CC BY
21
УДК 616-001.8:615.355
ВЛИЯНИЕ НОВЫХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ РАЗВИТИИ ОСТРОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
© Евсеев А.В.1, Сурменёв Д.В.1, Парфёнов Э.А.2, Евсеева М.А.1, Сосин Д.В.1
'Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24
Резюме
Цель. Тестирование новых селенсодержащих металлокомплексных ^п2+) соединений на модели острой гипоксии с гиперкапнией в опытах на мышах на предмет обнаружения антигипоксического эффекта.
Методика. В опытах на мышах, подвергнутых воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк), осуществлён скрининг антигипоксантов среди 11-ти новых селенсодержащих металлокомплексных соединений. Состояние ОГ+Гк у животных формировали путём помещения в герметизированные стеклянные ёмкости со свободным объёмом 0,25 л. Вещества вводили внутрибрюшинно однократно за 60 мин. до помещения мышей в условия ОГ+Гк в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. В качестве критерия антигипоксического действия использовали показатель «продолжительность жизни». На различных этапах исследования у животных осуществляли замеры ректальной температуры.
Результаты. Антигипоксический эффект продемонстрировали 4 соединения из 11-ти (^2719, ^2720, ^2721 ^2882). Наиболее выраженный эффект по показателю продолжительности жизни был обнаружен у вещества ^2721. В этом случае отмечали прямую положительную зависимость между дозой и результатом - дозы 10, 25 и 50 мг/кг обеспечивали прирост продолжительности жизни на 25,1, 81,7 (р<0,05) и 186,1% (р<0,005) соответственно в сравнении с контролем. Эффективность эталонного вещества ^1983 была сопоставим с эффективностью ^2721, но в дозе 50 мг/кг уступала новому соединению.
Заключение. Результатом тестирования 11-ти новых металлокомплексных соединений ^п2+), содержащих в структуре лиганда селен на модели острой гипоксии с гиперкапнией, явилось обнаружение у вещества ^2721 антигипоксических свойств, подтверждённых существенным увеличением на фоне его применения в дозах от 25 до 50 мг/кг продолжительности жизни мышей и дозозависимым снижением ректальной температуры.
Ключевые слова: мыши, острая гипоксия, селенсодержащие металлокомплексные соединения, антигипоксанты
INFLUENCE OF NEW SELENIUM CONTAINING METAL COMPLEX COMPOUNDS ON MICE LIFE SPAN IN HYPOXIC HYPOXIA DEVELOPMENT
Yevseyev A.V.1, Surmenev D.V.1, Parfenov E.A.2, Yevseyeva M.A.1 Sosin D.V.1
'Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
2National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin, 24, Kashirskoye Av., 115478, Moscow, Russia
Abstract
Objective. To test the new selenium containing metal complex (Zn2+) compounds with the acute hypoxia-hypercapnia method for their antihypoxic effect in experiments on mice.
Methods. The screening of antihypoxants in 11 new metal complex selenium containing compounds in experiments on mice placed in acute hypoxia-hypercapnia condition (AH+H) was performed. The condition of AH+H in the animals was developed by placing them in hermetic glass boxes with 0.25 L free volume. Each substance was once introduced intraperitoneally 60 min. before placing the mice in
AH+H area at the doses of 10, 25, and 50 mg/kg. The "life span" parameter was used as a criterion of antihypoxic activity. At different steps of the study all animals underwent rectal temperature measuring.
Results. The antihypoxic effect was shown in four compounds among 11 (nQ2719, nQ2720, nQ2721 nQ2882). The greatest result in life span was found in substance nQ2721. In this case a direct positive interaction between the doses of substances and the results was revealed - the doses of 10, 25 and 50 mg/kg provide a life span increase by 25.1, 81.7 (p<0.05), and 186.1% (p<0.005) in comparison with the control groups correspondently. The efficiency of etalon substance nQ1983 corresponded to that of nQ2721 but at the dose of 50 mg/kg, it provided a weaker action than the new compound.
