CC BY
76
По материалам 4-го Европейского конгресса педиатров
От редакции:
«В рамках IV Конгресса педиатров Europaediatrics 2009, который состоялся в июле в Москве, был проведен сател-литный симпозиум «Пневмококковые вакцины для детей: анализ эффективности национальных программ иммунизации». Обсуждались вопросы экономического бремени пневмококковых инфекций для современного общества, возможности профилактики и полученный опыт применения пневмококковых конъюгированных вакцин в национальных программах иммунизации. Представляем вашему вниманию доклад на русском языке и оригинальные слайды на английском языке выступления доктора медицинских наук, профессора Лауры Темими «О влиянии пневмококковой вакцинации на здоровье общества», посвященного «популяционному иммунитету» и фармакоэкономической эффективности иммунизации пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакциной».
С уважением, главный редактор профессор Л.С. Намазова-Баранова
Л. Темими
Национальный университет науки, технологии и менеджмента (CNAM), Париж
Влияние пневмококковой вакцинации на здоровье общества
Сегодня, с появлением высоких технологий и в связи с растущими возможностями здравоохранения, все большее значение приобретает оценка эффективности предлагаемых мероприятий, воздействующих на общественное здоровье. Для ее определения привлекаются различные подходы, в том числе эпидемиологические и фармакоэкономические, основанные на методах математического моделирования и углубленного анализа накопленных статистических данных по заболеваемости, распространенности, смертности и т. д. В отношении вакцинации обязательными компонентами анализа эффективности служат эпидемиологический, иммунологический и бактериологический критерии.
Среди эпидемиологических критериев в последние годы особое внимание уделяется такому явлению, как популяционный иммунитет. Итак, начнем с теории: что же такое популяционный иммунитет? Как опреде-
лить его наличие или отсутствие, и какое влияние он может иметь на вакцинацию с точки зрения эпидемиологической и фармакоэкономической эффективности?
Давайте попробуем схематически представить такой эпидемический процесс, как распространение инфекции. Для его реализации необходимы как минимум два компонента: возбудитель заболевания и восприимчивое к нему население (рис. 1).
Для описания патогенности того или иного возбудителя для человеческой популяции введено понятие основного репродуктивного числа. Основное репродуктивное число ^0) — это количество вторичных случаев (Б) заболевания в результате контакта с одним инфицированным лицом в пределах восприимчивого населения. В случае, если R0 менее 1, инфекция считается контролируемой; в случае, если R0 превышает единицу — можно говорить об эпидемии.
L. Temimi
CNAM National University, Paris
Indirect effect and pneumococcal conjugate vaccines
Показатель основного репродуктивного числа необходим для прогнозирования возможности контроля над инфекцией. R0 зависит от:
• длительности контакта с инфицированным;
• вероятности передачи заболевания во время контакта;
• частоты контактов.
Таким образом, этот показатель представляет собой измерение собственного потенциала инфекционного агента и возможность его распространения. Приведем величину R0 для некоторых заболеваний: малярия — более 100, ВИЧ — 2-5, оспа — 3-7, коклюш — 12-17, дифтерия — 6-7, полиомиелит — 5-7, ОРИ — 2-5, грипп — 2-3 (пандемический штамм), паротит — 4-7. Кроме того, основное репродуктивное число зависит от того, в каком регионе развивается эпидемический процесс (табл.).
При условии, что в популяции существует достаточное количество индивидуумов, которые исходно невосприимчивы к возбудителю, основное репродуктивное число, соответственно, уменьшается и снижается риск развития эпидемии. Схематически это можно представить следующим образом (рис. 2): если часть населения Р обладает иммунитетом, тогда:
• передача заболевания происходит не так часто;
• R0 уменьшается до R = R0 - р х R0;
• если р > 1 - 1/Я0, тогда R < 1: контроль над инфекцией.
На примере кори это выглядит следующим образом. У кори очень высокое репродуктивное число: R0 = 16. В случае, если только половина населения обладает иммунитетом, получается, что R = 50% х 16 = 8, т. е. эпидемическая ситуация — более 1. Если же иммунитетом будут обладать 99% населения, то R = 1% х 16 = 0,16, т. е. менее 1 — ситуация эпидемического контроля. Соответственно, пороговое значение популяционного иммунитета для кори будет составлять 94% населения.
Для других заболеваний это пороговое значение будет составлять: малярия — более 99%, ВИЧ — 50-80%, оспа — 66-87%, коклюш — 92-94%, дифтерия — 83-86%, полиомиелит — 80-86%, ОРИ — 50-80%, грипп — 50-66% (пандемический штамм), паротит — 75-86%.
