CC BY
196
УДК616.858-008.6 А.А. Таппахов, Т.Г. Говорова, Т.Е. Попова
ВЗАИМОСВЯЗЬ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Аннотация. Болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями, которые сопровождаются развитием тремора - непроизвольного ритмичного гиперкинеза. Тремор при эссенциальном треморе носит кинетико-постуральный характер с частотой от 6 до 10 Гц, поражает руки, голову, лицо, голосовые связки, язык, ноги и туловище. Паркинсо-нический тремор имеет частоту 4-6 Гц, возникает в покое по типу «счета монет» или «катания пилюль», уменьшается при активных движениях вплоть до полного исчезновения и характеризуется возобновлением через 2 и более секунды после придания позы («возобновляющийся» тремор). Генерация тремора связана с дисфункцией двух основных путей: базальные ядра - мозжечок - таламус и зубчатое колесо - оливарный комплекс.Следовательно, повреждение любого из этих уровней ведет к развитию тремора. В последнее время широко обсуждается концепция единого континуума эссенциальный тремор - болезнь Паркинсона. Так, установлено, что возможно сосуществование или взаимный переход между данными неврологическими заболеваниями. Эссенциальный тремор увеличивает риск развития болезни Паркинсона в 3,5 раза, а у пациентов с болезнью Паркинсона высока вероятность присоединения эссенциального тремора. Это объясняется перекрестным патофизиологическим механизмом, который, вероятно, обусловлен генетическими мутациями. В настоящей статье обсуждаются патофизиологические механизмы развития дрожательного гиперкинеза у пациентов с болезнью Паркинсона и эссенциальным тремором, приводится собственное клиническое наблюдение за пациентом, у которого на фоне имеющегося эссенциального тремора присоединилась дрожательная форма болезни Паркинсона. Подчеркиваются важность определения у пациентов с эссенциальным тремором немоторных симптомов болезни Паркинсона как возможный предиктор ее трансформации.
Ключевые слова: нейродегенерация, тремор, болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, диагностика, патофизиология, подкорковые образования, мозжечок, экстрапирамидная система, дофамин.
ТАППАХОВ Алексей Алексеевич - аспирант кафедры неврологии и психиатрии, врач-невролог, заведующий учебно-научной лабораторией нейропсихофизиологических исследований Клиники Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова. Контактный тел.: 89841018151. E-mail: dralex89@mail.ru
TAPPAKHOVAleksey Alekseevich - postgraduate studentat the Department of Neurology and Psychiatry, neurologist, Head of Neuropsychophysiologic Laboratory, Clinicofthe M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Tel.: +79841018151. E-mail: dralex89@mail.ru
ГОВОРОВА Татьяна Гаврильевна - аспирант кафедры неврологии и психиатрии, врач-невролог учебно-научной лаборатории нейропсихофизиологических исследований Клиники Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова. Контактный тел.: 89241734839. E-mail: govorovatatyana@mail.ru
GOVOROVA Tatiana Gavril'evna - postgraduate studentat the Department of neurology and psychiatry, neurologist of Neuropsychophysiologic Laboratory, Clinicof the M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Tel.: +79241734839. E-mail: govorovatatyana@mail.ru
ПОПОВА Татьяна Егоровна - д.м.н., профессор кафедры неврологии и психиатрии, старший научный сотрудник учебно-научной лаборатории нейропсихофизиологических исследований Клиники Медицинского института Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова. Контактный тел.: 89246612322. E-mail: tata2504@yandex.ru
POPOVA Tatiana Egorovna - Doctor of Medical Sciences, Professorat the Department of Neurology and Psychiatry, neurologist, Senior Researcher of Neuropsychophysiologic Laboratory, Clinicof the M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Tel.: +79246612322. E-mail: tata2504@yandex.ru
A.A. Tappakhov, T.G. Govorova, T.E. Popova
Interrelation of parkinson's disease and essential tremor: pathogenetic base and clinical case
Abstract. Parkinson's disease and essential tremor are the most common neurodegenerative diseases, which are accompanied by the development of tremor - involuntary rhythmic hyperkinesis. In the essential tremor,tremor has a kinetically postural character with a frequency of 6 to 10 Hz, affectingarms, head, face, vocal cords, tongue, legs and trunk. Parkinson tremor has a frequency of 4-6 Hz, occurring at rest in the form of "counting coins" or "rolling pills", decreasing with active movements until complete disappearance, and is characterized by resumption after 2 or more seconds after giving the pose ("renewed" tremor). The generation of tremors is associated with dysfunction of two main ways: basal nuclei - cerebellum - thalamus and cogwheel
- olive complex. Consequently, damage to any of these levels leads to the development of tremors. Recently, the concept of a single continuum of essential tremor - Parkinson's disease - is widely discussed.It has been established that these neurological disorders can coexist or transit into each other. So, essential tremor increases the risk of developing Parkinson's disease by 3.5 times, and in patients with Parkinson's disease the likelihood of attaching an essential tremor is as high. This is due to the cross pathophysiological mechanism, which is probably due to genetic mutations. This article discusses the pathophysiological mechanisms of the development of tremor in patients with Parkinson's disease and essential tremor. We describe a patient with the essential tremor whose disease has been transformed into tremor predominant Parkinson's disease.
