки, затем при отсутствии достижения целевого уровня ХС-ЛПНП<1,8 ммоль/л через 3 мес. доза увеличивалась до 40 мг/сутки, в связи с чем средняя доза составила 30 [20,00-40,00] мг/сутки.
Результаты лабораторных тестов, выполненных в начале исследования, демонстрировали существенные межгрупповые различия по показателям, отражающим выраженность нарушений обмена углеводов и липидов. Так, в 1-й группе больных с неблагоприятным течением ИБС наблюдалось статистически значимое (р=0,003) повышение уровня гликиро-ванного гемоглобина (нЬА1с) - 6,80 [6,02;7,47]%; инсулина в плазме крови - 22,77 [18, 28, 40, 90] мкЕд/мл по сравнению со 2-й группой - 5,9 [5,32;6,40]% и 16,10 [12,97;19,20] мкЕд/мл (р=0,001) соответственно, это сопровождалось значительным увеличением ИРИ (НОМА-Ж) в 1-й группе до 6,69 [4,69;8,77] усл. ед., что в 2,5 раза превышало референсные значения.
Исходно показатели липидного спектра в обеих группах статистически значимо различались по уровню ОХс, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Значения ТГ и ХС ЛПНП в 1-й группе существенно превышали ре-ференсные значения (табл. 2).
Концентрация ЛП-ФЛА2 в сыворотке крови у пациентов обеих групп превышала физиологический уровень (более 210 нг/мл) и составляла в 1-й группе 1191,30 [648,31;1357,02] нг/мл, статистически значимо (р=0,001) превышая этот показатель во 2-й группе - 641,58 [556,79;747,42] нг/мл.
Уровень ЛП-ФЛА2 в сыворотке крови статистически значимо различался в зависимости от степени поражения коронарных артерий (х2-13,291; ЙГ=1; р=0,001). Так, концентрация ЛП-ФЛА2 у пациентов с однососудистым поражением составляла 641,58 [517,66; 737,99] нг/мл, с
Рис. 1. Уровень ЛП-ФЛА2 в зависимости от количества пораженных артерий
двухсосудистым - 1017,42 [876,56; 1251,90] нг/мл и с трех-сосудистым - 1082,40 [579,95; 1272,60] нг/мл (рис. 1).
В обеих группах обследованных исходно и через 1 год показатели базальной глюкозы были в пределах нормальных значений. Постпрандиальный уровень глюкозы исходно в 1-й группе на 11,21% превышал таковой во 2-й группе (р=0,019), при этом через 1 год проспективного наблюдения показатели статистически значимо уменьшились на 7,14 и 9,19% соответственно (р=0,018 и р=0,004). Значения инсулина также претерпевали существенные изменения, уменьшившись на 18,84 и 22,42%. ИИР (НОМА-Ш) исходно был повышен в обеих группах, а через 1 год наблюдения статистически значимо снизился на 28,10 и 41,28% соответственно, а во 2-й группе с благоприятным течением достиг рекомендованных значений - 2,66 [1,39;4,01] усл. ед. В 1-й группе пациентов отмечены более высокие значения НЬА1с (р=0,003), и через 1 год этот показатель не изменился, а во 2-й группе наблюдалось статистически значимое уменьшение уровня НЬА1с, который составил 5,35 [5,20;6,22]%. Обнаружены значимые межгрупповые различия (табл. 3).
