CC BY
251
ОБЗОРЫ
УДК 616-089.5:615.216.2:1615.011.4+615.015.16]
влияние температуры на физико-химические и клиникофармакологические СВОЙСТВА РАСТВОРОВ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Михаил Васильевич Кормачёв 12, Рустам Рафильевич Сафин1-2,
Индира Ильдусовна Юнусова1,2, Ильдар Азатович Фахрутдинов2,
Валерий Евгеньевич Чувиков2, Ильнар Тахирович Юнусов1
Кафедра анестезиологии и реаниматологии (зав. — проф. В.М. Белопухов), кафедра челюстно-лицевой хирургии (зав. — проф. Т.Т. Фаизов) Казанской государственной медицинской академии, 2Республиканская клиническая больница (главврач — М.В. Кормачёв) МЗ РТ, г. Казань
Реферат
Показано, что температура растворов местных анестетиков является важным фактором, влияющим на плотность и баричность раствора. Это явление даёт возможность влиять на распределение раствора местного анестетика в субарахноидальном пространстве. Возрастание температуры от 200С до 380С замедляет проводимость по нервному волокну и продлевает время действия региональной анестезии.
Ключевые слова: раствор, местный анестетик, константа диссоциации, температурная зависимость.
При проведении спинальной анестезии раствор препарата до момента фиксации местного анестетика на нервных волокнах и тканях вступает в сложное взаимодействие со спинномозговой жидкостью. Удельная плотность ликвора, как и его объём, оказывает существенное влияние на распределение местного анестетика в субарахноидальном пространстве [3, 4, 11]. В России для спинальной анестезии официально рекомендованы две формы одного и того же местного анестетика: 0,5% спинальный маркаин на 0,8% физиологическом растворе и 0,5% спинальный маркаин ХЭВИ на 8,25% растворе декстрозы. Плотность спинального 0,5% маркаина ХЭВИ выше плотности ликвора и при комнатной температуре (1,0207 гр./мл3), и при температуре тела (1,0143 гр./мл3), в связи с этим физико-химические свойства данного препарата являются стабильными, предсказуемыми и больше в данном обзоре упоминаться не будут [11]. Совсем иное дело, если речь идёт о неутя-желенном 0,5% спинальном растворе марка-ина, который в зависимости от температуры раствора может иметь различную удельную плотность. Отношение плотности раствора местного анестетика к плотности ликвора пациента при данной температуре характеризует баричность раствора. Плотность ликвора даже в пределах нормы варьирует при 37°С от 1,0003±0,00004 до 1,00070±0,00018 гр./мл3 для женщин в возрасте от 21 до 84 лет и мужчин от 28 до 65 лет [19]. Другие авторы дают грани-818
цы показателей удельной плотности спинномозговой жидкости от 0,9998 до 1,0040 гр./мл3 [13]. Плотность спинномозговой жидкости может колебаться в зависимости от пола, возраста, наличия или отсутствия беременности, а также различных видов патологии. К сожалению, информация о баричности раствора не обозначается на этикетке флакона, а в справочной литературе она если и указывается, то рассчитывается из среднестатистической нормы ликвора. Реально нижняя граница плотности ликвора соответствует 1% раствору поваренной соли, в то время как верхняя граница плотности не превышает плотность 1,16% раствора натрия хлорида [2, 15]. Показатель ба-ричности 0,5% раствора спинального маркаи-на колеблется от 1,0042 (гипербаричность) до 0,9954 (гипобаричность) при температуре от 20 до 37°С. Такой разброс объясняет непредсказуемость обычной спинальной блокады, если клиницист не учитывает такие факторы, как возраст, пол, физиологическое состояние пациента, наличие сопутствующей соматической патологии и температуры вводимого раствора. Расчёт на мгновенное выравнивание температурных градиентов при введении анестетика в субарахноидальное пространство не оправдывается, поскольку в температурных границах от 30 до 40°С теплопроводность лик-вора минимальна. Данная ситуация приводит к формированию конвекционного потока, направленного вверх, если раствор анестетика оказался гипобаричным, или вниз, если препарат гипербаричен.
Если препарат, введённый при комнатной температуре, оказался изобаричным, то формируется локальная буферная ликворная зона, температура в которой понижается примерно до 30°С с дальнейшим равномерным симметричным разведением препарата. Разведение 0,5% раствора спинального маркаина в соотношении 7:3 дистиллированной водой (удельная плотность данной смеси при 37°С соответствует 0,9973) не приводит к формированию направленного потока, если данный
препарат будет вводиться при комнатной температуре, поскольку его плотность приближается к плотности ликвора при 37°С. Клиника анестезии в конечном итоге станет соответствовать симметричному спинальному блоку при введении препарата в положении пациента на боку и нахождению его в такой позе до конца операции. Разница будет состоять только в том, что анестезия на стороне туловища и нижней конечности больного, обращённой вверх, наступает в 1,4 раза быстрее и во столько же раз медленнее регрессирует [10].
