CC BY
44
" i I Ii 'I 1
влияние цитопротектора мексмкора на патоморфологические изменения в при экспериментальной черепно-мозговой ti
УДК 616.127.001.6-001:615.275.03 Поступила 30.06.2016 г.
Р.Р. Зайцев, врач хирург-эндоскопист1;
Л.В. Бояринова, д.б.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики2;
A.В. Дерюгина, д.б.н., доцент кафедры биохимии и физиологии Института биологии и биомедицины3; Е.И. Яковлева, к.б.н., старший научный сотрудник отдела электронной микроскопии ЦНИЛ2;
B.о. Никольский, д.м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПКВ2; М.В. Галкина, к.б.н., старший научный сотрудник отдела электронной микроскопии ЦНИЛ2; А.В. Шумилова, магистр Института биологии и биомедицины3; Е.С. Филиппенко, магистр Института биологии и биомедицины3; Г.А. Бояринов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФПКВ2
Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко, Н. Новгород, 603126, Родионова, 190;
Нижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород, 603005, пл. Минина и Пожарского, 10/1;
Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Н. Новгород, 603950, пр. Гагарина, 23
Цель исследования — изучить влияние цитопротектора Мексикора на структурные изменения кардиомиоцитов при экспериментальной черепно-мозговой травме.
Материалы и методы. В экспериментах на 50 белых нелинейных крысах-самках, перенесших смоделированную черепно-мозговую травму, методом световой и электронной микроскопии в посттравматическом периоде исследована динамика структурных изменений кардиомиоцитов миокарда левого желудочка в опытной (n=25) (внутрибрюшинное введение Мексикора в дозе 8,0 мг/кг массы тела в сутки в течение 12 сут) и контрольной (n=25) (физиологический раствор в том же объеме) сериях.
Результаты. Установлено, что при локальной травме мозга в сердце крыс начиная с первых суток и в течение последующих 7 дней определяются выраженные структурные повреждения кардиомиоцитов, а раннее и длительное применение Мексикора после черепно-мозговой травмы предупреждает и/или уменьшает нарушения целостности биомембран митохондрий, миофибрилл, ядер и саркоплазматического ретикулума.
Заключение. Полученные данные обосновывают патогенетическое применение Мексикора для предупреждения и коррекции формирующихся структурных изменений кардиомиоцитов в посттравматическом периоде, а также указывают на целесообразность включения в стандарты лечения травматической болезни фармакологических средств, обладающих противогипоксическим и анти-оксидантным действием.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма; повреждения кардиомиоцитов; цитопротектор Мексикор.
Как цитировать: Zaytsev R.R., Boyarinova L.V., Deryugina A.V., Yakovleva E.I., Nikolsky V.O., Galkina M.V., Shumilova A.V., Filippenko E.S., Boyarinov G.A. The influence of сytoprotector Mexicor on pathomorphology! changes in the myocardium in experimental traumatic brain injury. Sovremennye tehnologii v medicine 2016; 8(4): 271-279.
Для контактов: Бояринов Геннадий Андреевич, e-mail: boyarin46@mail.ru
The Influence of Cytoprotector Mexicor on Pathomorphological Changes in the Myocardium in Experimental Traumatic Brain Injury
R.R. Zaytsev, endoscopist surgeon1;
L.V. Boyarinova, DSc, Professor, Department of Clinical Laboratory Diagnostics2;
A.V. Deryugina, DSc, Associate Professor, Department of Biochemistry and Physiology,
Institute of Biology and Biomedicine3;
E.I. Yakovleva, PhD, Senior Researcher, Electron Microscopy Unit, Central Scientific Research Laboratory2;
V.O. Nikolsky, MD, DSc, Professor, Department of Anesthesiology and Reanimatology,
Faculty of Doctors' Advanced Training2;
M.V. Galkina, PhD, Senior Researcher, Electron Microscopy Unit, Central Scientific Research Laboratory2;
A.V. Shumilova, Master's Degree Student, Institute of Biology and Biomedicine3;
E.S. Filippenko, Master's Degree Student, Institute of Biology and Biomedicine3;
G.A. Boyarinov, MD, DSc, Professor, Head of the Department of Anesthesiology and Reanimatology,
Faculty of Doctors' Advanced Training2
1Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko, 190 Rodionova St., Nizhny Novgorod,
603126, Russian Federation;
2Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, 603005,
Russian Federation;
3Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod, 23 Prospekt Gagarina, Nizhny Novgorod, 603950,
Russian Federation
The aim of the investigation was to study the influence of cytoprotector Mexicor on structural cardiomyocyte changes in experimental traumatic brain injury.
