CC BY
47
УДК: 616-056.527-06:616.12-008.331.1]-06:616.61-008.1-07:616.154(470.53-25)
ВЗАИМОСВЯЗЬ АДИПОКИНОВ С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СОСТОЯНИЕМ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
С.Г. Шулькина
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России г. Пермь, Россия
Аннотация. Высокая распространенность ожирения и его негативное влияние на кардиоренальный континуум делают необходимым оценить вклад адипокинов в развитие нефропатии и изучить возможности ранней диагностики маркеров почечного повреждения. Группу обследования составили 70 пациентов с ожирением (средний возраст 45,2 ± 3,4 лет), и 30 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых добровольцев. У пациентов с ожирением без признаков клинического поражения почек снижение СКФ было установлено у 44,2% респондентов. Уровни лептина и резистина, маркеры почечного повреждения (МАУ, VEGF) были достоверно выше в группе ожирения. Корреляционный анализ показал существование прямой высокой степени связи между уровнем адипокинов и HOMA индексом, концентрацией триглицеридов (ТГ), МАУ, VEGF в моче и отрицательной корреляции с СКФ. Была установлена прямая связь между уровнем МАУ и VEGF в моче с уровнем САД, ДАД, мочевой кислотой и отрицательная с СКФ. Установленная взаимосвязь высокой концентрации лептина и резистина с ростом VEGF и МАУ в моче может свидетельствовать о повреждающем действии адипокинов на клубочковый аппарат почки.
Ключевые слова: ожирение, адипокины, артериальная гипертензия, нефропатия.
Наблюдательный совет по национальному здоровью и питанию [(NHANES)] свидетельствует, что распространенность ожирения во всех возрастных группах неуклонно растет. Все больше появляется сведений о том, что почки, наряду с сердечно-сосудистой системой, являются уязвимыми органами-мишенями при ожирении, а необратимые изменения в них возникают даже в отсутствие артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2 типа или при компенсации этих состояний [1]. Так рост индекса массы тела (ИМТ) на 10% увеличивает вероятность стойкого уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 1,27 раза [2; 3]. В ряде исследований было установлено, что у пациентов с ожирением гистологические изменения паренхимы почек похожи на изменения при ранней диабетической нефропа-
тии, до появления микроальбуминурии (МАУ) [2]. Адипокины, в частности лептин и резистин сегодня связывают с развитием инсулинорезистентно-сти (ИР), АГ и поражением почек [4]. Лептин стимулирует рост гломерулярных, мезангиальных клеток за счет активации ростовых факторов, в том числе васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF) [5—7]. Резистин способствует активации ангиогенеза, что делает его важным элементом в развитии ангиопатий [8].
Цель исследования: уточнить взаимосвязь уровня адипокинов с функциональным почек у больных с ожирением, ассоциированным с АГ.
Материалы методы. В исследование были включены 70 пациентов (женщин 60%) с ожирением (ИМТ более 30 кг/м2). Группу сравнения составили 30 практически здоровых лиц (женщин 50%)
----—
с ИМТ до 25 кг/м2. Все пациенты с ожирением имели АГ 1—2 степени и ранее не получали регулярную гипотензивную терапию и статины. В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, больных с АГ III ст., сахарным диабетом (СД). Всем было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методами. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м2). Индекс инсулинрезистентности (IR-HOMA) рассчитывался в малой модели гомеостаза. СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI мл/мин/1,73 кв. м. Степень снижения СКФ оценивали в соответствии с рекомендациями 2011 года. Концентрацию МАУ и ВЭФ определяли в утренней порции мочи. Уровни VEGF, МАУ, инсулина, лептина, резистина определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием фотометра «Stat-Fax» («Awareness Technology Inc.», США) и соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), «ELISA Micro-Albumin Or-gentec (Германия), «ELISA Monobind Inc» (Германия), «DBC» (Канада), BioVender (США).