Keywords: neurodegeneration, tremor, Parkinson's disease, essential tremor,diagnosis, pathophysiology, subcortical structures, cerebellum, extrapyramidal system, dopamine.
Тремор (дрожание) представляет собой непроизвольные непрерывные ритмичные колебания определенных частей тела и является одним из наиболее распространенных неврологических симптомов [1, 2]. Тремор может возникать как у здорового человека (физиологический тремор), так и сопровождать ряд соматических и неврологических расстройств [3]. Наиболее распространенными заболеваниями, характеризующимися развитием тремора, являются болезнь Паркинсона (БП) и эссенциальный тремор (ЭТ). БП крайне редко встречается у лиц до 40 лет, среди лиц старше 60 лет распространенность достигает 1 %, а среди лиц старше 80 лет
- 4 % [4, 5]. Распространенность ЭТ в общей популяции составляет 0,4 %, в возрастной группе старше 65 лет - 6,3 %, старше 95 лет - 21,7 % [6].
Целью работы является повышение знаний практикующих врачей о возможном сосуществовании болезни Паркинсона и эссенциального тремора, а также их взаимном переходе для своевременной диагностики и коррекции противопаркинсонической терапии.
Генерация тремора связана с дисфункцией двух основных путей: базальные ядра - мозжечок - таламус и зубчатое колесо - оливарный комплекс. Внутренняя часть бледного шара (globuspallidusinternus) отправляет ингибирующее ГАМКергическое влияние в переднюю часть вентролатерального ядра таламуса (VLa), которая в свою очередь соединяется с моторной корой. Следовательно, повышенная активность GPiингибирует двигательную активность коры. Напротив, зубчатое ядро мозжечка посылает возбуждающие глутаматергические влияния в заднюю часть вентролатерального ядра таламуса (VLp), которая также соединена с моторной корой и вызывает ее активацию [7].
Второй путь включает красное ядро, нижний оливарный комплекс и зубчатое ядро и образует треугольник Гийена-Молларе. Зубчатое ядро посылает ингибирующие ГАМКергические влияния в противоположный нижний оливарный комплекс, который в свою очередь направляет возбуждающие глутаматергические влияния к клеткам Пуркинье мозжечка. Мозжечок направляет свои импульсы в красное ядро, который в свою очередь влияет на нижний оливарный комплекс [7]. Повреждение любого из этих уровней ведет к развитию тремора. Полная схема патогенеза тремора отображена на рис. 1.
Однако клиническая феноменология дрожательного гиперкинеза при БП и ЭТ различная. Тремор при ЭТ носит кинетико-постуральный характер с частотой от 6 до 10 Гц, поражает руки (97,3 %), голову (49,4 %), лицо (61,0 %), голосовые связки (25,9 %), язык (30,0 %), ноги (22,7 %)
Рис. 1. Патофизиология тремора (по HelmichR. и соавт., 2013):базальные ганглии и их связи отображены красным, мозжечок и его связи отображены синим. Модулирующие нейротрансмиттерные влияния показаны черной точечной линией. Анатомические связи между базальными ганглиями и мозжечком отображены пунктирной желтой линией. ДА - дофамин, СЕ - серотонин, НА - норадреналин, БШвнутр
- внутренний бледный шар, БШвнеш - внешний бледный шар, СТЯ - субталамическое ядро, ЯШ - ядро шва, ЧС - компактная часть черной субстанции, РРЗ - ретрорубральная зона, КЯ - красное ядро, ГЯ - голубоватое ядро, НО - нижний оливарный комплекс, зВЛ - заднее вентролатеральное ядро таламуса, пВЛ
- переднее вентролатеральное ядро таламуса, ИЛЯ - интраламинарное ядро таламуса.