Обнаружено статистически значимое снижение концентрации ЛП-ФЛА2 в 1-й группе на 21,28% - с 1191,30 [648,31;1357,02] до 937,70 [814,31;1050,02] нг/мл (р=0,021), во 2-й группе на 26,63% - с 641,58
Таблица 3
Показатели углеводного обмена у пациентов с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа в динамике через 12 мес., Ме [Ьа^а]
Показатели 1-я-группа (неблагоприятное течение), п=30 2-я-группа (благоприятное течение), п=30 р
Исходно Через год Исходно Через год
Глюкоза базальная, ммоль/л 6,50 [5,30;7,20] 6,60 [6,10;7,75] 6,00 [5,40;6,40] 5,75 [5,30;6,27] р12=0,864 р24=0,000 Р1 3=0,061 р3,4=0,990
Глюкоза 9,80 [8,52;11,97] 9,10 [7,45;10,50] 8,70 [7,87;11,52] 7,90 [7,50;8,95] р12=0,018
постпрандиальная, ммоль/л р2,4=0,292 Р1 3=0,019 р3,4 =0,004
Инсулин, мкЕд/мл 22,77 [18,40;28,90] 18,48 [13,53;25,61] 16,10 [12,97;19,20] 12,49 [10,72;14,27] р12=0,047 р2,4=0,002 Р1 3=0,001 р3,4=0,034
HOMA-IR, усл. ед. 6,69 [4,69;8,77] 4,81 [3,12;6,71] 4,53 [3,04;5,58] 2,66 [1,39;4,01] р12=0,031 р2,4=0,002 р1 3=0,001 р3,4=0,004
НЬА1с,% 6,80 [6,02;7,47] 6,70 [5,90;6,90] 5,90 [5,32;6,40] 5,35 [5,20;6,22] р12=0,426 р2,4=0,001 р1 3=0,003 р3,4=0,005
Примечание: НЬА1с - гликированный гемоглобин.
Таблица 4
Показатели липидного спектра у пациентов с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, в динамике через 12 мес., Ме [Ьа;иа]
Показатели 1-я группа (неблагоприятное течение), п=30 2-я группа (благоприятное течение), п=30 р
Исходно Через год Исходно Через год
ОХС, ммоль/л 6,18 [5,22;6,84] 4,92 [3,82;5,91] 5,64 [5,21;6,11] 3,92 [3,50;4,70]
ТГ, ммоль/л 2,48 [1,84;2,99] 1,83 [1,32;2,28] 1,96 [1,12;2,69] 1,63 [0,97;2,10]
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,25 [2,29;4,32] 2,41 [1,51;3,42] 2,61 [2,28;3,87] 1,79 [1,63;2,01]
ХС ЛПВП, ммоль/л 0,99 [0,84;1,05] 1,01 [0,82;1,19] 1,11 [0,94;1,24] 1,13 [0,98;1,29]
Апо-В, г/л 1,62 [1,42;1,82] 1,13 [0,99;1,26] 1,57 [1,41;1,83] 0,86 [0,71;0,99]
Апо-А1, г/л 1,18 [0,85;1,29] 1,12 [0,88;1,37] 1,11 [0,84;1,24] 1,31 [1,12;1,49]
Lp (а), мг/л 318,22 [104,37;345,46] 319,14 [288,01;350,13] 308,75 [286,12;330,09] 303,14 [276,01;330,46]
р|2=0,004 р24<0,001 р1 3=0,002
рэ.4<0,001 р12<0,001 р24=0,292
Р1 3=0,021
р3,4=0,021 р12=0,002 р2,4=0,003 Р1 3=0,038 р3,4<0,001
р12=0,394 р2,4=0,298 Р1 3=0,036 р3,4=0,909 р12=0,866 р24=0,038 Р1 3=0,093 р3,4=0,007 р12=0,091 р2,4=0,043 Р1 3=0,607 р3,4=0,046 р12=0,897 р2,4=0,097 Р1 3=0,382 р3,4=0,684
[55б,79;747,42] до 470,71 [220,01;725,24] нг/мл (р=0,004).