Таким образом, формирование прослойки населения, невосприимчивого к инфекции, и есть процесс формирования популяционного иммунитета и контроля над инфекцией.
Рис. 1. Схема распространения инфекции
Примечание:
Р — первичный случай; S — вторичный случай; Т — третичный случай.
Рис. 2. Схема распространения инфекции в случае наличия популяционного иммунитета
49
Таблица. Примеры основного репродуктивного показателя для некоторых инфекций в зависимости от географического региона и временного отрезка
Заболевание Место *0
Корь Англия и Уэльс (1950-68 гг.) 16-18
Краснуха Англия и Уэльс (1960-70 гг.) 6-7
Полиомиелит США (1955 г.) 5-6
Гемофильная инфекция типа В Финляндия (1970 г. и 1980 г.) 1,04
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5
По материалам 4-го Европейского конгресса педиатров
Именно иммунизация путем вакцинации, при условии обеспечения достаточно широкого охвата населения, способна дать эффект формирования популяционного иммунитета (при использовании вакцин, способных формировать достаточный иммунный ответ и иммунологическую память, то есть первичную невосприимчивость к инфекции).
При вакцинации:
• обеспечивается популяционный иммунитет;
• происходит значительное снижение частоты заболеваний в целевых подгруппах;
• среди невакцинированных подгрупп частота заболеваний также снижается.
На примере натуральной оспы, кори, дифтерии и других болезней, против которых используется вакцинация, общеизвестно и доказано, что контроль над инфекцией при применении вакцинопрофилактики реален. Однако, возможно ли формирование популяционного иммунитета в случае пневмококковой инфекции? Для ответа на этот вопрос необходимо понять, чем же отличается пневмококковая инфекция от перечисленных выше? Этот возбудитель обладает следующими особенностями:
• высока частота бессимптомного носительства — до 65% детей дошкольного возраста являются носителями Streptococcus pneumoniae на слизистой носоглотки;
• доказана передача инфекции носителем;
• существует 91 серотип S. pneumoniae, эпидемиологические данные ограничены в связи с трудностями установления системы эпиднадзора и выделения возбудителя;
• основное репродуктивное число R0 для данной инфекции:
— определяется нечетко;
— сильно зависит от возраста;
— по имеющимся оценкам, составляет приблизительно 2,0.
Таким образом, возникает закономерный вопрос: возможно ли добиться популяционного иммунитета, если вакцинировано более 50% популяции?
На сегодняшний день в мире имеется опыт применения двух разновидностей противопневмококковых вакцин: полисахаридных и конъюгированных. Основные свойства и результаты их применения можно кратко представить следующим образом:
• Полисахаридные вакцины:
• защищают от инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ);
• не предотвращают носительство и передачу носителем.
• Конъюгированные вакцины:
• эффективны у детей младшего возраста;
• защищают от инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ);
• предотвращают назофарингеальное носительство. Таким образом, полисахаридные вакцины создают достаточно эффективный индивидуальный иммунитет (защиту от инвазивных пневмококковых инфекций), однако за счет отсутствия эффекта формирования иммунологической памяти и достаточного титра
специфических антител не предотвращают носительство, и поэтому не способны обеспечить формирование популяционного иммунитета.
Конъюгированные вакцины создают не только эффективную индивидуальную защиту от инвазивных пневмококковых инфекций, но и за счет воздействия на Т-клеточное звено иммунитета формируют достаточно высокий титр специфических антител и иммунологическую память, предотвращая назофарингеальное носительство и способствуя формированию популяционного иммунитета.
Пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина включена в Национальный календарь иммунизации Соединенных Штатов Америки с 2000 г. и применяется в качестве обязательной вакцинации у детей в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 мес. Согласно результатам наблюдений Центра по контролю и профилактике заболеваемости США (CDC), в период с 2000 по 2004 гг. ожидаемое снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями, вызванных серотипа-ми, включенными в вакцину, у детей в возрасте младше 5 лет было рассчитано на уровне 77% [охват (3 + дозы 83%) х эффективность (92%)], однако на практике составило 94%, то есть значительно выше ожидаемого показателя. Одновременно отмечено приблизительно 50%-е снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями среди детей младшего возраста (младше 2 мес) и детей в возрасте 5-17 лет, то есть вне пределов целевой возрастной группы (рис. 3).
