CC BY
20
УДК 616.273.015.3.08
ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩЕГО МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОГО ВЕЩЕСТВА nQ1983 НА ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МИОКАРДА КРЫС В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ © Сосин Д.В., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Евсеева М.А.
Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: Изучены особенности влияния нового селенсодержащего металлокомплексного соединения л^1983 на электрическую активность миокарда крыс после введения вещества внутрь в дозе 100 мг/кг до и после воздействия на организм остро нарастающей гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). В качестве вещества сравнения использовали антигипоксант метаболического типа действия амтизол в той же дозе. Вещества вводили за 90 мин (период инкубации) до помещения животных в гипоксические камеры со свободным объёмом 1,0 л. В ходе опытов у крыс на протяжении периода инкубации и в условиях ОГ+Гк непрерывно регистрировали ЭКГ. Установлено, что вещество л^1983 оказывает тормозное влияние на электрическую активность миокарда, что проявлялось выраженной брадикардией. В соответствии с динамикой изменений ЭКГ, крысы, защищённые веществом л^1983, обнаружили в условиях ОГ+Гк более высокий уровень резистентности к гипоксии, чем получавшие антигипоксант амтизол. Это было подтверждено особенностями ранних реакций миокарда на гиперкапнию, показателями продолжительности жизни и длительности периода относительного благополучия.
Ключевые слова: крыса, острая гипоксия, гиперкапния, антигипоксанты, ЭКГ, миокард
IMPACT OF A SELENIUM-CONTAINING METAL-COMPLEX SUBSTANCE nQ1983 ON ELECTRICAL ACTIVITY OF MYOCARDIUM IN ACUTE HYPOXIA IN EXPERIMENTAL RATS Sosin D.V., Evseyev A.V., Pravdivtsev V.A., Evseyeva M.A.
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
Summary: Changes in electrical activities of myocardium have been studied in oral introduction of a new selenium-containing metal-complex substance nQ1983 in dose 100 mg/kg before and after acute hypercapnic hypoxia (AH+Hc) development. A substance for comparison - metabolic antihypoxant amthizole was used by same way and dose. The substances were introduced 90 min before (incubation period) placing of animals into hypoxic chambers with 1.0 L free volume. ECG was recorded continually during both an incubation period and a hypoxic experiment. It has been established that the inhibitory action of the substance nQl983 on electrical activity of myocardium looks like severe bradycardia. According to ECG data, rats protected with substance nQ1983 demonstrate the resistance level to the AH+Hc higher than ones that intake the antihypoxant amthizole. It has been proved by peculiarities of early myocardial hypercapnic reactions, parameters of lifespan, and length of a so called relative wellbeing period.
Key words: rat, acute hypoxia, hypercapnia, antihypoxants, ECG, myocardium
Введение
Наиболее эффективным механизмом адаптации к острой экзогенной гипоксии принято считать способность организма ограничивать скорость течения внутриклеточных метаболических процессов, особенно в энергозависимых тканях и органах [1, 17, 26, 28]. В последние годы появились реальные возможности для обеспечения желаемого результата с помощью фармакологических средств. По мнению ряда авторов наиболее перспективными в этом отношении веществами являются металлокомплексные соединения, имеющие в качестве металла-комплексообразователя II-валентный цинк [9, 13, 25, 30].
Следует отметить, что существенным недостатком большинства антигипоксических средств, включая и металлокомплексные соединения, является заметное снижение или даже полное исчезновение их фармакологической активности в случае введения per os с целью смягчения
негативных последствий остро нарастающей гипоксии, что подтверждается отсутствием публикаций по данной проблеме. Тем не менее, в опытах на мышах нами были выявлены соединения металлокомплексной структуры, способные эффективно защищать организм после внутрижелудочного введения [21]. Особенностью этих соединений явилось присутствие атома селена в составе комплексной молекулы. Результаты исследований показали, что в ряду изученных селенсодержащих веществ наибольшую активность при введении внутрь продемонстрировало вещество nQ1983 - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато) [трис(дибензилдиселенидо)] дицинк(11) [22].
Цель исследования - изучить влияние нового селенсодержащего металлокомплексного антигипоксического вещества nQ1983 после введения per os на электрическую активность миокарда крыс до и во время воздействия остро нарастающей гипоксии.
Методика
Опыты выполнены на крысах-самцах линии Wistar (n=30) массой 180-200 г в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (2003 г.).