Conclusion. The result of the test of 11 new metal complex (Zn2+) substances with selenium in the structure of ligand with the use of acute hypoxia-hypercapnia method revealed nQ2721 antihypoxant activity that was confirmed by a significant mice life span increase when taking 25 and 50 mg/kg and dose-dependent rectal temperature decrease.
Keywords: mice, acute hypoxia-hypercapnia, selenium containing metal complex compounds, antihypoxants
Введение
Известно, что остро формирующаяся гипоксия с гиперкапнией (ОГ+Гк) представляет собой тяжелое состояние, нередко осложняющее деятельность человека в ходе выполнения профессиональных обязанностей, особенно в экстремальных условиях [1]. В литературе приводятся сведения о возможности повышения устойчивости организма к ОГ+Гк с помощью лекарственных веществ и вновьсинтезированных химических агентов, относимых к классу антигипоксантов [11]. Поиск средств фармакологической защиты от последствий острой гипоксии вовлёк в орбиту изучения целый ряд химических соединений из категории металлокомплексов, имеющих в основе, как правило, некий переходный металл и высокоактивный биологический лиганд (лиганды) [8]. Важной характеристикой такого рода соединений является высокий уровень редокс-активности в биологических средах, что на первых этапах их изучения привело к появлению термина, представляющего эти вещества как «физиологически совместимые антиоксиданты» или ФСАО.
В последующем было установлено, что наиболее выраженным антигипоксическим эффектом из всего массива изученных металлокомплексных соединений, обладают вещества, которые в качестве комплексообразователя содержат 2п2+, а лигандом (лигандами) в молекуле выступают элементы конструкции, интегрирующие атом (атомы) серы или же селена.
Целью работы явилось тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых селенсодержащих металлокомплексных (2п2) соединений в опытах на мышах на предмет выявления у них антигипоксического эффекта.
Методика
Опыты выполнены на 266 мышах-самцах линии CBF1 массой 20-30 г. Для тестирования веществ была использована популярная в подобных экспериментах модель ОГ+Гк [7]. Состояние гипоксии у животных формировали путём помещения в герметизированные стеклянные ёмкости со свободным объёмом 0,25 л. В ходе наблюдения в качестве критерия антигипоксического действия использовали показатель «продолжительность жизни». Гибель мышей констатировали сразу же после возникновения стойкого апноэ. Кроме того, за 60 мин. до начала опыта и перед помещением в условия ОГ+Гк у животных выполняли измерение ректальной с помощью электротермометра ТПЭМ-1.
Всего было исследовано 11 ранее не изучавшихся селенсодержащих металлокомплексных соединений (табл. 1). Вещества растворяли в физиологическом растворе №С1 (0,3 мл) и вводили внутрибрюшинно (в/б) однократно до помещения в условия ОГ+Гк в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. В контрольных группах использовали для инъекций равноценный объём растворителя. В условия опыта мышей помещали через 60 мин. (период инкубации) после окончания всех подготовительных действий.
Таблица 1. Общая характеристика исследованных селенсодержащих комплексных соединений цинка
Шифр ХС Лиганд Ь1 Лиганд Ь2 Основание В Заряд комплексного соединения Ка1 или Ап
nQ2717 Диселенодипропионовая кислота Никотиновая кислота нет нейтральный нет
nQ2718 Диселенодипропионовая кислота Никотиновая кислота Никотиновая кислота дианион Н
nQ2719 Диселенодипропионовая кислота нет Пиколиновая кислота дианион Н, Ыа
nQ2720 Диселенодипропионовая кислота нет Диселенодипропионовая кислота нейтральный нет
nQ2721 Диселенодипропионовая кислота Уксусная кислота нет дианион Ыа
nQ2759 Яблочная кислота нет Селенадиазол нейтральный нет
nQ2834 Никотиновая кислота нет Селеновый аналог энцефабола дикатион Анион 5-сульфосалици-ловой кислоты
nQ2835 у-Аминомасляная кислота Янтарная кислота Селеновый аналог энцефабола дианион Ыа
nQ2841 Конъюгат аллилизотиоцианата с у-аминомасляной кислотой нет Селеновый аналог энцефабола дикатион Салицилат