Помимо динамики заболеваемости детского населения, было отмечено значительное снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями, вызванной серотипами, включенными в пневмококковую конъюгированную 7-валентную вакцину, во всех возрастных группах (5-17 лет, 18-39 лет, 40-64 года, старше 65 лет); отмечено общее снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями, вызванными вакцинными и невакцинными серотипами у лиц в возрасте старше 5 лет, на 29% (рис. 4). Данные изменения не могут быть объяснены применением полисахаридной вакцины.
Аналогичные результаты были получены и в других странах, где пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина была внесена в календарь иммунизации. Например, исследовательская группа (CASPER) по наблюдению за пневмококковой пневмонией осуществляет контроль всех случаев возникновения инвазивной пневмококковой инфекции в Калгари (Канада), с населением свыше 1 млн человек. Данные собраны в период с 1998 по 2004 гг. При сравнении с комбинированным показателем за период с 1998 по 2001 гг., показатель за 2004 г. снизился на 62,7% — до 8,5 (95%: 3,7-16,7 при p = 0,007). На рис. 5 приведена динамика средней заболеваемости инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной серотипами, включенными в вакцину, на 100 000 человек в Калгари.
Прямой и непрямой эффекты иммунизации пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакциной, то есть
количество предотвращенных в 2003 г. случаев инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ), вызванных серо-типами пневмококка, включенными в ПКВ7 (ИПИ-ПКВ7), среди детей в возрасте младше 5 лет (прямой эффект) и взрослых во всех возрастных группах (непрямой эффект) рассчитывались по формулам:
1. Прямой эффект (ПЭ):
{ПЭ — количество предотвращенных в 2003 г. случаев ИПИ-ПКВ7 среди детей < 5 лет} = {Среднее количество случаев ИПИ-ПКВ7, в 1998-1999 гг. у детей < 5 лет} X {Охват ПКВ7 в 2003 г.} — {3 дозы (68,1%)} X {Эффективность для ИПИ-ПКВ7, (93,9%)}
2. Непрямой эффект (НПЭ):
{НПЭ — количество предотвращенных в 2003 г. случаев ИПИ-ПКВ7 среди всех возрастных групп} = [{Среднее количество случаев ИПИ-ПКВ7, в 1998-1999 гг. (все возраста)} — {Количество случаев ИПИ во всех возрастных группах}] — {Предотвращенные случаи ИПИ-ПКВ7 в 2003 г.}
Расчет предотвращенных случаев инвазивной пневмококковой инфекции (непрямой эффект) не включает случаи заболевания при замещении серотипов.
В конечном итоге оказалось, что отмечается даже более значимое снижение уровня заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями среди невакцинированных взрослых по сравнению с вакцинированными детьми (рис. 6).
Анализ экономической эффективности национальных программ вакцинации против пневмококковой инфекции с использованием ПКВ7 для США проводился путем математического моделирования с расчетом затрат на вакцинацию и стоимости лечения по приведенным ниже формулам:
1. Затраты на вакцинацию:
{Затраты на вакцинацию} = [{Стоимость вакцины, установленная производителем} +
{Расходы на введение вакцины (3 дозы)}] + {Затраты на устранение побочных действий вакцины}
2. Стоимость лечения инвазивной пневмококковой инфекции:
{Стоимость лечения ИПИ} = [{Стоимость медицинского обслуживания} + {Стоимость времени лиц, осуществляющих уход (родители)
(потеря рабочего времени)}]
Когорты оценивались, исходя из охвата вакцинацией, от 0 до 100% населения. Результаты анализа приведены на рис. 7.
Если же оценить расчетную экономическую эффективность с и без учета популяционного иммунитета, при-
Рис. 3. Заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями в США у детей младше 5 лет, вызванная вакцинными и невакцинными серотипами (на 100 000 детского населения)
Рис. 4. Частота инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных вакцинными и невакцинными серотипами, у лиц в возрасте старше 5 лет в США (на 100 000 детского населения)
Рис. 5. Динамика средней заболеваемости инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной серотипами, включенными в ПКВ7, на 100 000 человек
51
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5
По материалам 4-го Европейского конгресса педиатров
Рис. 6. Количество предотвращенных случаев инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных вакцинными серотипами, за счет прямого и непрямого (популяционного) эффектов вакцинации. Обзорное исследование, США, 2003 г.
