CC BY
39
биохимия
10. Rentoukas Е., Tsarouhas K., Kaplanis I., Korou E., Nikolaou M., Marathonitis G. et al. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome. PLoS One. 2012; 7: e35739.
11. Potenza M.A., Gagliardi S., Nacci C., Carratu' M.R., Montagnani M. Endothelial dysfunction in diabetes: from mechanisms to therapeutic targets. Curr. Med. Chem. 2009; 16(1): 94—112.
12. Nikitina V.V., Zakharova N.B., Kamenskikh T.G. The role of VEGF and MCP-1 in the development of endothelial dysfunction in diabetes 1 and 2 type, diabetic retinopathy complicated. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; (6): 8—10. (in Russian)
13. Zakharova N.B., Nikitina V.V., Kamenskikh T.G., Kozarezova O.V., Stepanova T.V. The value of molecular markers in the diagnosis of vascular disease. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; (9): 9—10. (in Russian)
14. Kurshakov A.A., Sayfutdinov R.G., Anchikova L.I., Valeeva I.Kh., Nikishova T.V. Insulin resistance and endothelial dysfunction in the metabolic syndrome. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 92(2): 173—6. (in Russian)
15. Pérez M.P., Moore-Carrasco R., González R.D., Fuentes Q.E., Palomo G.I. Gene expression of adipose tissue, endothelial cells and platelets in subjects with metabolic syndrome (Review). Mol. Med. Rep. 2012; 5(5): 1135—40.
16. Huang P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis. Model. Mech. 2009; 2(5—6): 231—7.
17. Félétou M., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a multifaceted
disorder (The Wiggers Award Lecture). Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006; 291(3): H985—1002.
18. Aizawa K., Shoemaker J.K., Overend T.J., Petrella R.J. Metabolic syndrome, endothelial function and lifestyle modification. Diab. Vasc. Dis. Res. 2009; 6(3): 181—9.
19. Papageorgiou N., Tousoulis D., Androulakis E., Giotakis A., Siasos G., Latsios G. et al. Lifestyle factors and endothelial function. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10(1): 94—106.
20. Vasina L.V. Mechanisms of Endothelial Dysfunction in Acute Coronary Syndrome: Diss. St.Petersburg; 2008. (in Russian)
21. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15(8): 1983—92.
22. Hao Q., Wang L., Tang H. Vascular endothelial growth factor induces protein kinase D-dependent production of proinflammatory cytokines in endothelial cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2009; 296(4): 821—7.
23. Aleksandrova E.N., Novikov A.A., Nasonov E.L. The role of biomarkers in the diagnosis and prediction of the effectiveness of current therapy for rheumatoid arthritis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2013; (8): 3—13. (in Russian)
24. Shishova A.S., Goryaynov I.I., Lukashov A.A. Influence oftherapy on the immune inflammatory disorders elastic properties of the vascular bed in hypertensive patients with metabolic syndrome. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2012; 18(10-1): 67—72. (in Russian)
Received 02.02.16
© КОЛЛЕКТИв АвТОРОв, 2016 УДК 616.127-005.8-078.33
Дылева Ю.А.1, Груздева О.в.1, Акбашева О.Е.2, Учасова Е.Г.1, Федорова Н.в.1, Чернобай АХ.1, Каретникова в.Н.1, 3, Кашталап в.в.1, 3, Федорова Т.С.2, Барбараш О.Л.1, 3
ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА ^2) ДЛЯ ВЕРИФИКАЦИИ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, г. Кемерово; 2ГБОУ вПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации, 634050, г. Томск; 3ГБОУ вПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации, 650029, г. Кемерово
Цель исследования: определить уровень ST2 в сыворотке крови пациентов с ИМ в динамике госпитального периода и их взаимосвязь с ремоделированием миокарда.
Материал и методы. В исследование включены 87 пациентов (65 мужчин и 22 женщины) с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), средний возраст которых составил 59 лет. Все пациенты были разделены на 2 группы: с адаптивным вариантом ремоделирования миокарда (67 больных) и дезадаптивным (20 больных). Контрольную группу составили 30 человек. На 1-е и 12-е сутки ИМ в сыворотке крови определяли содержание ST2 и NT-proBNP с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем фирм Critical Diagnostics (США) и Biomedica (Словакия) соответственно. Статистический анализ данных проводился с помощью непараметрических критериев. Результаты. Содержание ST2 и NT-proBNP в 1-е сутки ИМ увеличивалось в 2,4 и 4,5 раза соответственно в сравнении с контролем. Пациенты с дезадаптивным ремоделированием характеризовались в 1,5 раза более высоким содержанием ST2 на 1-е сутки, чем в группе адаптивного ремоделирования, и в 5,3 раза более высоким, чем в группе контроля. В конце госпитального периода (12-е сутки) в обеих группах наблюдалось снижение уровня ST2. Концентрация NT-proBNP на 1-е сутки была повышена у пациентов обеих групп в 1,8 раза и снижалась к 12-м суткам, группы между собой при этом не отличались. Высокий уровень ST2 в 1-е сутки повышает риск развития дезадаптивного ремоделирования в 4,5 раза (ОШ = 4,5, 95% ДИ = 2—10,1, р = 0,011, AUG составила 0,81), NT-proBNP — лишь в 2,3раза (ОШ = 2,3, 95% ДИ = 2—2,01, р = 0,032, AUG составила 0,68). Заключение. Высокий уровень стимулирующего фактора ST2 на 1-е сутки ИМ ассоциировался с дезадаптивным вариантом постинфарктного ремоделирования, что позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью использовать ST2 в качестве прогностического маркера.