nQ2882 Дигидрокверцетин Пикамилон Тетрагидроселенабензо-диазол нейтральный нет
nQ2886 Дигидрокверцетин нет Ди (4-гидроксибензил) диселенид нейтральный нет
nQ1983 3-Гидрокси-2-этил-6-метилпиридин нет Дибензилдиселенид нейтральный нет
В качестве препарата сравнения было выбрано вещество ^1983, ранее зарекомендовавшее себя как антигипоксант метаболического типа действия в экспериментах на различных видах животных (мышь, крыса, кошка). Вещество ^1983 - гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис (дибензилдиселенидо)]дицинк(П)пентадекасемигидрат, представляет собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещённого 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида (рис.):
[Zn(II)]2A6B315,5H20, где
Рис. Общая формула и структура лигандов вещества nQ1983 (вещество сравнения)
Вещество nQ1983 животным вводили тем же способом в аналогичных дозах за 60 мин. до помещения в условия ОГ+Гк.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7. Для сопоставления значимости различий полученных результатов применяли непараметрический критерий Wilcoxon. Различия между сравниваемыми параметрами считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследования
Как было установлено, защитное действие новых селенсодержащих металлокомплексных соединений после их в/б введения мышам в условиях ОГ+Гк проявлялось в различной степени -от нулевого до ярко выраженного. Из табл. 2 видно, что искомый эффект продемонстрировали всего 4 соединения из 11-ти, а именно вещества ^2719, ^2720, ^2721, ^2882. Следует отметить, что все названные вещества, за исключением ^2882, оказывали угнетающее действие на поведение и общее состояние животных после введения субстанций в дозах 25, 50 мг/кг. Это проявлялось снижением двигательной и исследовательской активности, а также замедлением частоты дыхательных движений, отказом от пищи.
Из 4-х активных соединений наиболее выраженный эффект по показателю продолжительности жизни продемонстрировало вещество ^2721. Отмечали прямую положительную зависимость между дозой и результатом. В частности, дозы 10, 25 и 50 мг/кг обеспечивали прирост продолжительности жизни на 25,1; 81,7 (р<0,05) и 186,1% (р<0,005) соответственно в сравнении с контролем. Менее существенным, но дозозависимым явилось действие вещества ^2882, которое обеспечивало в соответствии с выбранным диапазоном доз следующую последовательность эффектов - 7,7; 35,8 (р<0,05), и 129,0% (р<0,05). В свою очередь, вещества ^2719 и ^2720 проявляли себя лишь в одной из 3-х использованных дозировок. Так, ^2719 в дозе 50 мг/кг увеличило продолжительность жизни мышей в условиях ОГ+Гк на 67,0% (р<0,05) при полном отсутствии эффекта в меньших дозах. Что касается вещества ^2720, то в дозе 25 мг/кг оно увеличило изучаемый показатель на 79,8% (р<0,05), но было неэффективным в «крайних» дозах -10 и 50 мг/кг.
Следует отметить, что в большинстве случаев антигипоксический эффект соединений обнаруживал себя на фоне индуцированного ими гипотермического действия, которое в наибольшей степени выявлялось у вещества ^2721. Например, после введения указанного соединения в дозе 25 мг/кг наблюдали снижение ректальной температуры почти на 3оС (р<0,005), а на фоне дозы 50 мг/кг - температура падала более чем на 5оС (р<0,005). Тем не менее, из спектра положительно зарекомендовавших себя веществ наиболее отчётливый гипотермический эффект продемонстрировало соединение ^2719.
Как видно из табл. 2, вещество сравнения ^1983 на модели ОГ+Гк после в/б введения в очередной раз подтвердило наличие у данного соединения отчётливого антигипоксического эффекта в дозах 25 и 50 мг/кг, обеспечив увеличение продолжительности жизни животных на 99,5 (р<0,05) и 152,3% (р <0,005) соответственно. Таким образом, из представленных данных следует, что эффективность эталонного вещества была близка таковой для ^2721, хотя в максимальной из изученных доз (50 мг/кг), уступала новому соединению (р<0,05).