и туловище (12,9 %) [2, 8]. В отличие от ЭТ, паркинсонический тремор имеет частоту 4-6 Гц, возникает в покое по типу «счета монет» или «катания пилюль», уменьшается при активных движениях вплоть до полного исчезновения и характеризуется возобновлением через 2 и более секунды после придания позы («возобновляющийся» тремор) [9,10]. Такое различие в клинических проявлениях тремора, по-видимому, обусловлено разной локализацией патологического процесса при этих двух заболеваниях. При ЭТ продемонстрирована потеря клеток Пуркинье мозжечка, склероз коры мозжечка и пролиферация глии[11], в то время как дрожательная форма БП сопровождается преимущественным уменьшением количества нейронов в ретрорубраль-ной зоне среднего мозга (напротив, акинетико-ригидная форма болезни характеризуется преимущественной потерей нейронов компактной части черного вещества и голубоватого ядра), что вызывает дисфункцию бледного шара с истощением запасов дофамина в полосатом теле[12].
В настоящее время сосуществование БП и ЭТ с развитием перекрестного синдрома не вызывает сомнений. Так, заболеваемость БП в 3,5 раза выше у пациентов с ЭТ по сравнению с группой контроля [13], при этом наиболее чаще ЭТ переходит в дрожательную форму БП [14]. Было показано, что 12,2 % пациентов с БП на протяжении более 5 лет наблюдают эссенциаль-ный тип тремора до развития заболевания, у 21,5 % пациентов с БП обнаруживается семейный анамнез по ЭТ [15]. Вместе с этим, при БП, особенно с дебютом до 66 лет, статистически значимо увеличивается риск развития ЭТ [16].
Комбинацию ЭТ-БП также можно объяснить генетической природой патологического процесса, в особенности обсуждается роль мутаций в генах LINGO1и LINGO2[П,18].
Далее приводим собственное клиническое наблюдение.
Пациент О., якут, 70 лет, обратился впервые в Центр экстрапирамидных расстройств и бо-тулинотерапии Клиники Медицинского института СВФУ им. М.К. Аммосова в 67-летнем возрасте с жалобами на дрожание головы, обеих рук и ног, больше выраженное при активных
движениях, при волнении, уменьшающееся и исчезающиее в расслабленном состоянии, во сне; сноговорение, двигательную активность во сне, которая совпадает с содержанием сна.
Из анамнеза болезни известно, что впервые мелкое дрожание левой руки заметил в 66 лет, через несколько месяцев присоединилось дрожание правой руки и головы по типу «нет-нет». Была диагностирована болезнь Паркинсона, назначен комбинированный препарат леводопы / карбидопы, принимал кратковременно без какого-либо эффекта (дозировку сказать не может). На протяжении года симптоматика нарастала.
Наследственность по экстрапирамидным заболеваниям не отягощена.
При первом обращении к нам в неврологическом статусе отмечался симметричный средне-размашистый постурально-кинетический тремор рук, тремор рук в покое, а также тремор головы по типу «нет-нет» и тремор ног. Олигобрадикинезии нет. Походка в норме. Гипомимии нет.
Учитывая отсутствие гипокинезии как облигатного симптома паркинсонизма, наличие изолированного тремора, выставлен диагноз «Эссенциальный тремор, спорадическая форма, с поздним началом, с дрожанием головы по типу «нет-нет», дрожанием рук и ног. Нарушение REM-фазы сна».
Подбор бета-адреноблокаторов сопровождался выраженной артериальной гипотонией, в связи с чем назначен бипериден в суточной дозе 6 мг (4 мг утром и 2 мг вечером) со значимым уменьшением дрожания, особенно тремора головы.
Повторно пациент обратился к нам в возрасте 69 лет с жалобами на присоединение скованности и замедленности в левой руке, боли в области левого плечевого сустава.В неврологическом статусе: гипомимия лица, тонус в руках повышен по типу «зубчатого колеса», больше слева, крупноразмашистый постурально-кинетический тремор рук, больше слева, тремор рук в покое, мелкий тремор ног, легкая гипокинезия в руках, больше слева, поза согбенная, походка в норме.
В связи с присоединением асимметричной гипокинезии диагноз был пересмотрен на «Болезнь Паркинсона, дрожательная форма, 2 стадия по Хен-Яру, с преимущественным поражением левых конечностей, в исходе эссенциального тремора». Дополнительно назначен прамипек-сол с титрацией дозы до 3 мг в сутки с положительным эффектом: уменьшились скованность, замедленность движений и выраженность тремора.