Через 12 мес. проспективного наблюдения на фоне терапии аторвастатином в средней дозе 30 мг/сутки в 1-й группе статистически значимо уменьшились показатели ОХС на 20,71% (р=0,004), ТГ - на 26,21% (р<0,001) и ХС ЛПНП - на 25,84% (р<0,002). Во 2-й группе, с благоприятным течением, также было отмечено значимое, но более выраженное уменьшение уровней ОХС на 30,52%, ХС ЛПНП - на 31,41%, достигавшее целевых значений. Кроме того, концентрация Апо-В уменьшилась на 45,2% (р=0,038), в то время как показатели ХС ЛПВП и Апо-А1, Lp (а) существенно не изменялись ни в одной из групп. Установлены межгрупповые различия через 12 мес. проспективного наблюдения по показателям ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП (табл. 4).
В 1-й группе умер (внезапная сердечная смерть) один больной (3,3%) с трехсосудистым стенозирующим коронарным атеросклерозом и клиническими признаками постинфарктной дисфункции левого желудочка. Остальные пациенты завершили исследование. При этом рецидив стенокардии после планового чрескожного коронарного вмешательства развился у 96,7% обследованных. Всем пациентам была проведена контрольная коронаро-графия, по результатам которой у 16,7% пациентов выявлено рестенозирование стентов, у 63,3% - прогрессиро-вание атеросклероза в нативных коронарных артериях. Повторный ИМ развился у 3 (10%) обследованных, ОНМК - в 1 (3,3%) случае. Повторная реваскуляризация в связи с рестенозированием стентов или прогрессирования атеросклероза выполнена у 21 (70%) пациента (рис. 2).
Обнаружены корреляционные связи между концентрацией Лп-ФЛА2, с одной стороны, и уровнями ОХС (1=0,45, р=0,0003), ТГ (г=0,35, р=0,005), ХС ЛПНП (1=0,52, р=0,001), базальной глюкозы (г=0,34, р=0,006), НОМА-Ш (г=27, р=0,03) - с другой стороны.
Рис. 2. Основные кардиоваскулярные события в течение 1 года после эн-доваскулярной реваскуляризации у пациентов с неблагоприятным течением патологии (1-я группа)
Обсуждение
Одним из важных и приоритетных направлений в вопросе вторичной профилактики развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, является эффективное воздействие на факторы риска. Хотя традиционные факторы риска развития ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, широко известны, они позволяют прогнозировать течение заболевания не у всех больных. В последние годы активно изучаются биомаркеры - это вещества, появление или изменение концентрации которых может быть диагностическим критерием какого-либо заболевания или имеет прогностическое значение.
Данные нашего исследования показали, что концентрация ЛП-ФЛА2 существенно превышала значения аналогичного показателя в других работах. Так, уровень ЛП-ФЛА2 в 1-й группе с неблагоприятных течением составлял 1191,30 [648,31;1357,02] нг/мл, а во 2-й группе с благоприятным течением данный показатель был практически в 2 раза ниже - 641,58 [556,79;747,42] нг/мл, по-видимому, это связано с тем, что в исследование включалась такая тяжелая когорта пациентов, как пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, и пациенты, перенесшие коронарную реваскуляризацию, причем у этих же больных отмечался и самый низкий уровень ХС ЛПВП, что позволяет говорить о вкладе этих показателей в развитие коронарного атеросклероза и тяжесть атероскле-ротического поражения.
Согласно современным данным, установлена связь между высокой концентрацией ЛП-ФЛА2 и риском развития сердечно-сосудистых событий [5, 7, 18].
Тот факт, что статины снижают концентрацию ЛП-ФЛА2, свидетельствует о том, что ЛП-ФЛА2 можно рас-смат2ривать как мишень для терапии с целью подавления процессов воспаления и достижения стабилизации ате-росклеротической бляшки [10]. Результаты нашего исследования показали, что терапия статинами не только дает гиполипидемический эффект, но и приводит к значительному снижению концентрации ЛП-ФЛА2 у пациентов с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа.