Materials and Methods. The experiments were carried out on 50 white non-pedigree female rats who underwent simulated traumatic brain injury. During the post-injury period the dynamics of structural cardiomyocyte changes in left ventricucar myocardium in the test (n=25) (intraperitoneal introduction of Mexicor in the dose of 8.0 mg/kg body weight/day for 12 days) and control (n=25) (physiological salt solution in the same volum) series was studied using light and electron microscopy.
Results. It has been established that in local traumatic brain injury marked structural cardiomyocyte damages are detected in the rat heart on day 1 and during the subsequent 7 days and long-term Mexicor administration after traumatic brain injury prevents and/or reduces integrity damage to mitochondrial biomembranes, myofibrils, nuclei and sarcoplasmic reticulum.
Conclusion. The obtained data provide the foundation for pathogenetic application of Mexicor for prevention and correction of structural damage to cardiomyocytes in the post-injury period and suggest the wisdom of including pharmaceuticals with anti-hypoxic and anti-oxidant effects in standard treatment of traumatic disease.
Key words: traumatic brain injury; cardiomyocyte damages; cytoprotector Mexicor.
English
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) относится к наиболее распространенным причинам инвалидности и является экономически обременительной для общества. Патофизиологические механизмы повреждения мозга при ЧМТ основаны на действии первичных и вторичных повреждающих факторов [1]. Вторичные повреждения представляют собой каскадные биохимические, воспалительные, стрессовые реакции, одной из которых является неспецифическая системная активация гемостаза, обусловленная гипоксией, увеличением свободных активных форм кислорода, замедлением кровотока, увеличением вязкости крови и др. [2-4]. В связи с этим важное значение приобретают препараты, блокирующие реакции вторичного биохимического каскада, в частности Мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) — ци-топротектор, в котором сукцинат связан с антиок-
сидантом (эмоксипином) ковалентной связью [5, 6]. В работах, посвященных применению этого препарата в неврологии и кардиологии [7-10], показано, что по сравнению с другими сукцинатсодержащими ан-тигипоксантами Мексикор за счет высоких пенетра-ционных свойств эмоксипина значительно быстрее проникает в клетку, а затем в цитозоле диссоциирует на две составляющие, каждая из которых оказывает самостоятельное позитивное действие на головной мозг и миокард в условиях ишемии-реперфузии. Проведенное нами ранее исследование действия Мексикора при ЧМТ [11-13] выявило снижение активности процессов свободно-радикального окисления, восстановление сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, агрегационных свойств эритроцитов, их кисло-родтранспортных свойств, что в свою очередь определило улучшение макро- и микрогемоциркуляции в
/////////////////////^^^^
272 СТМ J 2016 — том 8, №4 Р.Р. Зайцев, Л.В. Бояринова, А.В. Дерюгина, Е.И. Яковлева, В.О. Никольский, М.В. Галкина.....Г.А. Бояринов
материалы конференций
посттравматический период. Необходимо учитывать, что расстройства системной гемодинамики при ЧМТ, имеющие особое значение среди всех экстракраниальных нарушений, могут быть обусловлены повреждениями, развивающимися в самом сердце [14, 15]. Однако вопрос об изменении структуры кардиомиоцитов (КМЦ) при локальной травме мозга остается открытым, не исследована эффективность применения Мексикора для коррекции патоморфологических проявлений в сердце при ЧМТ
Цель исследования — изучить влияние цитопротектора Мексикора на структурные изменения кар-диомиоцитов при черепно-мозговой травме в эксперименте.
Материалы и методы. Экспериментальное исследование выполнено на 50 белых нелинейных крысах-самках массой 180-200 г Животных разделили на 2 серии (опытная и контрольная) по 25 крыс в каждой. Содержание животных и проводимые с ними манипуляции осуществляли в соответствии с нормативными документами, представленными в руководстве «Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, National Academy Press», и требованиями приказа Минздрава России №267 от 19.06.2003 г «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации».