Неожиданным оказался факт обнаружения у двух соединений (^2882, ^2886) позитивного влияния на ректальную температуру животных. Так, соединение ^2882 в дозах 25 и 50 мг/кг статистически достоверно повышало температуру у мышей на 1,5оС в обеих группах. В свою очередь соединение ^2886 оказывало аналогичный по выраженности гипертермический эффект лишь в дозе 25 мг/кг (р<0,05), в то время как в дозах 10 и 50 мг/кг подобного явления не отмечали.
Обсуждение результатов
В ходе проведения тестирования на модели ОГ+Гк 11-ти новых металлокомплексных соединений, содержащих в структуре лигандов селен, было установлено, что способность мышей контрольных групп после их в/б введения противостоять воздействию остро нарастающей гипоксии варьирует в пределах от 29,63±2,32 до 33,04±2,18 мин., что не противоречит данным, полученным в аналогичных условиях [5, 9]. В соответствии с правилами проведения скрининговых исследований, оценку антигипоксической эффективности металлокомплексов осуществляли с привязкой к контрольному значению, установленному в день постановки эксперимента.
Из линейки тестированных веществ, 4 соединения (^2719, ^2720, ^2721 ^2882) в разной степени продемонстрировали статистически достоверный защитный (антигипоксический) эффект. При этом действие сопоставимое по выраженности с эталонным веществом ^1983, наблюдали лишь у вещества ^2721, представляющего собой анионный мономерный комплекс иона цинка с координационным числом 6, имеющим в качестве одного из лигандов диселендипропионовую кислоту и вторым лигандом - уксусную кислоту. Данное соединение на модели ОГ+Гк обеспечивало дозозависимый защитный и гипотермический эффект. Важно отметить, что в дозе 50 мг/кг вещество увеличивало продолжительность жизни мышей до 94,54±4,07 мин. (в контроле - 33,04±2,18), что на 20 мин. больше в сравнении с эффектом вещества ^1983, после его введения в той же дозе.
Таблица 2. Влияние селенсодержащих соединений на ректальную температуру и продолжительность жизни мышей к условиям острой гипоксии с гиперкапнией после в/б введения. В каждой группе, включая контрольные, по 7 особей
№ п/п Шифр вещества Доза, мг/кг Ректальная температура до введения, оС Ректальная температура после введения, оС Разница температур, оС Продолжительность жизни (мин.)
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
1 10 37,3±1,8 37,2±1,3 -0,1 32,45±3,05
^2717 25 36,5±1,8 35,5±1,3 -1,0 39,67±3,54
50 36,8±1,5 34,9±1,6* -1,9 37,09±2,98
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
2 10 37,6±1,4 37,7±1,4 +0,1 25,67±2,40
^2718 25 37,5±1,3 37,0±1,8 -0,5 24,31±2,15
50 37,5±1,5 34,5±1,2* -3 39,94±2,83
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
3 10 37,0±1,6 36,8±1,6 -0,2 27,90±2,63
^2719 25 36,7±1,8 34,5±1,7* -2,2 34,13±2,70
50 36,5±1,4 32,7±1,6** -3,8 49,47±3,33*
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
4 10 37,3±1,6 37,2±1,3 -0,1 37,74±3,22
^2720 25 37,7±1,7 35,5±1,3* -2,2 53,26±3,63*
50 36,5±1,7 35,4±1,5 -1,1 34,41±3,05
Контроль - 37,1±1,4 37,0±1,8 -0,1 33,04±2,18
5 10 36,5±1,5 36,3±1,6 -0,2 42,33±2,03*
^2721 25 36,5±1,4 33,6±1,9** -2,9 60,02±3,57*
50 36,9±1,6 31,7±1,8** -5,2 94,54±4,07**
Контроль - 37,1±1,4 37,0±1,8 -0,1 33,04±2,18
6 10 36,6±1,5 36,6±1,4 0 32,38±2,78
^2759 25 36,5±1,4 36,2±1,5 -0,3 31,57±2,61
50 37,0±1,5 36,5±1,7 -0,5 36,40±3,10
Контроль - 37,1±1,4 37,0±1,8 -0,1 33,04±2,18
7 10 37,4±1,6 37,1±1,9 -0,3 24,03±2,60*
^2834 25 36,3±1,7 36,5±1,4 +0,2 30,69±2,77
50 37,3±1,6 37,1±1,7 -0,2 27,88±2,92
Контроль - 37,1±1,4 37,0±1,8 -0,1 33,04±2,18
8 10 37,6±1,5 37,5±1,3 -0,1 32,85±2,38
^2835 25 37,0±1,5 37,2±1,7 +0,2 30,77±2,73
50 36,8±1,8 36,8±1,6 0 32,80±2,99
Контроль - 37,1±1,4 37,0±1,8 -0,1 33,04±2,18
9 10 37,1±1,5 37,0±1,8 -0,1 33,65±2,55
^2841 25 36,5±1,6 36,0±1,6 -0,5 31,13±2,48
50 36,5±1,9 36,9±1,6 +0,4 27,54±2,22
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
10 10 36,9±1,7 37,4±1,4 +0,5 32,66±2,13