Крыс делили на 3 группы по 10 особей - контрольная группа и две опытные. В дальнейшем животных подвергали воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) на фоне фармакологической защиты. Состояние ОГ+Гк у крыс моделировали путём помещения животных в гипоксические камеры объёмом 1,0 л. [14].
За 90 мин до ОГ+Гк (период инкубации) крысы 1-й опытной группы получали в качестве протектора гипоксии селенсодержащее металлокомплексное вещество nQ1983, а крысы 2-й опытной группы - антигипоксант метаболического типа действия амтизол, нередко используемый как вещество сравнения в опытах с моделированием состояния острой гипоксией [15]. Предварительно вещества растворяли в 3 мл физиологического раствора натрия хлорида и вводили внутрь через эластичный зонд в дозе 100 мг/кг. Животным контрольной группы вводили равный объём физиологического раствора.
В ходе опыта, используя возможности совмещённого с ПЭВМ гибридного биотехнического комплекса, у крыс регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) [7]. Для этого за сутки до начала опыта, в условиях лёгкого эфирного наркоза через кожу спины проводили ЭКГ-электроды, выполненные в форме рыболовных крючков. Активные электроды фиксировали в верхней части спины справа и слева, нулевой электрод закрепляли каудально. Провода электродов выводили наружу через герметизирующую пробку камеры, подсоединяли к клеммам усилителя биопотенциалов биотехнического комплекса. Экранные образы ЭКГ-кривых сохраняли в виде файлов на жёстком диске компьютера. Гибель крыс отмечали по факту исчезновения на ЭКГ желудочкового комплекса.
У всех животных до введения веществ и непосредственно перед помещением в условия ОГ+Гк измеряли ректальную температуру электрическим термометром ТПЭМ-1.
Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ «Statistica for Windows 6.0».
Результаты исследования
В процессе регистрации ЭКГ была определена исходная частота генерации электрических импульсов в миокарде интактных животных, которая составила в среднем 462±16/мин, что соответствует литературным данным [19, 25, 29]. При этом ректальная температура в контрольной группе была 37,8±10оС и достоверно не отличалась от температуры в опытных группах.
В экспериментах, поставленных на крысах 1-й опытной группы, было выявлено, что после введения per os вещества nQ1983 параметры электрической активности миокарда существенно изменялись (рис. 1-nQ1983). Так, уже через 30 мин вещество nQ1983 достоверно замедляло частоту генерации желудочковых комплексов до 324±19/мин (на 21,3%). К 60-й мин наблюдения частота составляла всего 283±15/мин. Тем не менее, через 70-80 мин после введения вещества у крыс констатировали стабилизацию брадикардии на уровне 290±13/мин, который значимо не менялся вплоть до помещения крыс в условия ОГ+Гк. Сразу после посадки в гипоксические камеры частота ЭКГ-комплексов в 1-й опытной группе составляла 295±14/мин, т.е. была в 1,5 раза
ниже исходного значения. Введение вещества л^1983 отражалось и на амплитудных характеристиках ЭКГ. В частности, наблюдали уменьшение величины зубцов R и P вплоть до полного сглаживания последнего. Зубец реполяризации Т во всех записях выявлялся слабо. Следует подчеркнуть, что у крыс данной группы введение вещества л^1983 приводило к изменению ректальной температуры, которая на момент завершения периода инкубации снижалась на 5,2±11оС.
Рис. 1. Влияние вещества л^1983 (100 мг/кг) и амтизола (100 мг/кг) после введения внутрь на ЭКГ крысы в период инкубации (1-я и 2-я опытные группы).
А - исходная ЭКГ; Б - ЭКГ через 30 мин после введения; В - ЭКГ через 60 мин после введения; Г - ЭКГ через 90 мин после введения
В свою очередь амтизол (2-я опытная группа) на протяжении периода инкубации практически не влиял на амплитудные показатели ЭКГ, но достоверно замедлял частоту генерации желудочковых комплексов, хотя и не так отчётливо, как вещество л^1983 (рис. 1-Амтизол).
Исходная частота следования ЭКГ-комплексов в этой группе, т.е. до применения антигипоксанта, составила 470±12/мин. На фоне действия амтизола за время инкубации показатель снизился до 405±10/мин. Ректальная температура достоверно не изменялась, и к началу гипоксического эксперимента составляла 37,1±0,14оС против исходной 37,5±0,16оС.
В соответствии с общим планом проведения исследования, на следующем его этапе крыс всех групп помещали в гипоксические камеры для определения уровня их устойчивости к ОГ+Гк, в том
числе и по параметрам ЭКГ. Динамику изменений ЭКГ животных контрольной группы в ответ на воздействие ОГ+Гк можно проследить по типичным кривым, приведённым на рис. 2.