Животных фиксировали на планшете. ЧМТ моделировали путем свободного падения груза массой 100 г с высоты 80 см на теменно-затылочную область головы [16]. Крысам опытной серии после ЧМТ в течение 12 сут ежедневно два раза в день внутрибрюшинно вводили Мексикор (этилметилгидроксипиридина сук-цинат, раствор для внутривенного и внутримышечного введения; «ЭкоФармИнвест», Россия) в дозе 8,0 мг/кг в сутки, контрольной — физиологический раствор в том же объеме. Введение препаратов осуществляли через 1 ч после нанесения животным ЧМТ. Через 1, 3, 5, 7 и 12 сут с момента нанесения ЧМТ на фоне внутрибрюшинного введения тиопентала натрия (100 мг/кг) производили срединную торакотомию и извлекали сердце (у пяти животных из каждой группы в отмеченные временные интервалы). Для проведения исследований на светооптическом уровне материал сразу же помещали в 10% водный раствор нейтрального формалина на 72-96 ч, затем после обезвоживания кусочки ткани миокарда левого желудочка заключали в парафин.
Для обзорного просмотра окрашивали срезы, приготовленные на санном микротоме МС-2 («Точмедприбор», Украина), гематоксилином и эозином. Толщина срезов составляла 7 мкм. Просмотр и фотографирование готовых препаратов проводили с помощью микровизора Vizo 101 («Ломо», Россия).
Для исследований на электронном микроскопе ткань миокарда левого желудочка помещали в 2,5% раствор глутарового альдегида с последующей до-фиксацией 1% раствором осмиевой кислоты, дегидратацией в спиртах возрастающей крепости и заклю-
чали в смесь эпоксидных смол (аралдит и эпон 812). Ультратонкие срезы готовили на ультрамикротоме ф. Leica Microsystems (Австрия), просматривали на электронном микроскопе Morgagni 268D (FEI, США), фотографировали с помощью видеокамеры Mega View III и изучали структурные изменения КМЦ.
Результаты и обсуждение. Через сутки после ЧМТ у животных контрольной серии в миокарде определялись небольшие очаги кровоизлияний (рис. 1, а), зоны пересокращений мышечных волокон (рис. 1, б), сильно выраженный перицеллюлярный и перину-клеарный отек, вакуолизация саркоплазмы КМЦ (рис. 1, в).
В опытной серии у животных через сутки после травмы в миокарде встречались единичные небольшие очаги кровоизлияний (рис. 1, г), зоны пересокращения мышечных волокон (рис. 1, д), определялись вакуолизация саркоплазмы и сильно выраженный пе-ринуклеарный отек (рис. 1, е).
Через 3 сут после ЧМТ в контрольной серии в большинстве КМЦ отмечалось сокращение (рис. 2, а), в отдельных — и пересокращение миофибрилл (рис. 2, б), просветление саркоплазмы, вакуоли, очаговый внутриклеточный отек (рис. 2, в), очаговый лизис сарколеммы и выход митохондрий в межклеточное пространство. Ядра миоцитов имели инвагинации, в большей мере за счет сокращения миофибрилл; отмечалась и фрагментация отдельных ядер, транслокация их в субсарколеммальную зону. Ядра содержали глыбки гетерохроматина, в части из них наблюдалось уменьшение хроматина и просветление кариоплазмы. Большинство ядер были без ядрышек. Определялись гетерогенность митохондрий, их набухание, незначительная гиперплазия в отдельных клетках. В саркоплазме выявлялись выраженное расширение сар-коплазматического ретикулума (СПР), отдельные липидные гранулы, вторичные лизосомы, лизис мио-фибрилл в зоне отека. Содержание цитогранул было снижено. Обнаружены участки расхождения вставочных дисков (см. рис. 2, а, в).
У крыс, которым вводили Мексикор, миофибрил-лы находились преимущественно в состоянии умеренного сокращения (рис. 2, г), в единичном случае выявлен участок пересокращения. В некоторых КМЦ наблюдались очаги субсарколеммального отека, просветление саркоплазмы. Большинство ядер содержали эухроматин, в части из них имелось ядрышко (рис. 2, д). Отмечена гиперплазия митохондрий (рис. 2, е), более выраженная по сравнению с контрольной серией. В единичных случаях выявлены гипертрофированные формы митохондрий. Цистерны СПР умеренно расширены. В саркоплазме обнаружено небольшое содержание липидных капель и многочисленные цитограну-лы (рис. 2, е).