При статистической обработке данных использовали программу «Statistica 7.0 Rus». Оценивая данные с нормальным распределением использовали (среднее, стандартную ошибку среднего), t-кри-терий Стьюдента. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и в виде интерквартильного интервала [25; 75]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Мана—Уитни. Различия между выборками считали достоверными при значении для р < 0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты. Основная группа и группа сравнения не различались по возрасту и полу. Средняя длительность АГ составила 4,1 ± 2,5 года. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) была выявлена у всех пациентов основной группы. Дислипидемия с гипертри-глицеридемией присутствовала у 90% пациентов, гипергликемия у 68,5%. Пациенты основной группы отличались повышенным уровнем холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы, мочевой кислоты по сравнению с группой сравнения (табл. 1).
Таблица 1
Сравнение метаболический показателей по группам (М ± SD)
Параметры (единицы) Группа ожирение (n = 70) Группа Здоровые (n = 30) р
Возраст (годы) 45,2 ± 3,4 39,4 ± 5,3 0,7
ОТ (см) 115,2 ± 10 80,7 ± 11 0,0001
ИМТ (кг/м2) 39,0 ± 9,1 26,1 ± 1,3 0,00001
САД (мм рт. ст.) 148,8 ± 7,2 128,3 ± 7,2 0,0001
ДАД (мм рт. ст.) 98,9 ± 5,5 78,5 ± 5,3 0,0001
Глюкоза (ммоль/л) 5,9 ± 0,9 4,21 ± 0,5 0,01
ХС (ммоль/л) 6,0 ± 0,9 4 ± 0,7 0,04
ЛПНП (ммоль/л) 3,71 ± 0,8 2,43 ± 0,4 0,03
ЛПВП (ммоль/л) 1,31 ± 0,3 1,4 ± 0,1 0,3
ТГ (ммоль/л) 2,5 ± 1,1 0,57 ± 0,11 0,001
Креатинин (мкмоль/л) 81,6 ± 13,5 66,0 ± 10,1 0,01
Мочевая кислота (ммоль/л) 399,4 ± 46,4 241,5 ± 86,1 0,009
СКФ мл/мин/1,73 кв. м. 89,5 ± 5,6 112,7 ± 7,6 0,001
Примечания: АГ — артериальная гипертензия; ОТ — объем талии; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — общий холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; SD (standard deviation) — стандартное отклонение; р — достоверность отличий в сравниваемых группах < 0,05.
Шулькина С.Г. Взаимосвязь адипокинов с функциональным состоянием почек у больных с ожирением...
----—-
Степень ожирения у пациентов распределялась следующим образом: 1 степень (ИМТ 30— 34,9 кг/м2) выявлена у 18 человек, 2 степень (ИМТ 35—39,9 кг/м2) — у 31 и у 21 установлена 3 степень ожирения (ИМТ 40—45 кг/м2).
Оптимальная СКФ (> 90 мл/мин/1,73м2) была установлена у 29 пациентов, у 40% (п = 28) отмечалось незначительное снижение (> 60 < 90 мл/мин/ 1,73 м2), а у 3 — умеренное снижение у 10 больных было выявлено повышение СКФ. Значительное повышения СКФ, равно как и ее снижение (> 45 < < 60 мл/мин/1,73 м2) было отмечено у больных
с ожирением 3 степени. Установлены корреляции между величиной окружности талии (ОТ) и уровнем ДАД (г = 0,43; р = 0,03), мочевой кислотой (г = 0,5; р = 0,04), ТГ (г = 0,36; р = 0,03), ЛПОНП (г = 0,5; р = 0,04). Содержание креатинина было связано с общим холестерином (г = 0,42; р = 0,045), ЛПОНП (г = 0,5; р = 0,04) и мочевой кислотой (г = 0,48; р = 0,03). Пациенты основной группы отличались более высокими уровнями инсулина, лептина и резистина и индексом НОМА по сравнению с группой сравнения (табл. 2).