Рис. 2. ЭКГ крысы контрольной группы в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). А - исходная ЭКГ; Б - ЭКГ через 15 мин ОГ+Гк; В - ЭКГ через 30 мин ОГ+Гк; Г - ЭКГ через 45 мин ОГ+Гк; Д - ЭКГ через 48 мин ОГ+Гк
В частности, на рисунке представлена ЭКГ, зарегистрированная до помещения животного в условия острой гипоксии (рис. 2-А). Как уже было отмечено, средняя частота желудочковых комплексов у крыс в исходном состоянии составляла 462±16/мин. Особенности изменения частотных характеристик ЭКГ контрольной группы в процессе нарастания ОГ+Гк графически отражены на рис. 3. На нём также приведены сведения относительно соответствующих эффектов для вещества л^1983 и амтизола.
Рис. 3. Динамика изменения частоты ЭКГ-комплексов у крыс в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. Контрольная группа - физиологический раствор ЙаС1; 1-я опытная группа -вещество л^1983, 100 мг/кг; 2-я опытная группа - амтизол, 100 мг/кг
Как видно из графика, построенного по итогам контрольных опытов, у крыс по мере ухудшения в гипоксической камере газовой среды на ранних этапах эксперимента формировалась тахикардия. Максимальную частоту кардиоциклов обычно регистрировали на 15-й мин опыта (576±18/мин). Одновременно возрастала амплитуда зубцов И (рис. 2-Б).
В дальнейшем характеристики ЭКГ начинали ухудшаться. Так, например, через 30 мин после помещения животных в условия ОГ+Гк частота ЭКГ-комплексов составляла 348±15/мин, а к 40-й мин - всего 121±12/мин, что рассматривали как предагональное состояние. Наблюдали снижение амплитуды зубцов R, расширение комплекса QS, увеличение длительности интервала QT. Незадолго до гибели у животных развивалось агональное дыхание, затем после 5-6 агональных вдохов происходила его остановка. Следует отметить, что после полной остановки дыхания электрическая активность миокарда сохранялась короткое время, но спустя 1-2 мин отмечали грубые её изменения, вслед за которыми на ЭКГ преставали регистрироваться желудочковые комплексы - 90% крыс контрольной группы к 46-й мин опыта погибло.
Как ранее было отмечено, введение крысам внутрь вещества ^1983 в дозе 100 мг/кг оказывало отрицательное влияние на частотные характеристики ЭКГ. В процессе изучения влияния вещества ^1983 на электрическую активность миокарда крыс, помещённых в условиях ОГ+Гк (рис. 4-^1983), было установлено, что через 90 мин периода инкубации частота следования желудочковых комплексов составила 295±14/мин. Данный показатель был принят в качестве контрольной цифры (рис. 3).
лгр1983
А Б В Г Д
А
Б
В
Г Д
Рис. 4. Влияние вещества ^1983 (100 мг/кг) и амтизола (100 мг/кг) после введения внутрь на ЭКГ крысы при формировании острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк).
Вещество ^1983: А - ЭКГ сразу после помещения крысы в условия ОГ+Гк; Б - ЭКГ через 70 мин ОГ+Гк; В - ЭКГ через 80 мин ОГ+Гк; Г - ЭКГ через 95 мин ОГ+Гк (предагональное состояние); Д - ЭКГ через 100 мин ОГ+Гк (гибель);
Амтизол: А - ЭКГ сразу после помещения крысы в условия опыта; Б - ЭКГ через 70 мин ОГ+Гк; В - ЭКГ через 80 мин ОГ+Гк; Г - ЭКГ через 95 мин ОГ+Гк (предагональное состояние); Д - ЭКГ через 100 мин ОГ+Гк (гибель)
Первые 80 мин пребывания крыс 1-й опытной группы (вещество ^1983) в условиях ОГ+Гк не сопровождались значимыми изменениями частоты следования ЭКГ-комплексов, которая по завершении этого отрезка времени составляла 257±12/мин (рис. 4-^1983). Следует отметить, что в предыдущих наших работах временной интервал, на протяжении которого в ходе нарастания острой гипоксии у животных (мышь, крыса, кошка) электрическое состояние миокарда оставалось относительно стабильным, был обозначен как «период относительного благополучия» [5, 25]. В
течение последующих 25 мин опыта показатели ЭКГ демонстрировали ослабление электрической активности миокарда, и в большей степени касались частотных характеристик ЭКГ. В конце опыта, который обычно наступал спустя 105-110 мин после начала воздействия ОГ+Гк, электрическая активность миокарда дестабилизировалась и исчезала.