К л ю ч е в ы е с л о в а: постинфарктное ремоделирование; стимулирующий фактор роста ST2.
Для цитирования: ДылеваЮ.А., Груздева О.В., Акбашева О.Е., Учасова Е.Г., ФедороваН.В., Чернобай А.Г., Каретникова В.Н., Кашталап В.В., Федорова Т.С., Барбараш О.Л. Возможность использования стимулирующего фактора роста (ST2) для верификации постинфарктного ремоделирования миокарда. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(7): 412-418. DOI:10.18821/0869-2084-2016-61-7-412-418
Д л я к о р р е с п о н д е н ц и и: Дылева Юлия Александровна, канд. мед.наук, науч. сотр. лаб. исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний НИИ КПССЗ, 650002, г. Кемерово; e-mail: dyleva87@yandex.ru
biochemistry
Dyleva Yu.A.1, Gruzdeva O.V, Akbasheva O.E.2, Uchasova E.G.1, Fedorova N.V.1, Chernobai A.G.1, Karetnikova V.N.13, Kashtalap V.V.1-3, Fedorova T.S.2, Barbarash O.L13
THE POSSIBILITY OF APPLICATION OF STIMULANT GROWTH FACTOR (ST2) FOR VERIFYING POSTINFARCTION REMODELING OF MYOCARDIUM
1 The research institute of complex problems of cardiovascular diseases, 650002 Kemerovo, Russia; 2 The Sibirskii state medical university of Minzdrav of Russia, 634050 Tomsk, Russia; 3 The Kemerovskaia state medical academy of Minzdrav of Russia, 650029 Kemerovo, Russia
The purpose of study. To detect level ST2 in blood serum ofpatients with myocardium infarction in dynamics of hospital period and their relationship with remodeling of myocardium.
Materials and methods. The study sampling included 87 patients (65 males and 22 females) with myocardium infarction and the ST-segment elevation and average age of 59 years. All patients were allocated in two groups: with adaptive alternative of remodeling of myocardium (67 patients) and deadaptive alternative (20 patients). The control group consisted of 30 individuals. At the first and twelfth days after myocardium infarction in blood serum content of ST2 and NT-proBNP were detected using immune-enzyme technique with application of test-systems produced by Critical Diagnostics (USA) and Biomedica (Slovakia) correspondingly. The data statistical analysis was processed using non-parametric criteria.
The results. He content of ST2 and NT-proBNP at the first day of myocardium infarction increased in 2.4 and 4.5 times correspondingly as compared with control group. The patients with deadaptive remodeling were characterized by in 1.5 times higher content of ST2 at the first day than in group of adaptive remodeling and in 5.3 times higher that in control group. In the end of hospital period (twelfth day) in both groups decreasing of level of ST2 was observed. The concentration ofNT-proBNP at the first day was increased in 1.8 times in patients of both groups and decreased at twelfth day. At that there were no differences between both groups. The high level ofST2 at the first day increases the risk of development of deadaptive remodeling in 4.5 times, NT-proBNP only in 2.3 times.
Conclusion. The high level ofstimulant growthfactor ST2 at the first day ofmyocardium infarction was associated with deadaptive alternative of post-infarction remodeling that permits using ST2 as prognostic marker with high sensitivity and specificity.
Keywords: post-infarction remodeling; stimulant growth factor ST2.
For citation: Dyleva Yu.A., Gruzdeva O.V, Akbasheva O.E., Uchasova E.G., Fedorova N.V., Chernobai A.G., Karetnikova V.N., Kashtalap V.V., Fedorova T.S., Barbarash O.L. The possibility of application of stimulant growth factor (ST2) for verifying postinfarction remodeling of myocardium. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics) 2016; 61 (7): 412-418 (in Russ.) DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-7-412-418
For correspondence: Dyleva Yu.A., candidate of medical sciences, research worker of department laboratory of studies of homeostasis of department of diagnostic of cardio-vascular diseases. e-mail: dyleva87@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.
Financing. The study had no sponsor support
Received 01.03.2016 Accepted 15.04.2016
Введение. Инфаркт миокарда (ИМ) сопровождается механической деформацией кардиомиоцитов, которая может иметь адаптивный и дезадаптивный характер, приводя к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]. В современной кардиологии феномен ремоделирования миокарда рассматривается как сложный многоступенчатый процесс изменения структурно-геометрических характеристик левого желудочка (ЛЖ), проявляющийся в виде гипертрофии и дилатации камер сердца с развитием его систолической и диастолической дисфункции [2]. Традиционным показателем растяжения кардиомиоцитов, развития и прогрессирова-ния ХСН является натрийуретический пептид — ЫТ-ргоВЫР [3—6]. Однако его применение ограничивают биологическая вариация показателя, зависимость от пола, возраста, индекса массы тела пациента. Содержание ЫТ-ршВЫР в сыворотке крови может изменяться и при других патологиях, например, при инфекционных заболеваниях, болезнях почек [5].