Через 5 сут после ЧМТ в контрольной серии в миокарде определялись зоны пересокращений мышечных волокон, очаги кровоизлияний. Везде наблюдался сильно выраженный перицеллюлярный отек
ШШш
Шмя
■ ^ ЩЖ
Шк
га
I _ I
у
т
/
ш Яж
1_^_ .. .к
Рис. 1. Структура миокарда через сутки после черепно-мозговой травмы: контроль — а, б (ок. *7; об. *20), в (ок. *7; об. *40); Мексикор — г, д (ок. *7; об. *20), е (ок. *7; об. *40)
(рис. 3, а). В саркоплазме КМЦ встречались вакуоли, сохранялся сильно выраженный перинуклеарный отек (рис. 3, б).
В опытной серии через 5 сут после травмы в миокарде не выявлялось кровоизлияний, местами встречались зоны пересокращения миофибрилл, отмечался сильно выраженный перицеллюлярный отек (рис. 3, в). В саркоплазме КМЦ встречались единичные вакуоли и умеренный перинуклеарный отек (рис. 3, г).
Через 7 сут после ЧМТ у контрольных животных в КМЦ миофибриллы находились в состоянии умеренного сокращения, в некоторых из них наблюдались вакуолизация саркоплазмы (рис. 4, а, б, в), микроочаги субсарколеммального отека (см. рис. 4, а). Ядра содержали глыбки гетерохроматина, в отдельных случаях наблюдалось просветление кариоплазмы. Отмечались небольшая гиперплазия митохондрий, расширение СПР (см. рис. 4, б), липид-ные включения, вторичные лизосомы (см. рис. 4, в). Содержание цитогранул было снижено.
В опытной серии преобладали КМЦ без признаков сокращения миофибрилл. В отдельных КМЦ выявля-
лись зоны просветления саркоплазмы. Наблюдалась гиперплазия митохондрий, они имели плотный мат-рикс и сохраненные кристы (рис. 4, г). Ядра большинства КМЦ содержали эухроматин, имели хорошо выраженное ядрышко (рис. 4, д). В некоторых клетках обнаружены расширение СПР единичные липидные включения и вторичные лизосомы, многочисленные цитогранулы (рис. 4, е).
Через 12 сут после ЧМТ у крыс контрольной серии миофибриллы в большей части КМЦ были без признаков сокращения. В отдельных клетках оставались очаги просветления саркоплазмы, отмечалось расширение цистерн СПР Ядра содержали глыбки гетерох-роматина, в некоторых из них имелось просветление кариоплазмы. Большая часть ядер были без ядрышек. Отмечалась умеренная гиперплазия и выраженный полиморфизм митохондрий (рис. 5, а). Выявлялись отдельные липидные гранулы (рис. 5, б), первичные и вторичные лизосомы.
Через 12 сут после травмы у животных опытной серии миофибриллы выявлялись без признаков сокращения; ядра содержали эухроматин, в некоторых
/////////////////////^^^^
274 СТМ | 2016 — том 8, №4 Р.Р. Зайцев, Л.В. Бояринова, А.В. Дерюгина, Е.И. Яковлева, В.О. Никольский, М.В. Галкина.....Г.А. Бояринов
Рис. 2. Ультраструктура кардиомиоцитов через 3 сут после черепно-мозговой травмы: контроль — а, б, в (*5600); Мексикор — г, е (*7100), д (х11 000)
определялись хорошо выраженные ядрышки (рис. 5, в). Обращала на себя внимание выраженная гиперплазия митохондрий (рис. 5, г) по сравнению со значениями в контрольной группе. Митохондрии имели плотный матрикс и сохраненные кристы. В КМЦ нарастало содержание первичных и вторичных лизо-сом по сравнению с предыдущими периодами наблюдения. В единичных КМЦ выявлены небольшие липидные капли.
Оценивая результаты гистологического исследования миокарда у крыс контрольной серии, можно заключить, что при локальной травме мозга начиная уже с первых суток и в течение последующих 7 дней определяются структурные повреждения КМЦ
и их органелл. В сердечной мышце выявляются очаги кровоизлияний, выраженные перицеллюлярный и перинуклеарный отеки, просветление и вакуолизация саркоплазмы, отдельные липидные гранулы, вторичные лизосомы, снижение содержания цитогранул, очаговый внутриклеточный отек, лизис сарколеммы и выход митохондрий в межклеточное пространство. Наблюдаются расширение СПР, пересокращение миофибрилл и их лизис в зоне отека, участки расхождения вставочных дисков, инвагинация и фрагментация отдельных ядер, транслокация их в субсарколеммаль-ную зону. В ядрах отмечаются уменьшение хроматина и просветление кариоплазмы. Большинство ядер выявляются без ядрышек. Определяются гетерогенность
Рис. 3. Структура миокарда через 5 сут после черепно-мозговой травмы: контроль — а (ок. х7; об. *20), б (ок. *7; об. *40); Мексикор — в (ок. *7; об. *20), г (ок. х7; об. *40)
митохондрий, их набухание и незначительная гиперплазия в отдельных клетках.