^2882 25 36,6±1,3 38,1±1,3* +1,5 40,24±3,30*
50 36,3±1,4 37,8±1,5* +1,5 67,85±3,87*
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
11 10 36,7±1,8 36,7±1,5 0 29,48±2,83
^2886 25 36,5±1,8 38,0±1,5* +1,5 27,93±2,75
50 36,8±1,6 36,9±1,8 +0,1 25,73±2,64
Контроль - 37,5±1,6 37,2±1,7 -0,3 29,63±2,32
12 ^1983 (эталон) 10 37,2±1,5 36,1±1,6 -1,1 37,40±2,08
25 36,5±1,3 33,2±1,5** -3,3 59,12±3,21**
50 36,9±1,4 30,5±1,7** -5,4 74,77±3,89**
Примечание. * - достоверно (р<0,05) в сравнении с контролем, ** - достоверно (р<0,005) в сравнении с контролем
Вещество ^2719 - анионный комплекс иона цинка с координационным числом 4, также имеющий в качестве лиганда диселендипропионовую кислоту, но без уксусной, с основанием в виде пиколиновой кислоты, тоже обеспечивало дозозависимый нарастающий по силе антигипоксический эффект. Но, как выяснилось, данное соединение уступало веществу сравнения ^1983 примерно в 2 раза, и в ещё большей степени - веществу ^2721. Тем не менее, соединение ^2719 следует считать интересным для дальнейших исследований.
Общеизвестно, что к антигипоксантам относят химические соединения разных групп, итогом применения которых является их предотвращение, снижение или полная ликвидация последствий гипоксии. Эффект реализуется благодаря их способности поддерживать энергетический обмен в состоянии достаточном для поддержания функциональной активности клетки хотя бы на уровне допустимого минимума. Так, например, наиболее известные антигипоксанты гутимин и амтизол, относящиеся к производным аминотиолов, продемонстрировали выраженный защитный эффект при гипоксических формах гипоксии [11]. Следует отметить, что в этих исследованиях на фоне действия амтизола содержание кислорода в тканях снижалось, что, на первый взгляд, казалось парадоксальным. Пытаясь объяснить полученные результаты, авторы высказали предположение, что названные аминотиоловые соединения обеспечивают экономное потребление организма кислорода за счёт подавления процессов нефосфорилирующих видов окисления (микросомального в печени).
Установление зависимости между степенью антигипоксического действия зарекомендовавших себя положительно соединений и обусловленного их применением гипотермического действия, в очередной раз дало подтверждение наиболее вероятному механизму защитного эффекта изученных потенциальных антигипоксантов. Полученные данные, сведения, полученные из литературных источников, результаты ранее проведенных собственных исследований позволяют рассматривать металлокомплексное соединение ^2721 как антигипоксическое вещество, защитное действие которого, вероятнее всего, реализуется за счёт ограничения активности метаболических процессов в организме [2-4, 10, 12]. Установлено, что снижение скорости течения энергетических процессов в клетке закономерно сопровождается уменьшением её кислородных запросов. В связи с этим, аминотиоловые антигипоксанты (гутимин, амтизол) и, как следует из собственных результатов, некоторые металлокомплексные соединения (^1104, ^1983), заметно повышают резистентность животных к гипоксии при возникновении проблем с наличным О2. При этом заслуживают внимания сведения о способности металлокомплексных соединений, содержащих в качестве комплексообразователя Zn2+, обратимо подавлять процессы окислительного фосфорилирования в митохондриальном компартменте клетки, которые в свою очередь, согласно концепции Э.А. Парфёнова, могут обуславливаться способностью металлокомплексов вариативно менять редокс-состояние внутренней среды и, как следствие того, модулировать активность вторичных передатчиков в системах сигнальной трансдукции. Сигнальные пути, как известно, «привязаны» к субклеточным компартментам (органеллам) [13], которые различаются редокс-потенциалам, что позволяет им формировать независимые ответы на состояние окисления редокс-активных регуляторов, низкомолекулярных белков и тиолов [14].