Так, на фоне терапии аторвастатином в средней дозе 30 мг/сутки доказано статистически значимое уменьшение уровня ЛП-ФЛА2, которое более выражено в группе с благоприятным течением ИБС - на 26,63% и в 1-й группе - на 21,28% (р=0,004). При этом в 1-й группе уровни ОХС уменьшились на 20,71% (р=0,004), ТГ - на 26,21% (р<0,001), ХС ЛПНП - на 25,84% (р<0,002). Во 2-й группе с благоприятным течением также было отмечено значимое, но более выраженное уменьшение уровней ОХС на 30,52%, ХС ЛПНП - на 31,41%, которое достигло целевых значений. Кроме того, концентрация Апо-В уменьшилась на 45,2% (р=0,038), в то время как показатели ХС ЛПВП и Апо-А1, Lp (а) существенно не изменялись ни в одной из групп.
Это согласуется с данными других исследователей. В работах, где оценивалось влияние статинов на концентрацию ЛП-ФЛА2, получены
следующие результаты: в исследовании WOSCOPS у пациентов с ИБС правастатин 40 мг/сутки по сравнению с плацебо снижал концентрацию ЛП-ФЛА2 на 17%, а концентрацию ХС ЛПНП - на 24% [11]. В исследовании M.A. Albert et al. [7] правастатин 40 мг/сутки снижал концентрацию ЛП-ФЛА2 и ХС ЛПНП на 22% у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Heart Protection Study монотерапия симвастатином 40 мг/сутки снижала концентрацию ЛП-ФЛА2 на 27% и ХС ЛПНП -на 41% [14]. По данным E. Schaefer et al. [23], монотерапия аторвастатином 40 мг/сутки у 84 пациентов снижала концентрацию ЛП-ФЛА2 на 26% и ХС ЛНП - на 48%. В этой же работе монотерапия симвастатином 20-40 мг/сутки у 16 пациентов снижала концентрацию ЛП-ФЛА2 на 10% и ХС ЛПНП - на 37%.
Так, в исследовании MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering) показано, что высокие дозы аторвастатина достоверно снижали уровни секреторной ЛП-ФЛА2 на 35,8% после острого коронарного синдрома. На основании этого исследователи пришли к выводу, что аторвастатин может оказывать противовоспалительное влияние на ЛП-ФЛА2, что способствует его терапевтическим эффектам после острого коронарного синдрома [22]. E. Moutzouri еt al. провели открытое, рандомизированное, проспективное исследование, в которое были включены 153 пациента с гиперхолестеринемией. Пациенты были рандомизирова-ны по приему симвастатина 40 мг, симвастатина/эзети-миба 10/10 мг и розувастатина 10 мг в день. Показано, что как моно-, так и комбинированная терапия достоверно снижает эти показатели в одинаковой степени [17]. Учитывая, что ЛП-ФЛА2 главным образом связана с апоВ, не удивительно, что эффективные дозы статинов уменьшают и активность, и массу ЛП-ФЛА2 наряду с ХС ЛПНП.
Таким образом, терапия статинами достоверно снижает уровень ЛП-ФЛА2 как в плазме крови, так и в атеро-склеротической бляшке, сдерживая локальный воспалительный ответ и повышая стабильность этой бляшки путем подавления воспаления и снижения апоптоза макрофагов [19]. Обнаружены корреляционные связи между концентрацией ЛП-ФЛА2, с одной стороны, и уровнями ОХС (r=0,45, р=0,0003), ТГ (r=0,35, р=0,005), ХС ЛПНП (r=0,52, р=0,001), базальной глюкозы (r=0,34, р=0,00б), HOMA-lR (r=27, р=0,03), с другой стороны, что свидетельствует о тесной взаимосвязи нарушений углеводного и липидного метаболизма у пациентов с ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа. Наши результаты по корреляции согласуются с данными мировой литературы. Так, в наиболее крупных исследованиях максимальная корреляция ЛП-ФЛА2 и ХС ЛПНП (r=0,51) получена в исследовании Women's Health Study [9]. В других известных исследованиях получены примерно одинаковые результаты, выявлена слабая корреляция концентрации ЛП-ФЛА2 с показателями липидного состава крови (ХС ЛПНП, ОХС), в случае с ХС ЛПВП в ряде работ корреляция отсутствует, а в некоторых работах выявляется слабая отрицательная корреляция [12, 13]. Корреляцию уровня ЛП-ФЛА2 и ХС ЛПНП, как правило, объясняют тем фактом, что 80% циркулирующей в крови ЛП-ФЛА2 связано с ХС ЛПНП [11].