Таблица 2
Уровни адипокинов и инсулина крови в группах (М ± SD)
Параметры (единицы) Группа ожирение (n = 70) Группа здоровые (n = 30) р
Инсулин, мкМЕ/мл 19,8 ± 8,6 6,7 ± 1,2 0,001
IR -HOMA 5,2 ± 2,3 1,25 ± 0,7 0,01
Лептин, нг/мл 46,8 ± 12 7,8 ± 1,9 0,0001
Резистин, нг/мл 4,6 ± 1,6 2,24 ± 0,6 0,001
Примечания: SD (standard deviation) — стандартное отклонение; р — достоверность отличий в сравниваемых группах < 0,05.
Выявлена положительная корреляция уровня лептина с резистином (г = 0,37; р = 0,04), а повышение содержания обоих адипокинов соответствовали увеличению ИМТ (г = 0,43; р = 0,03; г = 0,39; р = 0,04), ОТ (г = 0,41; р = 0,03), индексом НОМА (г = 0,42; р = 0,04; г = 0,37; р = 0,04), уровнем ТГ (г = 0,42; р = 0,04).
Установлена отрицательная связь уровня СКФ с показателем САД (г = -0,47; р = 0,03) и ДАД
(г = -0,37; р = 0,04), концентрацией глюкозы (г = -0,28; р = 0,04), лептина (г = -0,36; р = 0,04) и резистина (г = -0,42; р = 0,02).
Патологический уровень МАУ (> 30 мг/мл) был установлен у 21,4% (п = 15) пациентов, 42,8% имели повышенный уровень МАУ (10—29 мг/мл) (п = 30). Уровни МАУ, VEGF были значимо выше в группе ожирения (табл. 3).
Таблица 3
Концентрация VEGF мочи и МАУ в группах
Показатель, единица измерения Значение медианы (25; 75% перцентиль); [Min- и Max-величины показателя]
ожирение (n = 70) контроль (n = 30) р
Микроальбумин, мг/мл 25,8(11,7; 34,0); [8,6; 56,5] 9,4 (5,4;13,2); [1,4; 20,0] 0,001
VEGF, пг/мл 79,0 (28; 96,2); [5,0; 342] 15,8 (9,1; 21,7); [02,1; 46,4] 0,0001
Примечание: VEGF — васкулоэндотелиальный фактор роста.
Нами была установлена положительная корреляция величины МАУ с уровнем ДАД (г = 0,7; р = 0,02), креатинина (г = 0,42; р = 0,03), общего холестерина (г = 0,41; Р = 0,04), лептина (г = 0,53; р = 0,02), VEGF мочи (г = 0,36; Р = 0,03) и отрица-
тельная со значением СКФ (г = -0,5; р = 0,03). Также была установлена прямая связь между уровнем VEGF мочи и САД (г = 0,49; р = 0,03), МАУ (г = 0,47; р = 0,03), мочевой кислотой (г = 0,49; р = 0,04), лептином (г = 0,57; р = 0,02), резистином
—--—
(г = 0,33; р = 0,04) и отрицательная с СКФ (г = -0,46; р = 0,03). В группе больных с СКФ < 90 мл/мин/ 1,73 м2 в сочетании с МАУ > 30 мг/мл (п = 12), было установлено повышение концентрации резистина (5 ± 1,2 нг/мл) по сравнению с группой пациентов с СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2 с МАУ < 30 мг/мл (3,5 ± 1,3 нг/мл; р = 0,01). Уровень лептина в обеих группах не имел достоверных различий.
Обсуждение. В нашем исследовании было показано, что у пациентов с ожирением и АГ небольшой длительности, не имеющих рутинных клинико-лабораторных данных за почечное повреждение, в 21,4% случаев выявляется МАУ, а в 40% — снижение СКФ.