При введении неразбавленного подогретого до 33—37°С 0,5% раствора спинального маркаина (удельная плотность — 0,9994) у пациентов при имплантации тазобедренного сустава в постоянном положении на боку (объём — не более 3 мл) в результате наступила асимметричная спинальная анестезия с более глубоким и длительным блоком на оперируемой конечности и редуцированным по глубине и длительности блоком на другой нижней конечности [3, 4].
Величины удельной плотности некоторых современных амидных анестетиков представлены в табл. 1. [11, 12, 17].
Таблищ 1
Удельная плотность некоторых современных амидных анестетиков
Анестетики Удельная плотность (гр./мл3) при 23°С Удельная плотность (гр./мл3) при 37°С
Бупивакаин (0,5%) 1,00376±0,00002 0,99944±0,00012
Ропивокаин (0,2%) 1,00372±0,00002 0,99960±0,00006
Ропивакаин (1,0%) 1,00381±0,00002 0,99950±0,00010
Левобупивакаин (0,5%2 ) 1,00049±0,00002 1,00024±0,00009
Лидокаин (2%) 1,0040±0,00015 1,0007±0,00012
Температурный фактор влияет и на значение рН, при котором удельная масса свободного основания молекулы местного анестетика и катиона соли гидрохлорида одинакова (рКа). Фармакологическая промышленность синтезирует местные анестетики в виде гидрохлорида — соли сильной кислоты и слабого основания. В водном растворе происходит полная диссоциация данной соли на хлорид-ион и катион соли гидрохлорида местного анестетика.
В присутствии протонов водорода [Н+] и гидроксил-ионов [ОН-], концентрация которых в воде составляет [10-7], происходит частичный распад (гидролиз) катиона в виде равновесия:
[ьны]=^н+]+[а]; [ьщ ^ Ш+[н+].
Ка отражает константу диссоциации, где 1 является выражением концентрации свободного основания молекулы местного анестетика, Н+ — концентрация иона водорода, ЬН+ — концентрация катиона соли гидрохлорида местного анестетика.
ка=[н+Ш/ [ьн+].
Количественное соотношение катиона и свободного основания в водном растворе выражается уравнением Гендерсона—Гассельбаха:
рн=рк+к«ш/ [ьн]. .
При к^=1 его значение равно нулю. Смысл этого уравнения в том, что константа диссоциации отражает гипотетический рН, при котором концентрация свободного основания молекулы анестетика соответствует концентрации катиона соли гидрохлорида местного анестетика. Именно за счёт свободного основания происходит блокада натриевых каналов, в то время как заряженный катион не может проникнуть через клеточную мембрану и обусловливает главным образом токсические свойства препарата. Константа диссоциации для лидокаина составляет 7,9, для бупивакаи-на и наропина — 8,1. Константа диссоциации местного анестетика не является постоянной величиной, она зависит в том числе от температуры раствора, как это видно по табл. 2 [1, 6].
Таблищ 2
Зависимость константы диссоциации местных анестетиков от температуры (Камайя Х., 1983)
Местные анестетики 10°С 25°С 38°С
Лидокаин 8,2 7,9 7,6
Бупивакаин 8,5 8,1 7,9
Новокаин 9,4 9 8,7
По данным этой таблицы и уравнению Гендерсона—Гассельбаха можно понять, что доля основания при 37°С в соотношении основание/заряженный катион для новокаина, лидокаина, бупивакаина и ропивакаина, имеющего аналогичную бупивакаину константу диссоциации, будет возрастать более чем в 1,5 раза по сравнению с комнатной температурой. Именно это изменение физико-химических свойств лежало в основе идеи А.В. Вишневского работать подогретым местным анестетиком. Такой подход позволял уменьшить дозу препарата без ухудшения клинического эффекта со значительным снижением риска возникновения токсических реакций. Именно это явление, а также гипобаричность 0,5% раствора бупивакаина при 37° определяют существенную разницу в клиническом эффекте
по сравнению с введением раствора при комнатной температуре [3, 4, 20].