Таким образом, ЛП-ФЛА2 - высокоспецифический
маркер васкулярного воспаления. В целом, ЛП-ФЛА2 сегодня рассматривается как важный сердечно-сосудистый маркер, независимый от традиционных факторов риска (и от ьбсрб) и дополняющий оценку риска, получаемую с помощью традиционных факторов риска. ЛП-ФЛА2 обладает рядом существенных отличий от известных маркеров воспаления, с помощью которых можно прогнозировать увеличение риска сердечно-сосудистых событий. Так, ЛП-ФЛА2 обладает специфичностью в отношении сосудистого воспаления, в то время как прочие биомаркеры, например, С-реактивный белок (СРБ), отражают наличие системного воспаления. Обнаружение того, что ЛП-ФЛА2 активно синтезируются в местах атеросклероти-ческих повреждений и оказывает множественные проате-рогенные и протромботические эффекты обусловливает актуальность определения таких маркеров для диагностики и оценки степени тяжести атеросклероза [6].
По результатам проведенного нами исследования уровень ЛП-ФЛА2 можно рассматривать как прогностический маркер развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа, и выделить особые когорты пациентов с повышенным риском для осуществления более агрессивной липидкорригирующей терапии с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Литература
1. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18(1S). - С. 1-112. - DOI: 10.14341/DM20151S1-112.
2. Барбараш О.Л., Груздева О.В., Акбашева О.Е. и др. Биохимические показатели, ассоциированные с развитием сахарного диабета через год после перенесенного инфаркта миокарда // Клиническая медицина. - 2014. - № 11. -С. 52-59.
3. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В. и др. Влияние аторвастатина на провоспалительный статус (in vivo и in vitro) больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом // Кардиология. - 2014. - № 8. - С. 37-43.
4. Миклищанская С.В., Власик Т.Н., Хеймец Г.Н. и др. Влияние интенсивной гиполипидемической терапии на концентрацию липопротеинассоциированной фосфолипазы А2 в крови больных ишемической болезнью сердца // Кар2диоло-гия. - 2013. - № 9. - С. 4-11.
5. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Гракова Е.В. и др. Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с СД 2-го типа, перенесших стентирование коронарных артерий : пат. 2582291 Российская Федерация, МПК G01N33/48(2006.01). - Заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" (RU). - № 2015122211/15, 09.06.2015; заявл. 09.06.2015; опубл. 20.04.2016, Бюл. № 11. - 3 с.
6. Самойлова Е.В., Пиркова А.А., Проказова Н.В. Влияние ли-пидов ЛПНП на активность секреторной фосфолипазы А2 группы 11А // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - № 7. - С. 45-47.
7. Тепляков А.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Цитокиновая экспрессия, иммунная активация и защита
органов-мишеней. - Томск : Изд-во Том. ун-та, 2012. -294 с.
8. Albert M.A., Glynn R.J., Wolfert R.L. et al. The effect of statin therapy on lipoprotein associated phospholipase A2 levels // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 182. - P. 193-198.
9. Blake G.J., Dada N., Fox J.C. et al. A prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A, levels and the risk of future cardiovascular events in women // J. Am. Coll. Cardiol. -2001. - Vol. 38. - P. 1302-1306.
10. Braun L.T., Davidson M.H. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a new target for statin therapy // Cur. Atherosclerosis Rep. -2010. - Vol. 12. - P. 29-33.