Формирование и прогрессирование нефропа-тии, ассоциированной с ожирением, может быть связано с повреждающим действием адипокинов на структуры почечной ткани. В нашем исследовании выявлена достоверная отрицательная корреляция высоких уровней лептина и резистина со снижением СКФ, что подтверждает негативную ассоциацию между этими параметрами. Было также установлено, что снижение СКФ сопровождается увеличением МАУ. Современные данные трактуют МАУ как достоверный маркер почечной дисфункции, как проявление генирализованного поражения микрососудистого русла и суммарного сердечно-сосудистого риска. Частота МАУ при АГ 1—2- степени составляет 12—22%, а сочетание с ожирением увеличивает ее до 30—40% [1; 2]. В среднем при АГ, по данным литературы, МАУ выявляется у 30—40% больных, а в ряде случаев у 72%, что вероятно связано с длительностью и тяжестью заболевания [6]. Данные нашего исследования по частоте МАУ у 21,4% больных соответствует литературным данным.
В ряде исследований определена взаимосвязь гиперлептинемии с ростом МАУ и снижением СКФ [2; 8; 9]. Кроме того, доказано, что при хронической болезни почек (ХБП) рост концентрации резистина в плазме четко сопряжен со снижением СКФ [4; 10—12]. В работах последних лет показано, что при ожирении лептин может индуцировать продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов и гладкомы-шечных клеток сосудов, опосредованно вызывая гипертрофию клубочков [7; 13; 14]. Кроме того увеличение резистина сопровождается существенным снижением экспрессии эндотелиальной КО-синта-зы, что приводит к нарушению функции эндотелия [8; 13].
Показано, что связующим звеном между МАУ и сердечно-сосудистыми рисками может быть УЕОБ, который повышает проницаемость сосудистой стенки, способствуя геморрагическим и атеросклеротическим процессам, и увеличивает проницаемость клубочкового фильтра для альбумина [2; 15]. Ряд авторов показали, что уровень сывороточного УЕОБ зависит от степени ожирения [5], проведенные нами исследования также выявили эту закономерность [9]. В ряде исследований установлена зависимость уровня УЕОБ в моче от степени повышения АД. Указанные показатели УЕОБ и резистин отражают как наличие эндотели-альной дисфункции, так и активацию механизмов фиброгенеза, которые являются звеньями процессов ремоделирования микрососудистого русла почки при гипертонической нефропатии [5; 6; 9]. Уровень УЕОБ в моче был достоверно выше в группе ожирения, а также была установлена взаимосвязь уровней МАУ и УЕОБ, обратная корреляция УЕОБ и СКФ, что подтверждает наличие эн-дотелиальной дисфункции, активацию механизмов фиброгенеза клубочкового аппарата почки и связанную с ними снижение почечной функции. Подобные результаты были получены другими исследователями [5; 11; 16]. Так же наше исследование показало, что у больных с ожирением увеличение МАУ коррелирует с гиперлептинемией, уровнем резистина и гиперлипидемией, что соответствует литературным данным [3; 7]. Установленная взаимосвязь высокой концентрации лепти-на и резистина с ростом УЕОБ и МАУ в моче может свидетельствовать о повреждающем действии адипокинов на клубочковый аппарат почки. Следует отметить, что маркеры повреждения клубочка — МАУ и УЕОБ были выявлены также у пациентов с оптимальной СКФ.
Выводы
1. У больных с ожирением, ассоциированным с АГ в отсутствии клинико-лабораторных признаков поражения почек, более чем в трети случаев выявляется МАУ и сниженная СКФ.
2. Снижение СКФ у больных с ожирением ассоциировано с гиперлептинемией и увеличением резистина в крови.
3. Увеличение УЕОБ мочи при ожирении сопровождается повышением МАУ, гиперлептин-емией и ростом резистина, а также снижением СКФ, что может объясняться активацией фибро-ангиогенеза и эндотелиальной дисфункцией, что оказывает повреждающее действие на клубочек.
Шулькина С.Г. Взаимосвязь адипокинов с функциональным состоянием почек у больных с ожирением...
----—-
Работа выполнена при поддержке Гранта РНФ 14-15-00809.
ЛИТЕРАТУРА
1. Смирнова Н.Н., Куприенко Н.Б. Нефрология ожирения в педиатрии // Нефрология. 2013. Т. 17. № 6. С. 37—45.