Известен способ спинальной анестезии при работе с неофицинальным 0,33% раствора тетракаина, при котором охлаждение до 18°С придаёт ему гипербарические свойства. 0,5% раствор спинального маркаина в охлаждённом виде превращается из клинически изобаричного в гипербарический препарат, плотность которого при 5°С может достигать 1,0068 гр./мл, тогда как 0,5% раствор ропива-кина (зарегистрирован в РФ в 2008 г.), разведённый на дистиллированной воде и заявленный в инструкции как гипобарический препарат, при охлаждении может демонстрировать как изобарические, так и гиперба-рические свойства в зависимости от удельной плотности ликвора пациента, поскольку при 5° его плотность составляет 1,0035 гр./мл. При охлаждении изменяются и клинико-фармакологические качества растворов местных анестетиков, что приводит к ускорению регрессии спинального блока, которая тем быстрее, чем ниже температура тела препарата [11, 20]. При введении 3 мл охлаждённого раствора сложно рассчитывать даже на локальную гипотермию, поскольку объём ликвора у человека в пояснично-крестцовом отделе составляет 30— 60 мл. Вместе с тем эпидуральное охлаждение спинного мозга в температурных границах от 24 до 30°С при оперативном лечении торако-абдоминальных аневризм является фактором нейропротективной защиты и достоверно снижает количество неврологических нарушений, связанных с ишемическими осложнениями спинного мозга во время операции [8].
Повышение температуры вводимого в субарахноидальное пространство местного анестетика теоретически может приводить к изменениям в структурах нервных тканей. В наших экспериментах на подопытных крысах массой 250—300 г в сравнении с интакт-ными животными (контроль) повреждающего воздействия на спинной мозг подогретого до 43°С 0,2% ропивакаина в объёме 0,2 мл не наблюдалось [5]. В качестве критериев доказательной медицины проводились гистологические и иммуногистохимические исследования экспрессии маркера теплового шока [7, 9, 14, 16, 18.
Таким образом, температура раствора люм-бально вводимого анестетика оказывает влияние на плотность раствора и его баричность, что дает возможность воздействовать на распространение местного анестетика в субарах-ноидальном пространстве. Температурный фактор, влияющий на рКа, также определяет скорость начала действия и минимальную концентрацию анестетика, блокирующую распространение импульса по нервному волокну.
Понимание механизма воздействия температуры на физические характеристики растворов местных анестетиков позволяет повысить управляемость и безопасность проведения регионарной анестезии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мизиков В.П. Новый местный анестетик длительного действия ропивакаина гидрохлорид (наропин)// Анестез. и реаним. - 2000. - № 4. - С. 72-77.
2. Никольский Б.П.. Справочник химика Т.3. — М. — Л.: Химия, 1965.- С. 541-542.
3. Сафин Р.Р., Хабибьянов Р.>?.Альтернативный вариант обезболивания при эндопротезировании тазобедренного сустава// Казанский мед. ж.- 2008.— Т. 89.- № 4.- С. 466-472.
4. Сафин Р.Р. и др. Альтернативный подход к управляемой гипотонии при эндопротезировании тазобедренного сустава// Новости анестезиол. и реанима-тол.- М., 2007.- № 3.- С. 66-71.
5. Сафин Р.Р., Хомяков Е.А, Баширов Ф.В., Исламов Р.Р. Влияние локальной эпидуральной анестезии нагретым до 43°С наропином на иммуноэкспрессию белка теплового шока Hsp 70 в нейронах спинного мозга крысы//Морфол. вед. - 2008.- № 1-2, С. 90-92.
6. Светлов В. А., Зайцев А. Ю., Козлов С. П. Сбалансированная анестезия на основе регионарных блокад: стратегия и тактика// Анестезиол. и реаниматол.-2006.- № 4.-С. 4-12.
7. Brown I.R., Induction of heat shock (stress) genes in the mammalian brain by hyperthermia and other traumatic events: a current perspective//! Neurosci. Res.- 1990 -Vol. 27. - № 3. - P. 247-255.
8. Cambria RP. et al. Epidural cooling for spinal cord protection during thoracoabdominal aneurysm repair: A five-year experience// J. Vasc. Surg.- 2000.—Vol. 31.— № 6.- P. 1093-102.
9. Cizkova D. et al, Experimental cauda equina compression induces HsP70 synthesis in dog// Physiol. Res.- 2005.-Vol 54.-№ 3.- P. 349-356.
10. Faust A. et al. Isobaric versus hypobaric spinal bupivacaine for total hip arthroplasty in the lateral position// Anesth. Analg. - 2003.-Vol. 97.- P. 589 -594.
11. Heller AR. Et al. Modifying the baricity of local anesthetics for spinal anesthesia by temperature adjustment// Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105.— P. 346-353.
12. Manzerra P. and I.R. Brown. Expression of heat shock genes (hsp70) in the rabbit spinal cord: localization of constitutive and hyperthermia-inducible mRNA species// J. Neurosci. Res.- 1992.- Vol. 31.- P. 606-615.
13. McLeod G.A. Density of spinal anaesthetic solutions of bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine with and without dextrose// Br. J. Anesth.- 2004.- Vol. 92.— P. 547-551.