Обнаруженные патоморфологические нарушения в миокарде крыс, перенесших ЧМТ, могут явиться важной причиной развития сердечной недостаточности в раннем посттравматическом периоде. Следует заметить, что патоморфологические проявления в миокарде на 7-е сутки, по сравнению с 3-ми сутками после ЧМТ, являются менее выраженными и характеризуются усилением компенсаторно-восстановительных и репаративных внутриклеточных процессов параллельно с купированием деструктивных изменений. В результате происходит постепенное восстановление поврежденных КМЦ.
В результате сравнительного анализа результатов гистологического исследования миокарда крыс, перенесших ЧМТ, в контрольной и опытной сериях установлено, что раннее и продолжительное внутри-брюшинное введение Мексикора предупреждает и/ или уменьшает структурные нарушения КМЦ в посттравматическом периоде. Это проявляется в более раннем исчезновении кровоизлияний, сохраненной ультраструктуре митохондрий, в меньшей степени выраженности гипоксического генеза пересокращений миофибрилл, расширения канальцев СПР, повреждений ядра, перицеллюлярного, внутриклеточного и перинуклеарного отеков, в большем содержании цитогранул, чем у контрольных животных.
//////////////////////^^^^
276 СТМ f 2016 — Т0М 8 №4 Р.Р. Зайцев, Л.В. Бояринова, А.В. Дерюгина, Е.И. Яковлева, В.О. Никольский, М.В. Галкина, ..., Г.А. Бояринов
Рис. 4. Ультраструктура кардиомиоцитов через 7 сут после черепно-мозговой травмы: контроль — а, б, в (х5600); Мексикор — г (х5600); д (*11 000), е (х7100)
Формирующиеся менее выраженные повреждения митохондрий и их гиперплазия на фоне введения Мексикора свидетельствуют о более высоком энергетическом потенциале миокарда по сравнению с таковым у животных контрольной группы. Мексикор, поставляя в цикл Кребса сукцинат, также улучшает энергообмен в КМЦ за счет активации энергосинте-зирующей функции митохондрий, переключая его на менее кислородозатратный путь синтеза молекул АТФ [8, 17, 18]. В процессе диссоциации Мексикора в кардиомиоцитах образуется производное 3-окси-пиридина — эмоксипин, который благодаря своим антиоксидантным свойствам оказывает стабилизирующее воздействие на мембраны органелл клеток
[19-20]. В ходе анализа данных литературы и полученных результатов выявлено, что компенсаторно-восстановительные и репаративные процессы в КМЦ в контрольной серии определяются лишь на 7-е сутки, а у крыс на фоне внутрибрюшинного введения Мексикора — уже на 3-и сутки после травмы и степень их выраженности больше. В сравниваемые сроки обнаруживаются и менее выраженные патоморфологические изменения в миокарде животных, защищенных Мексикором, по сравнению с контрольными.
Таким образом, Мексикор, обладая энергосинте-зирующим и антирадикальным эффектами, не только предупреждает и уменьшает повреждение КМЦ
Рис. 5. Ультраструктура кардиомиоцитов через 12 сут после черепно-мозговой травмы: а, б — контроль (*5600); в, г — Мексикор (*7100)
при ЧМТ, но и способствует более раннему восстановлению биомембран митохондрий, миофибрилл, ядра и СПР.
Заключение. Полученные данные о формировании патоморфологических проявлений в миокарде при локальной травме мозга расширяют представления о патогенезе сердечной недостаточности и развитии артериальной гипотензии при ЧМТ, обосновывают патогенетическое применение Мексикора для предупреждения и коррекции структурных изменений кардиомиоцитов в посттравматическом периоде, а также указывают на целесообразность включения в стандарты лечения травматической болезни фармакологических средств, обладающих противогипоксическим и антиоксидантным действием.
Финансирование исследования. Исследование не финансировалось какими-либо источниками.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Литература
1. Крылов В.В., Пурас Ю.В. Патофизиологические механизмы вторичного повреждения мозга при черепно-мозговой травме. Неврологический журнал 2013; 4: 4-7.