Рис. 7. Расчетный анализ экономической эффективности (США) — затраты на 1 год жизни, спасенной в результате применения ПКВ7, в первые пять лет
25.000
20.000
15.000
10.000 5,000
0
20,459
9,140
Прямой Непрямой
Эффект
120 000 и
100 000 -
2 80 000
га с с о 60 000 -
40 000
20 000
110 000
8000
Без учета С учетом
популяционного популяционного
иммунитета иммунитета
(на основе данных АВС)
18 500
Допущение: половина случаев -популяционный иммунитет - ИПИ
0
52
чем сделать это и с точки зрения плательщика (то есть государства), и с точки зрения социальной перспективы, то влияние эффекта популяционного иммунитета окажется еще более значимым и свидетельствующим в пользу целесообразности затрат на вакцинацию с применением конъюгированных вакцин (рис. 8).
Таким образом, можно сказать, что внедрение вакцинации пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакциной в национальные программы иммунизации целесообразно и оправдано не только по эпидемиологическим показателям, но и по экономическим критериям.
Рис. 8. Расчетная экономическая эффективность (затраты/год сохраненной жизни (тыс. у.е.))
УНИКАЛЬНЫЙ МИРОВОЙ ОПЫТ ВНУШАЕТ УВЕРЕННОСТЬ
Документально подтвержденная эффективность вакцины против пневмококковой инфекции
Вакцина Пневмококковая Полисахаридная Конъюгированная Адсорбированная
ДОВЕРЯЯ ОПЫТУ
Превенар предназначен для активной иммунизации детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет с целью профилактики заболеваний, вызываемых Streptococcus pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 1 8С, 19F и 23F (включая сепсис, менингит, пневмонию, бактериемию и острый средний отит)1
• Высокая иммуногенность2
• Доказанная клиническая и эпидемиологическая эффективность3'8
• Документированный популяционный эффект2
• Проверенный профиль безопасности5
Список литературы: 1. Инструкция по применению препарата Превенар, одобренная Роспотребнадзором 17 ноября 2008 года, приказ No 01-11/175-08. Регистрационное удостоверение Ne ЛСР-000556/09 от 29.01.2009 г. 2. Siber GR, et all. Vaccine. 2007; 25:3816-3826 3. Eskoia J, et al., N Engl J Med. 2001; 344:403-409.4. Dubos F et al. Arch Dis Child.2007;92:l 009-1012.5. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:187-195.6. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2008; 57(No. 6):141-168. 7. Kellner JD, et al. CMAJ. 2005; 173:1149-1151. 8. Bjornson G, et al.Pediatr Infect Dis J. 2007;26:540-542.
ООО «Вайет»
109004, Россия, Москва, ул. Станиславского, 21, стр. 2 Тел: +7 495 642 80 03 Факс: +7 495 641 1615
Wyeth
По материалам 4-го Европейского конгресса педиатров
Рис. 9. Заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями у детей (США, 1998-2004 гг.), количество случаев на 100 000 детей в год
Однако, в последние годы отмечается появление другого непрямого эффекта массовой вакцинации ПКВ7 — эффекта замещения серотипов. Существует более 90 серотипов пневмококка. Из них примерно 20-23 наиболее опасны для человека. Пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина включает 7 серотипов, что составляет, по меньшей мере, 80% возбудителей инвазивных пневмококковых инфекций у детей.
В вакцинированной популяции в последние годы отмечается увеличение случаев носительства серо-типов, не включенных в пневмококковую конъюгированную 7-валентную вакцину, и заболеваемости инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной невакцинными серотипами. Эти явления также отмечаются и в невакцинированных субпопуляциях — у детей старшего возраста и взрослых, а также в странах, где еще не проводится вакцинации ПКВ7 (Израиль, Корея).
Следует помнить, что существует естественная динамика (цикличность) распространения серотипов пневмококка. Наблюдающиеся в настоящее время изме-
нения по замещению серотипов носят относительный характер (рис. 9), однако имеющиеся колебания необходимо учитывать при разработке новых конъюгированных вакцин, охватывающих большее количество серотипов.
Таким образом, многочисленные наблюдения свидетельствуют о том, что при включении в национальные программы иммунизации пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины наблюдается эффект формирования популяционного иммунитета. Его формирование возможно при условии вакцинации более половины лиц одной возрастной когорты.
Благодаря непрямому (популяционному) эффекту ПКВ7, снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями в США оказалось вдвое большим по сравнению с прогнозом только для прямого эффекта иммунизации. Благодаря наличию популяционного иммунитета можно повысить экономическую эффективность вакцинации, однако следует принимать в расчет возможность замещения серотипов. Развитие национальной системы эпиднадзора за пневмококковыми инфекциями может помочь в решении этой задачи.
54