Более перспективным маркером раннего ремоделирова-ния миокарда может быть новый, еще мало изученный стимулирующий фактор роста ST2, экспрессирующийся на кар-диомиоцитах, подвергающихся биомеханическому напряжению [7]. ST2 является представителем семейства рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1). Главная его функция — потенцирование ИЛ-33, оказывающего антигипертрофическое и анти-фиброзирующее влияние на кардиомиоциты в условиях биомеханического растяжения. Однако резкое увеличение уровня ST2 в сыворотке крови при повреждении сопровождается ингибированием благоприятных антигипертрофических эф-
фектов ИЛ-33 [8, 9]. Изучение роли ST2 в госпитальном периоде при ИМ может иметь перспективное значение при прогнозировании развития ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и ХСН в постинфарктный период.
Цель исследования: определить содержание ST2 и ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови пациентов с ИМ в динамике госпитального периода и их взаимосвязь с адаптивным и деза-даптивным вариантами ремоделирования миокарда.
Материал и методы. Исследование выполнено на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Обязательным условием включения пациента в исследование являлось подписанное им информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения: наличие ИМ с подъемом сегмента ST в пределах 24 ч до поступления в клинику без возрастных ограничений.
Критерии исключения: ИМ, осложнивший ЧКВ, или коронарное шунтирование, терминальная почечная недостаточность (СКФ < 15 мл/мин), сахарный диабет и диабетические комы в анамнезе, известная онкологическая патология, наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни (в том числе системные заболевания соединительной ткани), а также другие причины ремоделирова-ния миокарда — злокачественная артериальная гипертензия (АГ), пороки сердца, кардиомиопатии, аритмии и др.
биохимия
Диагноз ИМ с подъемом сегмента ST устанавливался согласно рекомендациям ВНОК (РКО) 2007 г.:
• наличие болевого синдрома ангинозного характера за грудиной продолжительностью 20 и более минут;
• элевация сегмента ST на 0,1 мВт в двух и более смежных отведениях или появление полной блокады левой ножки пучка Гиса по ЭКГ;
• повышение уровня тропонина Т более 0,1 нг/мл.
Для верификации диагноза достаточным считали наличие как минимум двух критериев, обязательным из которых являлось повышение биохимических маркеров некроза миокарда. Класс тяжести ИМ оценивали по классификации Killip (1967).
В исследование включены 87 больных (65 мужчин и 22 женщины) с ИМ^Т, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала клинических проявлений в период одного календарного года. Средний возраст пациентов составил 59 (51, 52; 65, 42) лет. Среди пациентов преобладали мужчины, в анамнезе больных чаще фиксировали артериальную гипер-тензию (АГ), курение, стенокардию, отягощенную наследственность по сердечно-сосудистой патологии.
Лечение на госпитальном этапе проведено с учетом рекомендаций ВНОК 2007 г. [10]. Пациентам при отсутствии противопоказаний в период пребывания в стационаре была назначена комбинированная коронароактивная, антитромбо-тическая терапия в соответствии со стандартной практикой. Статины принимали 58 (67%) человек. В качестве реперфу-зионной терапии у 97% пациентов применяли первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) на инфаркт-зависимой артерии, у 13% — системный тромболизис стреп-токиназой в дозе 1,5 млн МЕ.
Всем больным на 10—12-е сутки ИМ была выполнена эхокардиография на аппарате «ALOKA а-10 ProSound» (Япония) в М- и В-режимах, импульсно-волновом, постоянно-волновом допплеровских режимах, в режиме цветного доп-плеровского картирования, в режиме тканевой допплерогра-фии и в цветовом допплеровском М-режиме (Color M-mode) с использованием ультразвукового матричного датчика 2—4 МГц. Исследование выполнялось из стандартных позиций, в положении пациента на левом боку. Оценивались следующие показатели структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы: фракция выброса (ФВ), размер левого предсердия (ЛП), конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ, размер межжелудочковой перегородки (МЖП), размер задней стенки ЛЖ. Рассчитывался индекс относительной толщины стенок (ОТС = (ТМЖП + ТЗЛЖ)/КДР ЛЖ). Все пациенты были разделены на группы адаптивного и дезадаптивного ремоделирования. Согласно национальным рекомендациям ВНОК (РКО) и ОССН по диагностике и лечению хронической СН, адаптивным считается ремоделирование, при котором: 1) ФВ ЛЖ > 45% и/или КДР ЛЖ < 5,5; 2) ОТС = 0,3—0,45 см; 3) диастолическая дисфункция в виде (ТМЖП + ТЗСЛЖ) = 1,3—2 см и/или ТЗСЛЖ > 1,2, и/или гипертрофический тип спектра трансмитрального допплеровского потока (ТМДП) — Е/А = 1,1—2. В свою очередь для дезадаптивного ремоделирования характерны: 1) ФВ ЛЖ < 45% и/или КДР > 5,5 см; 2) ОТС < 0,3 см; 3) диа-столическая дисфункция в виде (ТМЖП + ТЗСЛЖ) > 2 см и/или Е/А = 1,1—2. Группу с адаптивным вариантом ремо-делирования составили 67 больных, с дезадаптивным — 20 больных.
На 1-е и 12-е сутки ИМ в сыворотке крови определяли концентрацию стимулирующего фактора роста ST2 и NT-proBNP иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирм Critical Diagnostics (США) и Biomedica (Словакия) соответ-
ственно. Контрольную группу составили 30 человек без заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. и SPSS 17.0 for Windows. Результаты представлены в виде медианы (Me) и значений 25 и 75% квартилей (Me:Q1;Q3). Для количественных данных с распределением, отличным от нормального, использовали непараметрические критерии Манна—Уитни и Уилкоксона. Для исследования зависимостей между переменными применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью. Значение уровня p менее 0,05 свидетельствовало о статистической значимости. Выявление наиболее информативных показателей в оценке постинфарктного ремоделиро-вания с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) проводили методом пошагового логистического регрессионного анализа и построением характеристической ROC-кривой с определением ее площади (AUC).