14. Nicol ME, Holdcroft A. Density of intrathecal agents//Br. J. Anesth. 1992.- Vol. 68.-P. 60-63.
15. Richardson MG, Wissier RN. Density of lumbar cerebrospinsl fluid in pregnant and nonpregnant humans// Anesthesiology.- 1996.- Vol. 85.- P. 326-330.
16. Sato K, Saito H, Matsuki N. HSP70 is essential to
the neuroprotective effect of heat-shock//Brain Res.—1996.— Vol. 740.- P. 117-123.
17. Schifer E, Van Gessel E, Gamulin Z. Influence of sex n cerebrospinal fluid density in adults// Br. J. Anesth. — 1999.- Vol. 83.- P. 943-949.
18. Stienstra R. et al. The influence of temperature and speed injection on the distribution of solution containing bupivacaine and methilene blue in spinal canal model // Reg. anesth.- 1990.- Vol. 15.- P. 6-11.
19. Tanaka H. Simple physical explanation of the unusual thermodynamic behavior of liquid water// Physical review letters.- 1998.- Vol. 80.- P. 5750-5753.
20. Tuominen M. et al. Effect of speed of injection of 0.5% plain bupivacaine on the spread of spinal anesthesia// Br. J. Anesth. 1992.- Vol. 69.- P. 148-149.
Поступила 07.09.10.
THE EFFECT OF TEMPERATURE ON THE PHYSICOCHEMICAL, CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF SOLUTIONS OF LOCAL ANEsTHETICs
M.V. Kormachev, R.R. Safin, I.I. Yunusova, I.A. Fakhrutdinov, V.E. Chuvikov, I.T. Yunusov
Summary
The temperature of solutions of local anesthetics is an important factor that affects the density of solution. This phenomenon makes it possible to influence the distribution of the solution of local anesthetic in the subarachnoid space. The increase of temperature from 20oC to 380C slows the conduction along the nerve fibers and prolongs the duration of regional anesthesia.
Keywords: solution, local anesthetic, dissociation constant, temperature dependence.
УДК 616.151.5: 616.145.42
К ВОПРОСУ О СИНДРОМЕ ПЕДЖЕТА - ШРЕТТЕРА
Михаил Викторович Ларионов1, Олег Вячеславович Чуенков3,
Рустем Фаизович Гайфуллин3, Рофия Хафизьяновна Хафизьянова2
Кафедра хирургических болезней №1 (зав. - проф. Красильников Д. М.),2 кафедра фармакологии (зав. — проф. Р.С. Гараев) Казанского государственного медицинского университета, 3Республиканская клиническая больница (главврач — М.В. Кормачев) МЗ РТ, г. Казань, е-таМ: larionov11@yandex.ru
Реферат
Рассмотрены вопросы этиологии и механизмы формирования тромбов в подключично-подмышечном сегменте венозного русла при синдроме Педжета-Шреттера. Представлены современные виды инструментальной диагностики.
Ключевые слова: синдром Педжета—Шреттера, подключично-подмышечный сегмент, венозное кровообращение верхних конечностей, лечебная тактика.
James Paget в 1875 г. и von Schroetter в 1884 г. независимо друг от друга описали синдром, развивающийся на фоне полного здоровья у молодых людей и проявляющийся в виде тотального отека и синюшности верхней конечности [39,57]. В 1947 г. Hughes впервые предложил использовать термин «синдром Педжета-Шреттера» для определения спонтанных венозных тромбозов верхних конечностей [6]. Вопрос о том, какая когорта пациентов с острыми венозными тромбозами верхних конечностей соответствует данной нозологической форме, длительное время оставался дискутабельным. Характерными терминами для тромботических состояний при синдроме Педжета-Шрет-тера (СПШ) принято считать «спонтанный», «идиопатический», «первичный»; следовательно, катетерные и посттравматические тромбо-
зы, а также тромботические поражения при онкологических заболеваниях не относятся к СПШ. Данные патологические состояния входят в группу вторичных венозных тромбозов. Согласно номенклатуре МКБ-10, синдром Педжета—Шреттера шифруется J 82.9.
До настоящего времени не проводились эпидемиологические исследования относительно распространенности СПШ в популяции. Однако известно, что среди всех острых тромбозов глубоких вен на долю тромбозов верхних конечностей приходится 1—4%, при этом первичные тромбозы или СПШ составляют около 20%. Наиболее часто СПШ встречается в молодом возрасте, причём примерно в 4 раза чаще у мужчин. Правосторонняя локализация процесса наблюдается в 2—2,5 раза чаще [5].
Несмотря на «первичность» поражения венозного русла, в последние годы изучались причины развития тромботического процесса в подключично-подмышечном сегменте при СПШ и анатомо-физиологические предпосылки для его запуска. Окружающие терминальный отдел подключичной вены костные и сухожильно-мышечные образования, а также фиксация вены к I ребру создают условия для постоянной травматизации стенки сосуда и