Во 2-й опытной группе животных, т.е. получавших амтизол в известной дозе, по истечении периода инкубации частота ЭКГ-комплексов была на уровне 470/мин (рис. 4-Амтизол). После помещения крыс в условия ОГ+Гк электрическая активность миокарда демонстрировала тенденцию к повышению. Однако через 20 мин опыта частота следования желудочковых комплексов начинала замедляться, достоверность различий с исходными показателями отмечали через 30 мин гипоксического воздействия (рис. 3). Последующие события развивались так же, как и в группе контроля - через 60 мин ОГ+Гк частота ЭКГ-циклов начинала быстро деградировать. Агонию обычно наблюдали в промежутке от 60 до 65 мин.
Следует подчеркнуть, что в отличие от вещества nQ1983 на фоне действия амтизола у крыс, переживавших гипоксический статус, несмотря на достоверный протективный эффект эталонного антигипоксанта (+29,2%), период относительного благополучия практически отсутствовал.
Обсуждение результатов исследования
В соответствии с данными литературы, адаптивные реакции системы гемодинамики в процессе нарастания острой гипоксии обычно протекают в две фазы [20, 23 , 31].
В 1-ю фазу, как правило, наблюдают увеличение частоты и силы сердечных сокращений, что приводит к возрастанию минутного объёма кровотока. Масса циркулирующей крови существенно прирастает также за счёт её поступления из кровяных депо. Принято считать, что увеличение кровообращения в тканях является фактором, гарантирующим поступление к ним требуемого количества О2, несмотря на относительно низкое содержание газа в единице объёма крови. Рефлекторные реакции со стороны функциональной системы гемодинамики на ранних стадиях формирования острой гипоксии, как известно, обеспечивают усиление кровообращения на уровне головного мозга, что, в свою очередь, способствует стабилизации параметров активности нервных центров, контролирующих работу жизненно-важных функциональных систем организма [11, 20, 27].
2-ю фазу реагирования, как правило, отмечают с момента манифестации признаков гипоксического повреждения центра регуляции системы кровообращения. Она проявляется в прогрессивном снижении контрактильной активности миокарда [11]. На этом этапе обычно отмечают перебои в работе сердца, а в момент агонии - фибрилляцию желудочков. Кровяное давление, повышенное во время 1-й фазы, при переходе ко 2-й начинает снижаться, иногда стремительно по типу коллапса. Следует отметить, что проблемы центральной гемодинамики неизбежно провоцируют нарушения микроциркуляции на всех уровнях, включая головной мозг и миокард [24].
Согласно данным Н.А. Агаджаняна (2006), «подъём» людей «на высоту» со скоростью 0,1 м/с, сопровождается характерными изменениями амплитудно-частотных характеристик ЭКГ. Как правило, отмечают укорочение кардиоцикла, увеличение амплитуды основных зубцов. При этом нередко наблюдают увеличение интервала QS со смещением электрической оси сердца влево.
В свою очередь, при моделировании состояния острой гипобарической гипоксии у крыс, по завершении «подъёма» животных на высоту 12000 м со скоростью 25 м/с миокард демонстрировал 2-фазную положительную хронотропную реакцию. Первый пик обычно выявляли на высоте порядка 2000-3400 м, и расценивали как ответ на раздражение сосудистых хеморецепторов. Второй пик наблюдали в момент достижения высоты 6300-8000 м. Его происхождение объясняли непосредственным влиянием гипоксемии на головной мозг. Далее следовал период угнетения электрической активности миокарда [1].
Как известно, высотная гипоксия существенно отличается от гипоксии, формирующейся в условиях замкнутого пространства. Несмотря на это, результаты наших опытов мало отличались от данных литературы, характеризующих состояние сердечной мышцы крысы при острой гипобарической гипоксии. Мы также наблюдали непродолжительный период повышенной электрической активности миокарда с укорочением кардиоцикла и расширением комплекса QS. При развитии ОГ+Гк, также как и при гипобарии, период активации сменялся периодом угнетения электрической активности, но без 2-го пика тахикардии [3, 4].