Результаты. На 1-е сутки госпитального периода ИМ концентрация ST2 и NT-proBNP была выше по сравнению с контрольной группой в 2,4 раза (44,75 (24,90; 93,56) нг/мл, p = 0,002) (18,81 (15,12; 21,03) нг/мл) и в 4,5 раза (36,84 (24,09; 89,26) фмоль/мл (p = 0,0001)) (8,23 (5,61; 11,12) фмоль/мл), соответственно. К 12-м суткам выявлено значимое снижение уровня ST2 в 2,5 раза (17,82 (15,3; 23,25 нг/мл, p = 0,001), в то время как уровень NT-proBNP статистически значимо не изменялся.
В зависимости от варианта постинфарктного ремодели-рования пациенты были разделены на две группы. В табл. 1 представлены результаты эхокардиографического исследования пациентов.
Как видно из представленных в табл. 1 данных, пациенты с дезадаптивным ремоделированием характеризовались более выраженным нарушением систолической и диастоли-ческой функции сердца, у них было отмечено увеличение линейных размеров полости ЛЖ. Так, у пациентов 2-й группы значения КДР, КСР, КДО, КСО были выше по сравнению с 1-й группой в 1,2; 1,3; 1,2; 1,6 раза, соответственно.
Аналогичная закономерность отмечалась и при анализе объемных характеристик ЛЖ, что свидетельствовало о прогрессирующей дилатации его полости. У пациентов с дезадап-тивным ремоделированием отмечалась тенденция к увеличению массы миокарда (ММ), которая в 1,2 раза была выше, чем у пациентов с адаптивным вариантом ремоделирования. ФВ ЛЖ, оцененная по методу Симпсона, у пациентов 2-й группы характеризовалась более значимым снижением и была в 1,2 раза ниже, чем у пациентов 1-й группы (см. табл. 1).
У пациентов с дезадаптивным вариантом ремоделирования выявлено снижение отношения E/A в группе, что свидетельствует о формировании диастолической дисфункции по типу нарушенной релаксации миокарда ЛЖ. Аналогичная ситуация наблюдалась и у пациентов в группе сравнения, т. е. выраженность этих изменений не зависела от варианта ремо-делирования.
В исследуемой когорте больных с ИМ и дезадаптивным вариантом ремоделирования по данным медицинской документации чаще были распространены факторы риска ИБС по сравнению с адаптивным вариантом: АГ (90%), у 50% больных — клиника стенокардии до развития ИМ. Среди пациентов с дезадаптивным ремоделированием в 25% случаях ранее был диагностирован ИМ (табл. 2).
Q-образующий ИМ (90%) и передняя локализация (70%) чаще регистрировались среди пациентов с патологическим вари-
biochemistry
антом ремоделирования; Q-необразующий ИМ (29,9%) и задняя локализация (59,7%), напротив, — среди больных с физиологическим вариантом ремоделирования (29,9%). При этом I классу ОСН по классификации Killip чаще соответствовали пациенты с адаптивным ремоделированием (86,6%), в то время как больные с клиническими проявлениями ОСН различной степени тяжести (II—IV классы по Killip) преобладали в группе деза-даптивного ремоделирования (55%). При этом среди пациентов патологического варианта постинфарктного ремоделирования нарушения ритма сердца регистрировались чаще.
Объем проводимой терапии в исследуемых группах не отличался, однако пациенты с дезадаптивным ремоделиро-ванием значимо чаще принимали петлевые, тиазидные, ка-лийсберегающие диуретики и нитраты.
При оценке содержания в сыворотке крови стимулирующего фактора роста ST2 и NT-proBNP в зависимости от адаптивного или дезадаптивного варианта ремоделирования миокарда выявлены более высокие концентрации данных параметров в 1-е сутки ИМ в обеих группах по сравнению с группой контроля (табл. 3). Так, уровень ST2 был повышен в 2,3 и 1,4 раза соответственно, NT-proBNP — в 3,5 и 5,3 раза соответственно.
На 12-е сутки значимые изменения выявлены только при оценке динамики содержания ST2, для которого характерно снижение в обеих исследуемых группах (в 2,5 и 3,8 раза соответственно), однако более выраженное — среди пациентов с дезадаптивным ремоделированием. Снижение концентрации натрийуретического пептида было статистически незначимым.
Высокий уровень ST2, определяемый на 1-е сутки ИМ, ассоциировался с развитием патологического варианта постинфарктного ремоделиро-вания и был в 1,5 раза выше, чем в группе физиологического ремоделирования, — в отличие от NT-proBNP, концентрация которого была одинаковой в обеих группах на всем протяжении госпитального периода (см. табл. 3).
При проведении корреляционного анализа выявлены взаимосвязи между содержанием стимулирующего фактора роста sT2 и параметрами функционального состояния ЛЖ. Так, обнаружены обратная корреляционная зависимость средней силы с ФВ ЛЖ и прямые зависимости средней силы с КДО и КСО (табл. 4). При этом уровень NT-proBNP обратно коррелировал только с величиной КДО.