2. Кутырина И.М., Шестакова М.В., Савельева С.А. и др. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме // Нефрология и диализ. 2010. № 12(1). С. 34—8.
3. Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms // Circ Res. 2015 Mar 13. 116(6):991—1006.
4. Marouga A, Dalamaga M, Kastania AN, Kroupis C, Lagiou M et al. Circulating resistin is a significant predictor of mortality independently from cardiovascular comorbidi-ties in elderly, non-diabetic subjects with chronic kidney disease // Biomarkers. 2015. Dec 15. 1—7.
5. Коваль С.Н., Снегурская И.А. Семейство вас-кулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия 2012. № 4. С. 24—30.
6. Stumpf C, Jukic J, Yilmaz A, Raaz D, Schmieder RE et al. Elevated VEGF- plasma levels in young patients with mild essential hypertension // Eur J Clin Invest. 2009 Jan. 39(1):31—6.
7. Thieme K, Oliveira-Souza M. Renal hemodynamic and morphological changes after 7 and 28 days of leptin treatment: the participation of angiotensin II via the AT1 receptor // PLoS One. 2015 Mar 20. 10(3): 0122265.
8. Чучелина О. А. Адипокины жировой ткани и их роль в прогрессировании патологии почек // Международный медицинский журнал 2015. № 2. С. 24—28.
9. Шулькина С.Г. Смирнова Е.Н., Щекотов В.В., Антипова А. А. Васкулоэндотелиальный фактор роста как маркер эндотелиальной дисфункции и раннего повреждения почек у больных с метаболическим синдромом // Современные проблемы науки и образования 2015. № 5 URL: www.science-education.ru (дата обращения 29.10.2015).
10. Dan S, Aditya P, Banerjee P, Bal C, Roy H et al. Effect of chronic kidney disease on serum resistin level // Niger J Clin Pract. 2014 Nov-Dec. 17(6):735—8.
11. Kubisz P, Chudy P, Stasko J, Galajda P, Holly P et al. Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2010 Jun. 47(2):119—24.
12. McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Le-vick PL, Barnett AH, Kumar S. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. 2002 Jan. 5:359(9300):46—7.
13. Pina T, Genre F, Lopez-Mejias R, Armesto S, Ubilla B et al. Relationship of leptin with adiposity and inflammation and resistin with disease severity in psoriatic patients undergoing anti-TNF-alpha therapy // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Oct. 29(10):1995—2001.
14. Soltani Z1, Washco V, Morse S, Reisin E. The impacts of obesity on the cardiovascular and renal systems: cascade of events and therapeutic approaches // Curr Hyper-tens Rep. 2015 Feb.17(2):7.
15. Kim NH, Kim KB, Kim DL, Kim SG, Choi KM et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus // Diabet Med. 2004 Jun. 21(6):545—51.
16. Gnudi L, Benedetti S, Woolf AS, Long DA. Vascular growth factors play critical roles in kidney glomeruli // Clin Sci (Lond). 2015 Dec.129(12):1225—36.
INTERRELATION OF ADIPOKINES
WITH THE FUNCTIONAL STATE OF KIDNEYS AT PATIENTS WITH OBESITY ASSOCIATED WITH ARTERIAL HYPERTENSION
S.G. Shulkina
Perm State Medical University named after Academician E.A. Vagner Russian Ministry of Health Perm, Russia.
Annotation. The high prevalence of obesity and its negative effects on cardiorenal continuum makes it necessary to estimate the contribution of adipokines to the development of nephropathy and to explore the possibility of early markers for renal damage. The survey included 70 obese patients (mean age 45,2±3,4 years) and 30 matched for sex and age healthy volunteers. In obese patients without clinical signs of renal disease, the decrease in GFR was detected in 44.2% of respondents. Levels of leptin and resistin, markers of renal damage (MAU, VEGF) were significantly higher in the group of obesity. Correlation analysis showed the existence of a high degree of direct connection between the level of adipokines and HOMA index, triglycerides (TG), MAU, VEGF in the urine, and a negative correlation with GFR. There was a direct positive
—--
relationship between the level of MAU and VEGF in the urine with a levels of blood pressure, uric acid, and a negative one with GFR. Thus, levels of MAU and VEGF in the urine can be considered as early markers of renal dysfunction in obese patients.