Пациенту проведена МРТ головного мозга на аппарате с напряженностью магнитной индукции 3 Тесла (PhilipsIngenia), по результатам которой в режиме SWI выявлена размытость границ черной субстанции как косвенный признак ее дегенерации.
В момент последнего обращения пациента в возрасте 70 лет отмечалось нарастание гипокинезии, присоединение ахейрокинеза ишаркания при ходьбе. В связи с отказом от препаратовле-водопы, пациент продолжил прием прамипексола в дозировке 3 мг в сутки.
Таким образом, клинический случай описывает пациента с ЭТ, у которого в течение 3 лет произошла трансформация в дрожательную форму БП. Обращает внимание наличие нарушения фазы сна с быстрыми движениями глаз, которое проявляется в виде сноговорения и двигательной активности во сне и является одним из ранних немоторных симптомов БП, а также тремора покоя с начальных стадий заболевания. Однако отсутствие гипокинезиине позволило диагностировать болезнь Паркинсона при первом обращении. Вторым моментом, который указывает на высокий риск перехода в БП, является хороший ответ на антихолинергический препарат (бипериден), который при ЭТ не оказывает существенного влияния. Следовательно, в отношении пациентов с ЭТ необходимособлюдать настороженность в виду высокого риска развития БП, особенно тех, кто имеет «красные флажки», которыми могут выступать немоторные симптомы паркинсонизма (нарушение фазы сна с быстрыми движениями глаз, гипосмия, тревога, депрессия и т.д.), асимметричное начало болезни, наличие тремора покоя, а также положительный ответ на леводопа-терапию.
Литература
1. Левин, О.С. Тремор / О.С. Левин // Справочник поликлинического врача. - 2017. - № 4. - С. 51-56.
2. Иллариошкин, С.Н. Дрожательные гиперкинезы / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская. -М.: Атмосфера, 2011. - 360 с.
3. Kamble,N. Tremor syndromes: A review / N. Kamble, P.K. Pal // Neurol. India. - Vol. 66. - P. 36-47.
4. Левин, О.С. Клиническая эпидемиология болезни Паркинсона / О.С. Левин, Н.Н.Шиндряева, Л.В. Докадина// Экстрапирамидные расстройства вчера, сегодня, завтра. - М., 2013. - С. 41-52.
5. Tan, L.C.S. Epidemiology of Parkinson's disease / L.C.S. Tan // Neurol. Asia. - 2013. - Vol. 18, No. 3. -P. 231-238.
6. Louis, E.D. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor / E.D. Louis, J.J. Ferreira // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25, No. 5. - P. 534-541.
7. Helmich, R.C. et al. The Pathophysiology of Essential Tremor and Parkinson's Tremor / R.C. Helmich, I. Toni, G. Deuschl, B. Bloem// Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2013. - Vol. 13, No. 9. - P. 378.
8. Burke, D.A. Essential tremor [Electronic resource] / D.A. Burke. 2017. URL: https://emedicine.medscape. com/article/1150290-overview [датаобращения: 22.04.2018]
9. Hallett, M. Parkinson's disease tremor: pathophysiology / M. Hallett // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012.
- Vol. 18, Suppl. 1. - P. 85-86.
10. Левин, О.С.Болезнь Паркинсона/ О.С. Левин, Н.В. Федорова. - М.: МЕДПресс-информ, 2012. - 352 с.
11. Louis, E.D. Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls /
E.D. Louis, P. Faust, J-P Vonsattelet al. // Brain. - 2007. - Vol. 130, Pt 12. - P. 3297-3307.
12. Caretti, V. Loss of thalamic serotonin transporters in early drug-naive Parkinson's disease patients is associated with tremor: an [(123)I]beta-CIT SPECT study / V. Caretti, D. Stoffers, A. Winogrodzka// J. Neural Transm. - 2008. - Vol. 115, No. 5. - P. 721-729.
13. Benito-León, J. Risk of incident Parkinson's disease and parkinsonism in essential tremor: a population based study / J. Benito-León, E. Louis, F. Bermejo-Pareja// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80, No. 4. - P. 423-425.
14. Louis, E. Prevalence of essential tremor in patients with Parkinson's disease vs. Parkinson-plus syndromes / E. Louis, S. Frucht// Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22, No. 10. - P. 1402-1407.
15. Fekete, R. Revisiting the relationship between essential tremor and Parkinson's disease / R. Fekete, J. Jankovic // Mov. Disord. - 2011. - Vol. 26, No. 3. - P. 391-398.
16. Tan, E.-K. Evidence of increased odds of essential tremor in Parkinson's disease / E.-K. Tan, S. S. Lee,
F.C. S., S.-Y. Lum// Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23, No. 7. - P. 993-997.