С помощью логистического регрессионного анализа выявлено, что наибольшую ассоциацию с развитием дезадаптивного ремоделирования ЛЖ имеет содержание ST2, оцененное на 1-е сутки развития ИМ: оно увеличивает риск в 4,5 раза (ОШ = 4,5, 95% ДИ = 2—10,1, p = 0,011, AUG составила 0,81, чувствительность — 78,7%, специфичность — 69,4%), в то время как уровень NT-proBNP был менее значим (ОШ = 2,3, 95% ДИ = 2—2,01, p = 0,032, AuG составила 0,68) и не отличался высокой диагностической чувствительностью (69,5%) и специфичностью (65,9%).
Таким образом, острый период ИМ сопровождается повышением концентрации ST2 и NT-proBNP. При этом уровень стимулирующего фактора роста sT2 имеет более выраженный характер изменения на всем протяжении госпитального периода по сравнению с NT-proBNP. Увеличение концентрации ST2 на 1-е сутки ИМ взаимосвязано с особенностями нарушений структуры и функции ЛЖ и ассоциируется с дезадаптивным вариантом постинфарктного ремоделирования, в то время как уровень NT-proBNP менее значим.
Обсуждение. По современным представлениям, постинфарктное ремоделирование, сопровождающееся изменением структуры и геометрии желудочка, проявляется в виде гипертрофии и дилатации камер сердца с развитием систолической и диастолической дисфункции. Данный процесс может протекать по адаптивному или дезадаптивному варианту [1, 2]. Адаптивный, или физиологический, вариант предполагает отсутствие признаков СН и незначительное изменение структуры ЛЖ. Наличие указанных симптомов и прогресси-рование СН отличают дезадаптивный, или патологический, вариант ремоделирования, который является ключевым моментом формирования и прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших ИМ [1]. В ходе настоящего исследования практически у каждого пятого пациента с ИМ^Т в постинфарктом периоде был зафиксирован дезадаптивный вариант ремоделирования.
Дезадаптивные последствия ИМ нередко способствуют неблагоприятному течению заболевания и смертности больных. Несмотря на значительный прогресс в медикаментозной терапии, прогноз у таких больных по-прежнему остается неблагоприятным [11].
В настоящем исследовании у пациентов с патологическим вариантом постинфарктного ремоделирования чаще фиксировались нарушения ритма сердца: фибрилляция желудочков, атриовентрикулярная блокада III степени, ранняя постинфарктная стенокардия, а также рецидивы ИМ.
Ответной реакцией миокарда ЛЖ на гемодинамический
Таблица 1
Параметры структурно-функционального состояния миокарда у больных ИМпST в зависимости от варианта постинфарктного ремоделирования
Параметры Группа 1 (адаптивное ремоделирование), n = 67 Группа 2 (дезадап-тивное ремоделирование), n = 20 p
Фракция выброса (ФВ), % 52,0 (48,0; 59,0) 43,0 (35,0; 45,0) 0,016
Конечный диастоличе-ский размер (КДР), см 5,4 (5,2; 5,8) 6,1 (5,9; 6,4) 0,023
Конечный систолический размер, (КСР) см 3,9 (3,6; 4,3) 5,0 (4,4; 5,2) 0,021
Конечный диастоличе-ский объем (КДО), мл 147,0 (132,5; 169,0) 176,5 (171,0; 209,0) 0,031
Конечный систолический объем (КСО), мл 68,0 (58,0; 83,5) 109,5 (88,0; 124,0) 0,011
Левое предсердие (ЛП), см 4,1 (3,8; 4,3) 4,6 (4,0; 4,7) 0,421
Правое предсердие, (ПП) см 4,0 (3,8; 4,4) 3,9 (3,7; 4,5) 0,341
Правый желудочек (ПЖ), см 1,8 (1,8; 1,8) 1,8 (1,8; 2,0) 0,211
Межжелудочковая перегородка (МЖП), см 1,1 (1,0; 1,2) 1,10 (1,1; 1,2) 0,029
Задняя стенка левого желудочка (ЗСЛЖ), см 1,1 (1,0; 1,2) 1,1 (1,1; 1,3) 0,137
Масса миокарда (ММ), г 277,2 (239,9; 289,8) 318,9 (290,5; 378,1) 0,027
Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), г/м2 146,9 (125,9; 166,8) 159,8 (138,1; 196,4) 0,204
Е, см/с 56,0 (47,0; 66,0) 46,0 (44,0; 54,0) 0,087
А, см/с 68,5 (57,0; 80,0) 65,0 (50,0; 70,50) 0,133
E/A 0,7 (0,6; 0,9) 0,7 (0,7; 1,4) 0,099
Давление в легочной артерии (ДЛА), мм рт. ст. 25,0 (20,0; 28,0) 29,5 (24,0; 38,5) 0,251
биохимия
Таблица 2
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в зависимости от варианта постинфарктного ремоделирования левого желудочка