Безусловно, применение антигипоксантов из категории металлокомплексов, по сути антиметаболитов, может быть опасным в случае их передозировки и возможностью формирования тканевой гипоксии в дополнение к ОГ+Гк. Однако подобный риск может быть оправдан в экстремальных ситуациях. В первую очередь это имеет отношение к работникам и служащим, профессиональная деятельность которых связана с угрозой скоротечного развития острой гипоксии без возможности срочной эвакуации из опасной зоны [1, 11].
Особого внимания и последующего изучения заслуживают результаты, характеризующие влияние вещества ^2882 на ректальную температуру животных в период инкубации (повышение температуры на 1,5оС после введения в дозах 25 и 50 мг/кг). Нестабильный гипертермический эффект также был обнаружен у соединения ^2886 (25 мг/кг, +1,5оС). Оба вещества содержат в структуре лиганд дигидрокверцетин. Дигидрокверцетин - флавоноид, получаемый из древесины сибирской и даурской лиственниц. Его препараты оказывают антитоксическое и противоотечное действие, улучшают состояние кровеносных сосудов, особенно капилляров, укрепляя их стенки, обладают способностью тормозить процессы перекисного окисления липидов, замедляют процессы старения. Есть данные, что посредством стимуляции кровообращения дигидроквертицин может повышать температуру тела, особенно если она была предварительно снижена [6].
Выводы
1. Результатом тестирования 11-ти новых металлокомплексных соединений (Zn2), содержащих в структуре лиганда селен на модели острой гипоксии с гиперкапнией, явилось обнаружение у вещества nQ2721 антигипоксических свойств, что подтверждается существенным увеличением на фоне его применения в дозах от 10 до 50 мг/кг продолжительности жизни мышей и дозозависимым снижением ректальной температуры.
2. Антигипоксическая активность соединения nQ2721 сопоставима с активностью вещества сравнения nQ1983, также относящегося к металлокомплексным селенсодержащим соединениям с Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя.
Литература (references)
1. Беляев В.Р. Повышение устойчивости моряков к гравитационным нагрузкам, методом тренировки в условиях гипоксии-гиперкапнии // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2011. - Т.34, №2. - С. 147-149. [Beljaev V.R. Vestnik Rossijskoj voenno-medicinskoj akademii. Bulletin of Russian Military Medical Academy. - 2011. - V.34, N2. - P. 147-149. (in Russian)]
2. Евсеева М.А., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Шабанов П.Д. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2008. - Т.6, №1. - С. 3-25. [Evseeva M.A., Evseev A.V., Pravdivcev V.A., Shabanov P.D. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. -2008. - V.6, N1. - P. 3-25. (in Russian)]
3. Евсеева М.А., Правдивцев В.А., Евсеев А.В. Электрические реакции сердца и внешнего дыхания на острую гипоксию в условиях фармакологической защиты // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - Гродно: ГрМУ, 2009. - №2. - С. 110-111. [Evseeva M. A., Pravdivcev V. A., Evseev A. V. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. Journal of Grodno State Medical University. 2009. - N2. - P. 110-111. (in Russian)]
4. Иванов К. П. Принципы и современные проблемы энергетики гомойотермных животных и человека // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т.90, №8. - Ч.2. - С. 55. [Ivanov K. P. Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. Russian Physiological Journal. I. M. Sechenov. - 2004. -V.90, N8. - Part 2. - P. 55. (in Russian)]