Рассматривая роль фактора гиперкапнии в дестабилизации функционального состояния сердечной мышцы, следует подчеркнуть, что ранняя активация миокарда на фоне нарастающей гиперкапнии
обеспечивает иа начальных стадиях острой гипоксии увеличение минутного объёма кровотока и, как следствие этого, необходимую скорость удаления избытка С02 из тканевой жидкостей [24]. До определённого момента тахикардия даёт организму возможность усиления доставки 02 к головному мозгу и сердцу, как к наиболее чувствительным к кислородному голоданию органам. Такой эффект достигается не только за счёт ускорения циркуляции, но также обусловлен феноменом уменьшением сродства гемоглобина к 02, что всегда наблюдается при повышении напряжения С02 и уменьшении рН в плазме крови [2].
Как показали наши изыскания, профилактическое введение вещества nQ1983 и антигипоксанта амтизола внутрь в равных дозах (100 мг/кг) оказывает тормозное влияние на ЭКГ-характеристики миокарда крыс в период инкубации. Через 30 мин после введения вещества nQ1983 частота ЭКГ-комплексов замедлялась на 21,3%, преимущественно за счёт удлинения кардиоцикла. В дальнейшем брадикардия усиливалась, но частотные характеристики ЭКГ стабилизировались приблизительно через 70 мин опыта. Частота следования ЭКГ-комплексов по сравнению со стартовыми показателями максимально снижалась в 1,5 раза. Амплитуда зубцов R на этот момент была в 2 раза ниже, чем до введения металлокомплексного соединения.
Введение амтизола внутрь в сравнении с веществом nQ1983 оказывало довольно слабое влияние на ЭКГ крыс, хотя в целом обеспечивало однонаправленные эффекты. Достоверное замедление частоты ЭКГ-комплексов (-13,8%) наблюдали только к концу периода инкубации, но без существенных изменений формы и амплитуды зубцов.
Таким образом, полученные данные доказывают, что вещество nQ1983 и в меньшей степени амтизол после введения per os снижают электрическую работу миокарда. При этом оба вещества обеспечивают формирование нового стабильно низкого уровня активности сердечной мышцы, более предпочтительного для условий 0Г+Гк. Детальный анализ электрофизиологических реакций вызванных веществом nQ1983 в миокарде показал, что это металлокомплексное соединение оказывает выраженное кардиодепрессивное влияние. Учитывая, что наблюдаемые изменения ЭКГ-характеристик имели для обоих изученных веществ одинаковую направленность, логично предположить, что такого рода реакции могли быть обусловлены не столько прямым влиянием веществ на эффекторы, сколько их способностью снижать потребности органов и тканей в 02. Последнее было косвенно подтверждено фактом снижения ректальной температуры на фоне применения изученных веществ, что соответствовало их антигипоксической активности.
В литературе встречаются упоминания о кардиодепрессивных эффектах антигипоксических веществ аминотиолового происхождения, таких, например, как, гутимин, амтизол, металлокомплексное соединение nQ1104. В частности, после 3-х дневного применения амтизола у больных значительно снижалось артериальное давление, формировалась брадикардия [8]. Подобные эффекты были отмечены нами у мышей после внутрибрюшинного введения вещества nQ1104 (бис (N-ацетил-Ь-цистеинато) цинк(11) сульфат октагидрат) [6]. Следует подчеркнуть, что это соединение, также как и вещество nQ1983, в качестве комплексообразователя содержит II-валентный цинк, что позволило прогнозировать возможность возникновения отрицательного хронотропного эффекта у животных после введения вещества nQ1983. Важно отметить, что селенсодержащие металлокомплексные соединения зарекомендовали себя не только как перспективные протекторы острой экзогенной гипоксии, но также впервые обеспечили впечатляющий эффект после введения внутрь, что существенно повышает к ним интерес в плане создания удобной в применении лекарственной формы для оперативного использования антигипоксанта.
К кардиодепрессивным эффектам антигипоксических средств проявили интерес не только научные работники, но и врачи-клиницисты. Например, благодаря использованию амтизола удалось значительно повысить эффективность лечения сердечных аритмий, кардиогенного шока, аритмогенного коллапса [8]. Признаками протективного влияния амтизола на систему кровообращения больных, переживших состояние близкое к критическому, считают стабилизацию работы сердца по кардиотоническому типу, оптимизацию центральной гемодинамики, улучшение показателей кислотно-щелочного состояния крови [18].
Выявление феномена снижения электрической активности миокарда под влиянием вещества nQ1983 и амтизола после введения их per os требовало постановки опытов по изучению влияний этих соединений на ЭКГ крыс при формировании 0Г+Гк.
