CC BY
23Влияние генетических особенностей пациентов на антигипертензивную эффективность амлодипина у пациентов с артериальной гипертонией, принимающих омепразол
Дорофеева М.Н.1, Ших Е.В.2, Сизова Ж.М.2, Лапидус Н.И.2
1 - ГБУЗ «Городская поликлиника №2ДЗМ», Москва, Россия 2 - ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Введение
В настоящее время, проблема коморбидной патологии в амбулаторно-поликлинической практике врача является очень актуальной. Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), по данным различных авторов, составляет от 11,6 до 50 %. Наличие общих патогенетических и этиологических процессов позволяет предположить, что их сочетанное течение не является случайным и может усугублять развитие основного патологического процесса [1]. Коморбидная патология у большинства больных предполагает назначение комбинированной фармакотерапии, результат от которой может изменяться из-за взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма. Однако, применение индивидуального подхода к выбору рациональной фармакотерапии у конкретного больного помогает избегать негативных последствий лекарственных взаимодействий [2, 3]. Хорошо известным является тот факт, что большинство лекарственных средств (ЛС), применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний метаболизируются изоферментом 3А4 цитохрома Р450, в том числе и амлодипин. В свою очередь метаболизм через CYP3A4 рассматривается как альтернативный путь при высоких концентрациях омепразола в плазме крови у части пациентов. В связи с этим, актуальным является изучение возможного влияния омепразола на фармакодинамику амлодипина в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов с АГ и КЗЗ [4].
Цель
Оценить фармакодинамическую эффективность амлодипина по результатам офисного измерения АД и суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов АГ, принимающих омепразол по поводу сопутствующих КЗЗ, в зависимости от фармокогенетичеких особенностей CYP2C19.
Материалы и методы
Проведён анализ записей 1 126 амбулаторных медицинских карт в ГБУЗ «ГП № 2 ДЗМ» пациентов с АГ в возрасте от 30 до 67 лет, из них 82 (54,7 %) женщины и 68 (45,3 %) мужчин. У 150 больных в анамнезе имеются ККЗ, что составило 13 %. Среди ККЗ у 87 (58,0 %) пациентов в анамнезе имели хронический гастрит, 21 (14,0 %) — язвенную болезнь в ремиссии, 42 (28,0 %) — гастроэзофагоальную рефлюксную болезнь. Оценку антигипер-тензивной терапии проводили у 51 больного с помощью: офисного измерения артериального давления (АД) на каждом визите и суточного мониторированя АД (СМАД) до назначения комбинированной терапии с оме-празолом и через 2 недели фармакотерапии. Носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19 определялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR). Метаболическая активность изофермента CYP3A4 определялась по отношению 6-бета-гидроксикортизол/кортизол в утренней моче. Не включались пациенты, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, пациенты с АГ 3 стадии и 3 степенью, перенесшие инфаркт миокарда в течение года, с тяжёлым нарушением сердечного ритма и проводимости, хронической сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени, хронической болезнью почек, заболеваниями надпочечников, пациенты, принимающие глюкокортикоиды, с ЯБ в стадии обострения, т. к. в терапию могли бы входить ЛС, которые имели возможность повлиять на результаты исследования.
Результаты
По выявленным генотипам CYP2C19 пациенты были распределены по группам в зависимости от скорости метаболизма согласно градации Голландской королевской ассоциации фармацевтов: 1 группа — промежуточные (экстенсивные) метаболизаторы — 21 (41,2 %) не имеет «мутантной» аллели; 2 группа — пациенты с замедленным метаболизмом — 12 (23,5 %); 3 группа — пациенты с ускоренным метаболизмом — 18 (35,3 %).
Анализа динамики показателей по результатам офисного измерения установил, что у больных АГ — медленных метаболизаторов статистически достоверно более выражен гипотензивный эффект по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами, пациентами быстрыми метаболизаторами и значением в среднем по группе по следующим параметрам: среднее значение офисного САД (соответственно р = 0,04), динамика среднего значения офисного САД (соответственно р = 0,04; р = 0,03, р = 0,04), по динамике ДАД по сравнению со значением в среднем по группе обследованных пациентов и значением для пациентов быстрых метаболизаторов (соответственно р = 0,04 и р = 0,03). Такие же данные были получены при анализе динамики показателей СМАД: у больных АГ — медленных метаболизаторов статистически достоверно более выражен гипотензивный эффект по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами, пациентами быстрыми метаболизаторами по среднему значению суточного САД (соответственно р = 0,04 и р = 0,03), динамике среднего значения суточного САД (соответственно р = 0,04; р = 0,03, р = 0,04); по среднему значению дневного ДАД (соответственно р = 0,04 и р = 0,04); динамике среднего значения дневного ДАД (соответственно р = 0,04 и р = 0,04).
Анализ полученных результатов оценки влияния комбинированной фармакотерапии омепразол + ам-лодипин у больных АГ I-II ст. на активность CYP3A4 с различным метаболическим статусом показал, что во всех анализируемых группах происходит снижение активности CYP3A4, однако, статистически значимым снижение явилось только в группе пациентов медленных метаболизаторов. У медленных метаболизаторов по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами, пациентами быстрыми метаболизаторами и средним значением по всей группе обследованных пациентов (соответственно р = 0,04; р = 0,03, р = 0,04).
Заключение
В случае наличия определённого генетического полиморфизма изофермента CYP2C19, метаболизм оме-празола может сдвигаться в сторону CYP3А4. Эти данные подтверждаются результатами нашего исследования, которые продемонстрировали статистически достоверно более выраженное угнетение активности CYP3Ä4 на фоне комбинированной терапии омепразол + амлодипин у больных с замедленным метаболизмом, по сравнению с группами больных быстрым и промежуточным метаболизмом.
Литература
1. Успенский Ю.П. Проблема сочетанной патологии в клинике гастроэнтерологии // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга, 2005, 3—4: 33—36.
2. Хлынова О.В., Туев Ä.B., Береснёва Л.Н. и др. Проблема коморбидности с учётом состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией и кислотозависимыми заболеваниями // Казан. мед. ж., 2013, 1: 80—86.
3. Сычёв Д.А., Сосновский Е.Е., Орехов Р.Е., Бордовский С.П. Полипрагмазия в клинической практике. Санкт-Петербург, 2016: 216.
4. Клиническая фармакология: учебник / под ред. В. Г. Кукеса. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 229—230.