5. Катунина Н.П. Противогипоксическая активность новых аминофенильных производных 3-оксипиридина и адамантильных производных пиридина // Наука и современность - 2010. Сборник материалов V Международной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2010. - Ч.2. - С. 300-305. [Katunina N.P. Nauka i sovremennost'. 2010. Sbornik materialov VMezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. Novosibirsk. Science and Modernity - 2010. Proceedings of the V International Scientific-Practical Conference. - Novosibirsk, 2010. - Part 2. -P. 300-305. (in Russian)]
6. Комусова О.И., Шубина О.С. Изменения нейронов переднетеменной коры головного мозга белых крыс под воздействием ацетата свинца и их коррекция антиоксидантным препаратом «Дигидроквертицин плюс» // Морфология. - 2016 . - №3 . - С. 109-109. [Komusova O.I., Shubina O.S. Morfologija. Morphology. - 2016. - N3 . - P. 109-109. (in Russian)]
7. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л. Д. Лукьяновой. - М., 1990. -19 с. [Metodicheskie rekomendacii po jeksperimental'nomu izucheniju preparatov, predlagaemyh dlja klinicheskogo izuchenija v kachestve antigipoksicheskih sredstv / Pod red. L.D. Lukjanovoj. Methodical Recommendations for a Pilot Study of Drugs Proposed for Clinical Studies as Antihypoxic Tools / Ed. by L.D. Lukyanova. - Moscow, 1990. - 19 p. (in Russian)]
8. Парфёнов Э. А., Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. - М., 2002. - С. 765. [Parfjonov Je.A., Smirnov L.D., Djumaev K.M. Chelovek i lekarstvo: Tezisy dokladov IX Rossijskogo nacional'nogo kongressa. Man and medicine: Abstracts of IX Russian national Congress. -Moscow, 2002. - P. 765. (in Russian)]
9. Цублова Е.Г., Носко Т.Н., Арбаева М.В. Исследование противогипоксической активности производных бензотиазола // Фундаментальные исследования. - 2008. - №8. - С. 48-48. [Cublova E.G., Nosko T.N., Arbaeva M.V. Fundamental'nye issledovanija. Basic research. - 2008. - N8. - P. 48-48. (in Russian)]
10. Цыбина Т. А., Лукьянова Л. Д., Дудченко А. М. и др. Биоэнергетические механизмы разных форм гипоксии, применяемых в гипокситерапии // Материалы XX съезда Физиологоческого общества им. И.П. Павлова. - М., 2007. - С. 102. [Cybina T. A., Luk'janova L. D., Dudchenko A. M. i dr. Materialy XX s#ezda Fiziologocheskogo obshhestva im. I.P. Pavlova. The materials of the XX Congress Fiziologicheskogo society. I. P. Pavlov. - Moscow, 2007. - P. 102. (in Russian)]
11. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. - СПб: Информ-Новигатор, 2010. - 912 с. [Shabanov P.D., Zarubina I.V., Novikov V.E., Cygan V.N. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Pod red. A.B. Belevitina. Metabolic Markers of Hypoxia / Ed. by A.B. Belevitin. SPb: Inform-Novigator. (in Russian)]
12. Lage R., Lage R., Dieguez C. et al. AMPK: a metabolic gauge regulating whole-body energy homeostasis // Trends of Molecular Medicine. - 2008. - N14. - P. 539-549.
13. Ray P.D., Huang B.W., Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling // Cell Signal. - 2012. - V.24, N5. - P. 981-990.
14. Sarsour E.H., Kumar M.G., Chaudhuri L. et al. Redox control of the cell cycle in health and disease // Antioxidants and Redox Signaling. - 2009. - V.11, N12. - P. 2985-3011.
Информация об авторах
Евсеев Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии, заведующий научно-исследовательским центром ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
Дмитрий Викторович Сурменёв - научный сотрудник научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: surmenevd@rambler.ru
Эдгар Андреевич Парфёнов - заведующий лабораторией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: phcao@yandex.ru
Евсеева Марина Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
Сосин Денис Владимирович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: pediatrsgma@mail.ru