Key words: obesity, adipokine, arterial hypertension, nephropathy.
REFERENCES
1. Smirnova N.N., Kuprienko N.B. Nefrologiya ozhi-reniya v pediatrii. Nefrologiya 2013. 17 (6): S. 37—45.
2. Kutyirina I.M., Shestakova M.V., Saveleva S.A. i dr. Rol ozhireniya v porazhenii pochek pri metaboliche-skom syndrome. Nefrologiya i dializ 2010. 12(1): S. 34—8.
3. Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms. Circ Res. 2015 Mar 13. 116(6):991—1006.
4. Marouga A, Dalamaga M, Kastania AN, Kroupis C, Lagiou M et al. Circulating resistin is a significant predictor of mortality independently from cardiovascular comorbidities in elderly, non-diabetic subjects with chronic kidney disease. Biomarkers, 2015. Dec 15. 1—7.
5. Koval S.N., Snegurskaya I.A. Semeystvo vaskulo-endotelialnogo faktora rosta i ego vozmozhnaya rol v pato-geneze arterialnoy gipertenzii. Arterialnaya gipertenziya 2012. 4: S. 24—30.
6. Stumpf C, Jukic J, Yilmaz A, Raaz D, Schmieder RE et al. Elevated VEGF- plasma levels in young patients with mild essential hypertension. Eur J Clin Invest. 2009 Jan. 39(1):31—6.
7. Thieme K, Oliveira-Souza M Renal hemodynamic and morphological changes after 7 and 28 days of leptin treatment: the participation of angiotensin II via the AT1 receptor. PLoS One. 2015 Mar 20. 10(3): 0122265.
8. Chuchelina O.A. Adipokinyi zhirovoy tkani i ih rol v progressirovanii patologii pochek. Mezhdunarodnyiy me-ditsinskiy zhurnal 2015. 2: S. 24—28.
9. Shulkina S.G. Smirnova E.N., Schekotov V.V., Anti-pova A.A. Vaskuloendotelialnyiy faktor rosta kak marker en-dotelialnoy disfUnktsii i rannego povrezhdeniya pochek u bol-nyih s metabolicheskim sindromom. Sovremennyie problemyi nauki i obrazovaniya 2015; 5: www.science-education.ru.
10. Dan S, Aditya P, Banerjee P, Bal C, Roy H et al. Effect of chronic kidney disease on serum resistin level. Niger J Clin Pract. 2014 Nov-Dec. 17(6):735—8.
11. Kubisz P, Chudy P, Stasko J, Galajda P, Holly P et al. Circulating vascular endothelial growth factor in the normo- and/or microalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2010 Jun. 47(2):119—24.
12. McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Le-vick PL, Barnett AH, Kumar S. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes. Lancet. 2002 Jan. 5:359(9300):46—7.
13. Pina T, Genre F, Lopez-Mejias R, Armesto S, Ubilla B et al. Relationship of leptin with adiposity and inflammation and resistin with disease severity in psoriatic patients undergoing anti-TNF-alpha therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Oct. 29(10):1995—2001.
14. Soltani Z1, Washco V, Morse S, Reisin E. The impacts of obesity on the cardiovascular and renal systems: cascade of events and therapeutic approaches. Curr Hyper-tens Rep. 2015 Feb.17(2):7.
15. Kim NH, Kim KB, Kim DL, Kim SG, Choi KM et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus. DiabetMed. 2004 Jun. 21(6):545—51.
16. Gnudi L, Benedetti S, Woolf AS, Long DA. Vascular growth factors play critical roles in kidney glo-meruli. Clin Sci (Lond). 2015 Dec.129(12):1225—36.