В ходе экспериментов, существенных изменений электрического состояния миокарда на фоне действия вещества nQ1983 не обнаруживали на протяжении 75-80 мин 0Г+Гк. В свою очередь продолжительность жизни крыс увеличивалась более чем в 2 раза в сравнении с животными контрольной группы, что соответствовало результатам, полученным ранее на мышах [6]. По предложению А.В. Евсеева (2003), промежуток времени, в течение которого электрические
процессы в миокарде животных в условиях ОГ+Гк, оставались относительно стабильными, обозначали как «период относительного благополучия». Было установлено, что период относительного благополучия у крыс на фоне действия вещества л^1983 удлинялся в 3 раза по сравнению с группой контроля и составлял 68,2% от продолжительности жизни животных 1-й опытной группы, в то время как у животных, не получавших фармакологической защиты, этот показатель составил всего 49,8%.
Защитный эффект амтизола для крыс переживавших состояние ОГ+Гк был слабым (+24,3%) в сравнении с результатом, полученным после введения вещества л^1983 (+127,7%). Период относительного благополучия у крыс, защищённых амтизолом, составил 41,7% от продолжительности жизни, что также ниже соответствующего показателя для вещества л^1983. Тем не менее, нельзя не отметить, что вызываемые острой гипоксией нарушения в работе сердечной мышцы у крыс 2-й опытной группы также возникали достоверно позже, чем в контроле.
Обращает на себя внимание то, что в опытах, выполненных на модели ОГ+Гк с применением вещества л^1983, по мере ухудшения качества воздуха в гипоксической камере (уменьшение содержания О2, увеличение содержания СО2) со стороны системы кровообращения не было выявлено характерных ранних реакций на гиперкапнию, а именно тахикардии. В связи с этим возникло предположение о способности металлокомплексного соединения вызывать десенситизацию периферических и/или центральных хеморецепторов с последующим снижением их чувствительности к тонким сдвигам газовой константы крови.
В литературе редко встречаются упоминания о состоянии системы кровообращения крыс, находящихся в условиях острой гипоксии, и, в частности, в условиях ОГ+Гк. Для моделирования острой гипоксии чаще используют различные варианты «подъёма на высоту». Иногда состояние острой экзогенной гипоксии у человека и животных формируют путём замены атмосферного воздуха гипоксическими смесями, изготовленными на основе инертных газов-разбавителей [3, 4]. Следует отметить, что результаты, полученные в рамках использования даже технически близких моделей гипоксии, часто существенно разняться и могут быть противоречивы.
Тем не менее, в работе В.Б. Кошелева (2004), выполненной на крысах, сообщается, что на ранних стадиях острой экзогенной гипоксии у животных заметно возрастает минутный объём кровотока, происходит централизация кровообращения. В свою очередь, Ф.В. Долова (2000) наблюдала у адаптированных к состоянию острой гипобарической гипоксии крыс после «подъёма» на высоту 8000 м правильный синусовый ритм при исходной частоте следования желудочковых комплексов 480/мин, тогда как у нетренированных особей на той же высоте частота возбуждений миокарда снижалась до 282/мин. В этой группе животных синусовая аритмия и ЭКГ-признаки ишемии, зачастую, возникали уже на высоте 4000 м.
Согласно работе ТС. ЬаМаппа и соавт. (2004), суммирующей данные многочисленных исследований по этой проблеме, все происходящие в организме изменения вне зависимости от уровня тренированности животных, способствуют оптимизации кислородного обеспечения организма и поддержанию гомеостаза. В результате оперативных функциональных перестроек, особенно на первых стадиях острой гипоксии, существенно повышается продуктивность работы сердца, общая физическая активность животных, улучшается лёгочная вентиляция.
На основании собственных данных С.Г. Кривощёков и соавт. (1998) выдвинули гипотезу, согласно которой основным системообразующим фактором приспособления гемодинамики и дыхания к условиям любого вида острой экзогенной гипоксии выступает так называемый внутренний гипоксический стимул, который может иметь различное происхождение. Стимул способствует переключению механизмов кислородного обеспечения на новый режим активности, обеспечивающий стабильность параметров лёгочной вентиляции, приоритет парасимпатической регуляции в работе сердца, уменьшение реактивности миокарда в сочетании со снижением общей нагрузки на сердечную мышцу.