Показатели Группа 1 (адаптивное ремодели-рование), n = 67 Группа 2 (дезадап-тивное ремоделиро-вание), n = 20 Уровень значимости, р
n (%) n (%)
Пол/мужской 49 (73,1%) 16 (80%) 0,54
Артериальная гипертензия в анамнезе 47 (70,1%) 18 (90%) 0,04
Курение 34 (50,7%) 13 (65%) 0,28
Отягощенный семейный анамнез ИБС 5 (7,5%) 0 (0%) 0,21
Гиперхолестеринемия 6 (9%) 5 (25%) 0,03
Клиника стенокардии 20 (29,9%) 10 (50%) 0,04
Инфаркт миокарда в анамнезе 3 (4,5%) 5 (25%) 0,01
Острое нарушение мозгового кровообращения/транзиторные ишемические атаки в анамнезе 5 (7,5%) 1 (5%) 0,7
Чрескожное коронарное вмешательство в анамнезе до инфаркта миокарда 3 (4,5%) 2 (10%) 0,35
Сахарный диабет/нарушенная толерантность к глюкозе в анамнезе 8 (11,9%) 5 (25%) 0,15
Характеристика инфаркта миокарда
Q-образующий ИМ 47 (70,1%) 18 (90%) 0,33
Q-необразующий ИМ 20 (29,9%) 2 (10%) 0,14
Локализация инфаркта миокарда
Задняя стенка ЛЖ 40 (59,7%) 4 (20%) < 0,01
Задняя стенка ЛЖ с захватом правого желудочка 10 (14,9%) 2 (10%) 0,11
Передняя стенка ЛЖ 17 (25,4%) 14 (70%) < 0,01
Острая сердечная недостаточность (по Killip)
I класс 58 (86,6%) 9 (45%) < 0,01
II класс 9 (13,4%) 9 (45%) < 0,01
III класс 0 1 (5%) -
IV класс 0 1 (5%) -
Нарушения ритма сердца
Желудочковая тахикардия 3 (4,5%) 0 0,36
Фибрилляция предсердий 3 (4,5%) 2 (10%) 0,37
Атриовентрикулярная блокада III степени 2 (3%) 1 (5%) 0,29
Ранняя постинфарктная стенокардия 3 (4,5%) 2 (10%) 0,35
Рецидив инфаркта миокарда 2 (3%) 1 (5%) 0,66
Остановка сердца 2 (3%) 0 -
Коронарное шунтирование 0 2 (10%) -
Смерть 1 (1,5%) 0 -
Терапия в стационаре
ß-адреноблокаторы 66 (98,5%) 20 (100%) 0,58
иАПФ 54 (80,6%) 15 (75%) 0,59
БРАТ II 6 (9%) 0 -
Блокаторы Са2+-каналов 46 (68,7%) 14 (70%) 0,91
Петлевые диуретики 20 (29,9%) 14 (70%) 0,01
Тиаздные диуретики 2 (3%) 3 (15%) 0,04
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон) 24 (35,8%) 14 (70%) 0,01
Нитраты 8 (11,9%) 7 (35%) 0,02
Аспирин 67(100) 20(100) -
Гепарин 35 (52,2%) 15 (75%) 0,07
Клопидогрель 65 (97%) 20 (100%) 0,99
Статины 47 (70,1%) 11 (55%) 0,21
Тромболитическая терапия 8 (11,9%) 3 (15%) 0,72
Чрескожное коронарное вмешательство 64 (95,5%) 20 (100%) 0,98
biochemistry
Таблица 3
Содержание мозгового натрийуретического пептида и стимулирующего фактора роста ST2 в сыворотке крови в зависимости от варианта постинфарктного ремоделирования
Параметры Группа Адаптивное ремоделирование Дезадаптивное ремоделирование p
контроля 1-е сутки 12-е сутки 1-е сутки 12-е сутки
1 2 3 4 5
ST2, нг/мл 18,81 (15,12; 21,03) 65,51 (26,2; 77,12) 26,01 (16,09; 24,88) 99,92 (44,23; 114,1) 26,15 (17,41; 25,32) p2 2 = 0,000 p; 4=0,000 p2; 3 = 0,015 p4 5 = 0,001 p2 4 = 0,005
NT-proBNP, фмоль/мл 8,23 (5,61; 11,12) 18,66 (5,7; 42,4) 5,91 (3,26; 13,33) 11,22 (8,63; 21,06) 6,40 (6,05; 23,61) p;2 = 0,001 p;; 4 = 0,002 p; 3 = 0,000
стресс (и в процессе постинфарктного ремоделирования ЛЖ) является секреция ряда гуморальных факторов, прежде всего NT-proBNP — показателя растяжения миокарда [6, 7, 12]. При этом способность кардиомиоцитов нарабатывать NT-proBNP рассматривается как адаптивная реакция на повреждение. NT-proBNP является антагонистом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышает натрийурез и диурез, вызывает вазодилатацию, снижает пред- и постнагрузку на сердце, артериальное давление, обладает антиишемическим действием [13]. NT-proBNB является достаточно чувствительным к ишемии биологическим маркером, который секре-тируется при повреждении миокарда до появления в крови тропонинов и отражает выраженность нарушений структуры и функции миокарда [3, 4].
Так, в ходе настоящего исследования уровень данного маркера был повышен в острый период ИМ. Нами показано, что на 1-е сутки ИМ концентрация NT-proBNP возрастает в 4,5 раза и не снижается до контрольных значений к 12-м суткам. Результаты согласуются с экспериментальными данными, свидетельствующими о 5-кратном увеличении уровня транскрипции гена BNP у мышей при искусственно вызванном ИМ в течение последующих 48 ч, который оставался на высоком уровне в течение последующих 3—4 нед [14].