11. Caslake M.J., Packard C.J. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (platelet-activating factor acetylhydrolase) and cardiovascular disease // Lipidol. - 2003. - Vol. 14. - P. 347-352.
12. Danesh J., Thompson A., Orfei L. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collabo2rative analysis of 32 prospective studies // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 1536-1544.
13. Gerber Y., Dunlay S.M., Jaffe A.S. et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heart failure: association with mortality in the community // Atherosclerosis. - 2009. -Vol. 203, No. 2. - Р. 593-598.
14. Heart Protection Study Collaborative Group. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and mass in relation to vascular disease and nonvascular mortality // J. Intern. Med. -2010. - Vol. 268. - P. 348-358.
15. Iribarren C. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and cardiovascular risk: state of the evidence and future direc2tions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 5-6.
16. Iwase M., Sonoki K., Sasaki N. et al. Lysophosphatidylcholine contents in plasma LDL in patients with type 2 diabetes mellitus: relation with lipoprotein-associated phospholipase A2 and effects of simvastatin treatment // Atherosclerosis. - 2008. -Vol. 196, No. 2. - P. 931-936.
17. Moutzouri E., Liberopoulos E.N., Tellis C.C. et al. Comparison of the effect of simvastatin versus simvastatin/ezetimibe versus rosuvastatin on markers of inflammation and oxidative stress in subjects with hypercholesterolemia // Atherosclerosis. - 2013.
- Vol. 231(1). - P. 8-14.
18. Persson M., Berglund G., Nelson J.J. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and mass are associated with increased incidence of ischemic stroke: a population-based cohort study from Malmo, Sweden // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 200. - P. 191-198.
19. Racherla S., Arora R. Utility of Lp-PLA2 in Lipid-Lowering Therapy // Am. J. Ther. - 2012 Mar. - Vol. 19(2). - P. 115-120.
20. Raichlin E., McConnell J.P., Bae J.H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts progression of cardiac allograft vasculopathy and increased risk ofcardiovascular events in heart transplant patients // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, No. 7.
- Р. 963-968.
21. Ridker P.M., Macfadyen J.G., Wolfert R.L. et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with incident vascular events among prima2ry prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analisis from the JUPITER Trial // Clin. Chem. - 2012. - Vol. 58. - P. 877-886.
22. Ryu S.K., Mallat Z., Benessiano J. et al. Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Trial Investigators. Phospholipase A2 enzymes, high-dose atorvastatin, and prediction of ischemic events after acute coronary syndromes // Circulation. - 2012, Feb. 14. - Vol. 125 (6). -P. 757-766.
23. Schaefer E.J., McNamara J.R., Asztalos B.F. et al. Effects of atorvastatin versus other statins on fasting and postprandial C-reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 in patients with coronary heart disease versus control subjects // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 1025-1032.
Поступила 07.11.2016
Сведения об авторах
Тепляков Александр Трофимович, докт. мед. наук, профессор, руководитель отделения сердечной недостаточности Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: Vgelen1970@gmail.com.
Сваровскаяа Алла Владимировна, канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения сердечной недостаточности Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: avk@cardio-tomsk.ru.
Суслова Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения функциональной и лабораторной диагностики Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: tes@cardio-tomsk.ru.
Гусакова Анна Михайловна, канд. мед. наук, научный сотрудник отделения функциональной и лабораторной диагностики Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: mag_a@mail.ru.
Лавров Алексей Геннадьевич, канд. мед. наук, руководитель отдела прогноза, планирования и анализа НИР, доцент доцент кафедры медицинской и биологической кибернетики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
Адрес: 634050, г. Томск, ул. Московский тракт, 2. E-mail: ag@ssmu.ru.
Насрашвили Наталья Всеволодовна, аспирантка отделения сердечной недостаточности Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук. Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: protonatali@gmail.com.