Известно, что первые попытки поиска высокоэффективных антигипоксантов, способных защитить организм при угрозе быстрого развития гипоксического статуса, склонили выбор в пользу веществ, контролирующих реакции срочной адаптации организма. Речь идёт об аналептиках, психостимуляторах, общетонизирующих средствах и т.п. [16]. Предпосылкой для использования этих агентов с известной целью послужила их способность заметно улучшать параметры внешнего дыхания, повышать кровяное давление, оказывать положительное влияние на коронарное и мозговое кровообращение. В совокупности все перечисленные эффекты, теоретически, должны были способствовать улучшению доставки О2 к органам, тканям, своевременно включать компенсаторные реакции, повышать общую резистентность организма к острой гипоксии. Однако трудно не согласиться с аргументами оппонентов, указывавших на то, что возбуждающие ЦНС
средства способны значительно ускорять течение метаболических процессов в тканях, увеличивая при этом их кислородные запросы. 0пыт применения такого рода «антигипоксантов» показал, что фенамин, этимизол, элеутерококк и другие нейростимуляторы обеспечивают довольно слабый гипоксопротекторный эффект, наблюдаемый исключительно в условиях лёгкой гипоксии. При остром развитии процесса, формировании средней или же глубокой гипоксии указанные вещества закономерно снижают устойчивость организма к кислородной недостаточности [10].
Таким образом, на современном этапе поиска новых антигипоксических средств реальные возможности профилактики и коррекции острых гипоксических состояний фармакологическими средствами, по нашему мнению, связаны с синтезом и изучением антигипоксических свойств селенсодержащих металлокомплексных соединений на основе II-валентного цинка. Несомненным преимуществом этих соединений является их способность быстро и эффективно защищать организм от последствий остро нарастающей гипоксии не только после парентерального применения, но также и при введении per os, что и было подтверждено нашими опытами с веществом nQ1983.
Выводы
1. Селенсодержащее металлокомплексное соединение nQ1983, введенное крысам per os в дозе 100 мг/кг, оказывает тормозное влияние на электрическую активность миокарда, что преимущественно проявляется в формировании выраженной брадикардии.
2. В соответствии с динамикой изменений ЭКГ, крысы защищённые веществом nQ1983 демонстрируют высокий уровень резистентности к остро нарастающей гипоксии с гиперкапнией, что проявляется слабой ранней реакцией миокарда на гиперкапнию, двукратным увеличением продолжительности жизни животных, существенным увеличением периода относительного благополучия.
3. Вещество nQ1983 значительно превосходит антигипоксант амтизол по антигипоксической активности после введения крысам per os в равных дозах (100 мг/кг), а также по способности вызывать у животных кардиодепрессивный эффект.
Литература
1. Агаджанян H.A. Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины. -М.: Медицина, 2006. - 208 с.
2. Булярский С.В., Балыкин М.В. Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Математическое моделирование и экспериментальное исследование сродства гемоглобина к кислороду при гипоксии // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. - Тверь: Изд-во ТГУ, 2007. - С. 39-45.
3. Долова Ф.В., Шаов М.Т. Пшикова О.В. Изменения биоэлектрической активности миокарда и коры мозга у животных при импульсной гипоксии // Hyp. Med. J. - 2000. - V.8, N1-2. - P. 8-11.
4. Донина Ж.А., Лаврова И.Н. О роли инертного газа разбавителя в обеспечении организма кислородом при гипоксии // Тез. докл. XVII Съезда физиологов России. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 471-472.
5. Евсеев А.В. Использование гибридного биотехнического комплекса для оценки эффективности антигипоксического действия химических соединений в условиях острой гипоксии с гиперкапнией // Современные информационные технологии в медицине и экологии - ИТМЭ-2003. Тр. Всерос. науч. конф. 20-21 нояб. 2003 г., г. Смоленск. - М.: Физматлит, 2003. - С. 11-14.
6. Евсеев А.В., Сосин Д.В., Евсеева М.А., Яснецов С.А. Сравнительная эффективность комплексных соединений цинка(11) и N-ацетил-Ь-цистеина при различной скорости развития экзогенной острой гипоксии с гиперкапнией // Вестн. Смол. мед. академии. - Смоленск: Изд-во СГМА, 2005. - №3. - С. 1216.
7. Евсеева М.А., Правдивцев В.А., Евсеев А.В., Сосин Д.В. Электрические реакции сердца и внешнего дыхания на острую гипоксию в условиях фармакологической защиты // Ж. Гродненского гос. мед. университета. - Гродно: ГрМУ, 2009. - №2. - С. 110-111.
8. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. - 368 с.
9. Кебец, А.П., Кебец Н.М., Кебец М.А. Синтез и противогипоксическая активность координационных соединений 3d-металлов с витаминами и аминокислотами // Мат. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы науки в агропромышленном комплексе». Т.1. - Кострома, 2003. - С. 79-80.