При делении пациентов на группы динамика уровня NT-proBNP характеризуется значимым снижением среди пациентов с адаптивным вариантом ремоделирования, при том, что в группе дезадаптивного ремоделирования не выявлено значимой динамики.
В то же время А.И. Дядык и соавт. обнаружили статистически значимую связь уровня NT-proBNP с нарушениями структуры и функции ЛЖ в процессе его постинфарктного ремоделирования. Содержание NT-proBNP было связано с формированием дилатации ЛЖ и его систолической дисфункцией, рассматриваемыми как наиболее неблагоприятные факторы развития и прогрессирования СН (между ИК-СО ЛЖ и NT-proBNP — R = 0,89; p = 0,00001; между ФВ ЛЖ и NT-proBNP — R = -0,86; p = 0,00001) [14]. Аналогичные результаты мы находим и у ряда других авторов [16, 17]. Од-
Таблица 4
Взаимосвязь мозгового натрийуретического пептида и стимулирующего фактора роста ST2 с параметрами эхокардиографии
Параметры ФВ % КДО КСО
ST2, нг/мл R -0,545 0,510 0,463
p 0,001 0,003 0,000
NT-proBNP, фмоль/мл R - -0,514 -
p - 0,010 -
нако в настоящем исследовании выявлена лишь обратная корреляция средней силы с КДО (R = -0,514, p = 0,010).
В то же время, более чувствительной была динамика стимулирующего фактора роста ST2, уровень которого резко повышался в 1-е сутки ИМ и снижался к 12-м сут исследования. Повышение содержания sT2 может быть связано с активизацией его синтеза в кардиомиоцитах и фибробластах вследствие биомеханического напряжения [7, 18, 19]. Так, результаты экспериментальных исследований показали, что в изолированных кардиомиоцитах, испытывающих механическую нагрузку, отмечена активизация синтеза ST2 [20]. Кроме того, концентрация стимулирующего фактора роста sT2 связана с функциональной активностью ЛЖ, величиной зоны некроза и является маркером постинфарктного ремоделирования: у пациентов с СН нарушение передачи сигналов ST2 приводит к постепенному ремоделированию ткани миокарда [21]. Согласно данным исследований, уровни sT2 ассоциируются с тяжестью СН, независимо от риска, связанного с повышением уровня NT-proBNP и влияния других факторов риска (других биомаркеров) [22, 23].
Так, уровень ST2 в нашем исследовании был значимо выше при дезадаптивном ремоделировании миокарда в 1-е сутки по сравнению с группой адаптивного ремоделирования. Вероятно, увеличение концентрации ST2 при де-задаптивном ремоделировании связано с повышением содержания растворимой формы маркера, образующейся при повреждении кардиомиоцитов. В то же время при ИМ происходит активация гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, являющегося необходимым условием для рубцевания зоны некроза и способствующего увеличению уровня ST2 [9]. Высокий уровень маркера может быть обусловлен также выраженной декомпенсацией гемодинамики и активацией провоспалительного статуса в условиях ише-мии/реперфузии [8].
К 12-м суткам ИМ концентрация ST2 снижалась до уровня контрольных значений, при этом стирались различия между группами пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием. Результаты согласуются с данными исследования Weinberg Е.О. и соавт., которое было выполнено на экспериментальной модели ИМ (in vivo) у мышей линии C57/BL6J, полученной путем перевязки коронарной артерии. В ходе этого исследования было показано, что максимальная индукция транскрипции ST2 в кардиомиоцитах происходит через 2 ч после ИМ, сохраняется в течение 9 ч и затем — через 15 ч — снижается [24].
Дезадаптивный тип ремоделирования характеризуется прогрессирующим увеличением размеров полости ЛЖ и толщины стенки. Подобные структурные перестройки влекут за собой изменение функциональных характеристик сердца: отмечается снижение сократительной способности миокарда и диастолической функции [21]. Нами были обнаружены корреляции уровня ST2 с ФВ, КДО, КСО. Полученные данные согласуются с результатами проведенных ранее крупномасштабных исследований по изучению ST2 при ОИМ, в ходе которых выявлены корреляции с ФВ ЛЖ в ранние сроки после ИМ [17, 19].
Таким образом, среди обследованных 87 пациентов де-
биохимия
задаптивный вариант постинфарктного ремоделирования встречался в 23% случаях. Наиболее выраженной была динамика стимулирующего фактора ST2, уровень которого резко повышался в 1-е сутки ИМ и снижался к 12-м суткам. Деза-даптивное ремоделирование ассоциировалось с более высоким содержанием данного маркера — в отличие от ЫТргоВ-ЫР, концентрация которого не различалась между группами. Согласно данным математического анализа, уровень ST2 на 1-е сутки ИМ позволяет прогнозировать риск развития деза-даптивного ремоделирования с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с ЫТршВЫР.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1, 3, 5, 7—9, 12—14, 16—24 см. REFERENCES)
2. Волкова И.И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемиче-ской болезни сердца. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010; (4): 96—9.
4. Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н., Шафранская К.С., Зыков М.В., Груздева О.В., Поликутина О.М. и др. Возможность использования n-терминального фрагмента мозгового натрий-уретического пропептида как маркера мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Российский кардиологический журнал. 2012; (3): 12—8.
6. Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н. Лечение сердечной недостаточности под контролем концентрации натрийуретических пептидов. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014; (1): 67—74.
10. Руда М.Я. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6(8): 415—500.
11, Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Ле Т.Г. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда при сердечной недостаточности и различных заболеваниях сердца. Анналы аритмологии. 2010; (4): 41—8.
15. Дядык А.И., Гринь В.К., Воробьев А.С., Столика О.И., Цыба Н.Ю., Мальцев С.В. и др. Оценка активности маркеров миокар-диального стресса в прогнозировании развития постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца. Украинский кардиологический журнал. 2010; (5): 13—8.
Поступила 01.03.16
REFERENCES
1. Opie L.H., Commerford P.J., Gersh B.J., Pfeffer M.A. Controversies in ventricular remodelling. Lancet. 2006; 367(9507): 356—67.
2. Volkova I.I. Remodeling of the heart and blood vessels in ischemic heart disease. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya. 2010; (4): 96—9. (in Russian)
3. Gravning J., Smedsrud M.K., Omland T., Eek C., Skulstad H., Aaberge L. et al. Sensitive troponin assays and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome: prediction of significant coronary lesions and long-term prognosis. Am. Heart J. 2013; 165(5): 716—24.
4. Barbarash O.L., Usol'tseva E.N., Shafranskaya K.S., Zykov M.V., Gruzdeva O.V., Polikutina O.M. et al. The ability to use n-terminal pro-brain natriuretic peptideas a marker of multifocal atherosclerosis in patients with myocardial infarction-segment elevation ST. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2012; (3): 12—8. (in Russian)
5. Maries L., Manitiu I. Diagnostic and prognostic values of B-type natriuretic peptides (BNP) and N-terminal fragment brain natriuretic peptides (NT-pro-BNP). Cardiovasc. J. Afr. 2013; 24(7): 286—9
6. Barbarash O.L., Usol'tseva E.N. Heart failure treatment under
control of natriuretic peptides concentration. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevaniy. 2014; (1): 67—74. (in Russian)
7. Ciccone M.M., Cortese F., Gesualdo M., Riccardi R., Di Nunzio D., Moncelli M. et al. Novel cardiac bio-marker: ST2: a review. Molecules. 2013; 18(12): 15314—28.
8. Felker G.M., Fiuzat M., Thompson V., Shaw L.K., Neely M.L., Adams K.F. et al. Soluble ST2 in ambulatory patients with heart failure association with functional capacity and long-term qutcomes. Circ. Heart Fail. 2013; 6(6): 1172—9.
9. Shimpo M., Morrow D.A., Weinberg E.O., Sabatine M.S., Murphy S.A., Antman E.M. et al. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 2186—90.
10. Ruda M.Ya. Diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation ECG. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2007; 6(8): 415—500. (in Russian)
11. Bokeriya L.A., Bokeriya O.L., Le T.G. Electrophysiological remodeling in heart failure and various heart diseases. Annaly aritmologii. 2010; (4): 41—8. (in Russian)
12. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. New Engl. J. Med. 2008; 358: 2148—59.
13. Mathewkutty S., Sethi S.S., Aneja A., Shah K., Iyengar R.L., Hermann L. et al. Biomarkers after risk stratification in acute chest pain (from the BRIC Study). Am. J. Cardiol. 2013; 111(4): 493—8.
14. He Q., Wang D., Yang X., Carretero O.A., LaPointe M.C. Inducible regulation of human brain natriuretic peptide promoter in transgenic mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001; 280(1): H368—76.
15. Dyadyk A.I., Grin' V.K., Vorob'ev A.S., Stolika O.I., Tsyba N.Yu., Mal'tsev S.V. et al. Evaluation of the activity of markers of myocardial stress in predicting the development of post-infarction left ventricular remodeling. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2010; (5): 13—8. (in Russian)
16. Khan S.Q., Dhillon O., Kelly D. Plasma N-terminal B-type natriuretic peptide as an indicator of long-term survival after acute myocardial infarction: comparison with plasma midregional proatrial natriuretic peptide: The LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) Study. J. Amer. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1857—64.
17. Khan S.Q., Quinn P., Davies J.E., Ng L.L. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is better than TIMI risk score at predicting death after acute myocardial infarction. Heart. 2008; 94: 40—3.
18. Kakkar R., Lee R.T. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker. Nat. Rev. Drug Discov. 2008; 7(10): 827—40.
19. Sabatine M.S., Morrow D.A., Higgins L.J., MacGillivray C., Guo W., Bode C. et al. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2008; 117: 1936—44.
20. Januzzi J.L.Jr. ST2 as a cardiovascular risk biomarker: from the bench to the bedside. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2013; 6(4): 493— 500.
21. Weir R.A., Miller A.M., Murphy G.E., Clements S., Steedman T., Connell J.M. et al. Serum soluble ST2: a potential novel mediator in left ventricular and infarct remodeling after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(3): 243—50.
22. Januzzi J.L.Jr., Rehman S., Mueller T., van Kimmenade R.R., Lloyd-Jones D.M. Importance of biomarkers for long-term mortality prediction in acutely dyspneic patients. Clin. Chem. 2010; 56(12): 1814—21.
23. Januzzi J.L.Jr., Peacock W.F., Maisel A.S., Chae C.U., Jesse R.L., Baggish A.L. et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: results from the PRIDE (ProBrain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50(7): 607—13.
24. Weinberg E.O., Shimpo M., De Keulenaer G.W., MacGillivray C., Tominaga S., Solomon S.D. et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation. 2002; 106: 2961—6.
Received 01.03.16