17. Vilariño-Güell, C. LINGO1 and LINGO2 variants are associated with essential tremor and Parkinson disease / C. Vilariño-Güell, C. Wider, O. Ross et al. // Neurogenetics. - 2010. - Vol. 11, No. 4. - P. 401-408.
18. Vilariño-Güell, C. LINGO1 rs9652490 is associated with essential tremor and Parkinson disease / C. Vilariño-Güell, O. Ross, C. Wider et al. // Park. Relat. Disord. - 2010. - Vol. 16, No. 2. - P. 109-111.
References
1. Levin, O.S. Tremor / O.S. Levin // Spravochnikpoliklinicheskogovracha. - 2017. - № 4. - S. 51-56.
2. Illarioshkin, S.N. Drozhatel'nyegiperkinezy / S.N. Illarioshkin, I.A. Ivanova-Smolenskaya. - Moscow: Atmosfera, 2011. - 360 s.
3. Kamble, N. Tremor syndromes: A review / N. Kamble, P.K. Pal // Neurol. India. - Vol. 66. - P. 36-47.
4. Levin, O.S. KlinicheskayaepidemiologiyabolezniParkinsona / O.S. Levin, N.N. Shindryaeva, L.V. Dokadina // Ekstrapiramidnyerasstrojstvavchera, segodnya, zavtra. - Moscow, 2013. - S. 41-52.
5. Tan, L.C.S. Epidemiology of Parkinson's disease / L.C.S. Tan // Neurol. Asia. - 2013. - Vol. 18, No. 3. -P. 231-238.
6. Louis, E.D. How common is the most common adult movement disorder? Update on the worldwide prevalence of essential tremor / E.D. Louis, J.J. Ferreira // Mov. Disord. - 2010. - Vol. 25, No. 5. - P. 534-541.
7. Helmich, R.C. et al. The Pathophysiology of Essential Tremor and Parkinson's Tremor / R.C. Helmich, I. Toni, G. Deuschl, B. Bloem // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2013. - Vol. 13, No. 9. - P. 378.
8. Burke, D.A. Essential tremor [Electronic resource] / D.A. Burke. 2017. URL: https://emedicine.medscape. com/article/1150290-overview [date: 22.04.2018]
9. Hallett, M. Parkinson's disease tremor: pathophysiology / M. Hallett // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012.
- Vol. 18, Suppl. 1. - P. 85-86.
10. Levin, O.S. Bolezn' Parkinsona / O.S. Levin, N.V. Fedorova. - Moscow: MEDPress-inform, 2012. - 352 s.
11. Louis, E.D. Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls / E.D. Louis, P. Faust, J-P Vonsattelet al. // Brain. - 2007. - Vol. 130, Pt 12. - P. 3297-3307.
12. Caretti, V. Loss of thalamic serotonin transporters in early drug-naive Parkinson's disease patients is associated with tremor: an [(123)I]beta-CIT SPECT study / V. Caretti, D. Stoffers, A. Winogrodzka// J. Neural Transm. - 2008. - Vol. 115, No. 5. - P. 721-729.
13. Benito-León, J. Risk of incident Parkinson's disease and parkinsonism in essential tremor: a population based study / J. Benito-León, E. Louis, F. Bermejo-Pareja // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80, No. 4. - P. 423-425.
14. Louis, E. Prevalence of essential tremor in patients with Parkinson's disease vs. Parkinson-plus syndromes / E. Louis, S. Frucht // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22, No. 10. - P. 1402-1407.
15. Fekete, R. Revisiting the relationship between essential tremor and Parkinson's disease / R. Fekete, J. Jankovic // Mov. Disord. - 2011. - Vol. 26, No. 3. - P. 391-398.
16. Tan, E.-K. Evidence of increased odds of essential tremor in Parkinson's disease / E.-K. Tan, S. S. Lee, F.C. S., S.-Y. Lum// Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23, No. 7. - P. 993-997.
17. Vilariño-Güell, C. LINGO1 and LINGO2 variants are associated with essential tremor and Parkinson disease / C. Vilariño-Güell, C. Wider, O. Ross et al. // Neurogenetics. - 2010. - Vol. 11, No. 4. - P. 401-408.
18. Vilariño-Güell, C. LINGO1 rs9652490 is associated with essential tremor and Parkinson disease / C. Vilariño-Güell, O. Ross, C. Wider et al. // Park. Relat. Disord. - 2010. - Vol. 16, No. 2. - P. 109-111.