10. Копцов С.В., Вахрушев А.Е., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2002. - №2. -С. 54-56.
11. Кошелев В.Б. Сердечно-сосудистые реакции организма в ответ на экзогенную гипоксию // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т.90, №8. - Ч.1. - С. 483.
12. Кривощёков С.Г., Величко И.Л., Диверт Г.М. и др. Системные реакции и центральные механизмы регуляции дыхания при адаптации к гипоксии // Тез. докл. XVII съезда физиологов России. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 235-236.
13. Левченкова 0.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // 0бзоры по клин. фармакол. лекарств. терапии. - 2012. - Т.10, №4. - С. 3-22.
14. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. -19 с.
15. 0ковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (часть 1) // ФАРМиндекс-Практик. -Вып.6. - 2004. - С. 30-39.
16. Рябов Г. А. Этапы развития и некоторые проблемы современной интенсивной терапии гипоксических состояний // Вестн. РАМН. - 1999. - №10. - С. 9-13.
17. Самойлов М.0., Рыбникова Е.А. Молекулярно-клеточные и гормональные механизмы индуцированной толерантности мозга к экстремальным факторам среды // Рос. Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. -2012. - Т.98, №1. - С. 108-126.
18. Семиголовский Н.Ю., Шперлинг К.Н., Нефёдов Р.Б. Сравнительная оценка эффективности девяти антигипоксантов у больных острым инфарктом миокарда // Мат. Рос. науч. конф. «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы». - СПб, 1994. - Вып.2. - С. 133.
19. Слоним А. Д. Частная экологическая физиология млекопитающих. - М., 1976. - 364 с.
20. Сороко С.И., Бурых Э.А. Внутрисистемные и межсистемные перестройки физиологических параметров при острой экспериментальной гипоксии // Физиол. человека. - 2004. - Т.30, №2. - С. 58-66.
21. Сосин Д.В., Евсеев А.В., Парфенов Э.А. и др. Изучение антигипоксической активности металлокомплексных селенсодержащих веществ после их парентерального и энтерального введения // 0бзоры по клин. фармакол. лекарств. терапии. - 2012. - Т.10, №3. - С. 28-34.
22. Сосин Д.В., Парфенов Э.А., Евсеев А.В. и др. Антигипоксическое средство // Патент на изобретение №2472503.
23. Турчанинова В.Ф., Алферова И.В., Голубчикова З.А. и др. Функциональное состояние сердечнососудистой системы в состоянии покоя // 0рбитальная станция «Мир». Т.1. - 2002. - С. 267-275.
24. Шошенко К.А. Критическое напряжение кислорода в клетках и тканях и капиллярный кровоток // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. - Тверь: Изд-во ТГУ, 2007. - С. 257267.
25. Яснецов С. А. Сравнительная эффективность новых комплексных соединений металлов и биоантиоксидантов при энтеральном и парентеральном введении // Сб. мат. 35-й конф. молодых учёных и науч. работ 59-й науч. студ. конф. СГМА. Ч.2. - Смоленск: Изд-во СГМА. - 2007. - С. 69-70.
26. DeKloet E.R., Joels M., Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease // Nature Rev. Neurosci. -2005. - N6. - P. 463-475.
27. LaManna J.C., Chavez J.C., Pichiule P. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain // J. Exp. Biol. - 2004. - V.207. - P. 3163-3169.
28. Lant B., Storey K. An overview stress response and hypometabolic strategies and contrasting signals with the mammalian system // Internat. J. Biol. Sci. - 2010. - N6. - P. 9-50.
29. Prosser C.L. Oxygen, breathing and metabolism // Comparative animal physiology. 3-d edition. V.I / Ed. C.L. Prosser. - Philadelphia-London-Toronto: W.B. Saunders company, 1973. - 563 p.
30. Ranch C. On the relationship between drugs size, cell membrane mechanical properties and high level of multidrug resistance // Eur. Biophys. J. - 2008. - V.38, N4. - P. 537-546.
31. Zufall F., Leinders T. The cellular and molecular basis of adaptation // Chem. Sci. - 2000. - V.35, N4. - 473476.
Информация об авторах
Сосин Денис Владимирович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии ГБ0У ВП0 «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: sosina-67@yandex.ru
Евсеев Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии ГБ0У ВП0 «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
Правдивцев Виталий Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии ГБ0У ВП0 «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: pqrstvap@mail.ru
Евсеева Марина Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии ГБ0У ВП0 «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
18