2. Семченко В.В., Войнов А.Ю., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндо-
телий при черепно-мозговой травме. Омск-Надым: Омская областная типография; 2003; 168 с.
3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.-Тверь: ООО «Изд-во Триада»; 2005; 227 с.
4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М: Изд-во Ньюдиамед; 2008; 292 с.
5. Бояринов Г.А., Котлов И.С., Бричкин Ю.Д. Эффективность цитопротекторов в профилактике репер-фузионного синдрома у больных с инфарктом миокарда при тромболитической ишемии. Поликлиника 2010; 6: 110-116.
6. Дамулин И.В., Антоненко Л.М., Ласков В.Б., Шутеева Т.В., Сидорова С.А. Использование Мексикора для коррекции двигательных и когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврологический журнал 2009; 14(1): 38-42.
7. Golikov A.P., Davydov B.V., Rudnev D.V., Klychnikova E.V., Bykova N.S., Ryabinin V.A., Poiumiskov V.Yu., Nikolaeva N.Yu., Golikov P.P. Effect of Mexicor on oxidative stress in acute myocardial infarction. Кардиология 2005; (45)7: 21-26.
8. Михин В.П., Покровский М.В., Гуреев В.В., Чернова О.А., Алименко Ю.В., Богословская Е.Н. Эффективность отечественного миокардиального цитопротектора и его фармакодинамика при острой ишемии миокарда: клинические результаты и экспериментальные модели. Российский кардиологический журнал 2011; 2(88): 37-42.
9. Бояринов Г.А., Усанова А.А., Котлов И.С., Сау-
///////////////////^^^^^
278 СТМ J" 2016 — том 8, №4 Р.Р. Зайцев, Л.В. Бояринова, А.В. Дерюгина, Е.И. Яковлева, В.О. Никольский, М.В. Галкина, ..., Г.А. Бояринов
шев А.С., Комков А.П. Медикаментозная профилактика реперфузионных повреждений при тромболитической терапии инфаркта миокарда. Общая реаниматология 2010; 1: 64-68.
10. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Косивцова М.А. Возможности Мексикора при его использовании в составе комбинированной терапии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая медицина 2013; (91)5: 59-64.
11. Бояринов Г.А., Дерюгина А.В., Бояринова Л.В., Соловьева О.Д., Зайцев РР, Мошнина Е.В., Военнов О.В., Шумилова А.В. Экспериментальное обоснование и результаты применения Мексикора для коррекции нарушений про- и антиоксидантной систем у больных с сочетанной торакоабдоминальной травмой. Журнал МедиАль 2015; 16(2): 31-35.
12. Дерюгина А.В., Крылов В.Н., Шумилова А.В., Филиппенко Е.С., Бояринова Л.В., Соловьева О.Д. Использование Мексикора для коррекции функциональных показателей эритроцитов крови крыс при моделировании черепно-мозговой травмы. Экспериментальная и клиническая фармакология 2015; 78(8): 14-17.
13. Бояринов Г.А., Бояринова Л.В., Дерюгина А.В., Зайцев Р.Р., Соловьева О.Д., Яковлева Е.И. Фармакологическая коррекция изменения сосудисто-тромбоцитар-ного гемостаза при черепно-мозговой травме. Медицинский альманах 2016; 1(41): 139-144.
14. Бубнова И.Д. Характер изменений центральной регуляции кровообращения при тяжелой черепно-мозговой травме на фоне антиоксидантной защиты. Новости науки и техники. Серия: Медицина. Новости анестезиологии и реаниматологии 2005; 3: 40-43.
15. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. Кардиология 2005; (45)9: 55-61.
16. Цымбалюк В.И., Кочин О.В. Экспериментальное моделирование черепно-мозговой травмы. Укра'шський ней-рохiрургiчний журнал 2008; 2: 10-12.
17. Голиков А.П., Белоусов Ю.Б., Бойцов С.А. и др. Современный подход к цитопротекторной терапии. М; 2010.
18. Болдина Н.В., Михин В.П., Чернятина М.А. Эффективность некоторых кардиопротекторов у больных артериальной гипертензией, осложненной острым ише-мическим инсультом. Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология 2008; 2: 10-15.
19. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумис-ков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Лечащий врач 2003; 4: 70-74.
20. Серов Л.Н., Смирнов Л.Д., Шапошникова Г.И., Гуранова Н.Н. Клинико-экспериментальное исследование противоишемической и гиполипидемической активности Мексикора. Клинические исследования лекарственных средств в России 2004; 1: 24-28.
