CC BY
25
О.С. Лар1н, К.О. Зуев, Д.Г. Когут, Т.Ю. Юзвенко
ВПЛИВ Ф1КСОВАНО1 КОМБ1НАЦП ГЛ1МЕП1РИДУ ТА МЕТФОРМ1НУ SR НА ПОКАЗНИКИ ВУГЛЕВОДНОГО, Л1П1ДНОГО ОБМ1НУ, ДИНАМ1КУ АДИПОК1НЕМП ТА ПОКАЗНИКИ ЖОРСТКОСТ1 АРТЕР1АЛЬНО1 СТ1НКИ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Поняття цукрознижувальноТ терапГТ як важли-вого шстру менту для попередження та уповть-нення розвитку ускладнень цукрового дiабетy (ЦД) 2-го типу наразi набуло нового значення. Велик дослiдження останнiх рокiв, таю як ADVANCE, ACCORD, VADT, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, ORIGIN, надали нам сьогодн iнформацiю про обмеженi можливосп цукрознижувальноТ терапГТ у певних категорш хворих на ЦД 2-го типу, надто стосовно макроваскулярних кшцевих точок i зниження смертностi [1-6]. Водночас «кордони» для зниження глГкемГТ з досягненням майже такого рiвня компенсаций як в осiб без дiабетy, було прокладено дуже дорогою цшою - зi збiльшенням частоти гiпоглiкемiчних станiв, а отже, зi збiльшення смертностi внаслiдок макроваскулярних ускладнень ЦД 2-го типу [2]. Тому новою парадигмою цукрознижувальноТ терапГТ е зниження рiвня глюко-зи у плазмi кровГ настiльки, насктьки це потрГ6но для конкретного хворого з урахуванням його вГку, тривалосп дiабетy, супутнГх захворювань, перене-сених макроваскулярних подш, очГкуваноТ три-валосп життя, соцiального становища, доступностГ медичноТ допомоги та Гн. чинникГв. Пщхщ зГ зни-женням рГвня глюкози в плазмГ кровГ «будь-якою цшою» до найнижчого для вах пацГентГв Гз ЦД 2-го типу виявив свою неспроможнкть.
СьогоднГ не може бути однозначноТ вГдповГдГ на питання про цтьовГ показники глГкемГТ для вах хворих на ЦД 2-го типу. Перспективншим е обрання шдивГдуалГзованого цтьового рГвня глГкованого гемоглобГну (HbAlc) для всГх пацГен-тГв Гз цим захворюванням [7]. За результатами аналГзу даних клГнГчних дослГджень доведено, що без залежностГ вГд того, за допомогою якого цукрознижувального препарату досягаеться ком-пенсацГя дГабету, обрання шдивщуального рГвня HbAlc спрацьовуе лтше для подовження життя та профтактики ускладнень ЦД 2-го типу. У цьому плат, на наш погляд, лише вГд якнайшвидшоТ та
якнайширшоТ iмплементацГT цього пiдходу зале-жить сьогодш те, чи зможемо ми полтшити прогноз для даноТ категорГТ пацieнтiв.
Грунтуючись на новому алгоритмi цукрознижувальноТ терапГТ ADA/EASD зразка 2015 року, вибiр цукрознижувального препарату першоТ лшГТ для бшьшосл пацieнтiв iз ЦД 2-го типу припадае, як i у попередых редакцiях цього алгоритму, на метформш (рис. 1) [8]. Водночас вибiр препарату другоТ лшГТ цукрознижувальноТ терапГТ згщно з цим алгоритмом е досить широким. Ним може бути препарат iз групи похщних сульфант-сечовини (ПСС), тiазолiдиндiон, шпбггор дипепти-дилпептидази 4-го типу (ДПП-4), iнгiбiтор натрш-калiевого котранспортера 2-го типу, агонкт рецептора до глюкагоноподiбного пептиду (ГПП) 1-го типу або шсулш. Звичайно, кожна група препара^в мае своТ переваги та недолги. Мистецтво лiкаря полягае в тому, аби добрати для патента найбтьш ефективний, безпечний, зручний у прийманш та доступний препарат. Беззаперечною перевагою ПСС для бiльшостi систем охорони здоров'я у свт е Тх доступна цiна, що робить вибiр щеТ групи пре-пара^в економiчно виправданим.
Комбiнацiя метформiну з ПСС е широко вжива-ною в клiнiчнiй практицi. Найчастiше застосову-еться комбiнацiя метформiну з глiбенкламiдом. Проте, наприклад, у Флорентiйському дослщжены показано, що найменша рiчна смертнкть була при-таманна саме хворим на ЦД 2-го типу (п=2002), як на додаток до метформшу отримували глiмепiрид (0,4%), на вщмшу вiд пацiентiв, якi отримували глклазид, репаглiнiд або глiбенкламiд: 2,1%, 3,1% i 8,7% вiдповiдно [9]. З метою вивчення особливо-стей впливу на оргаызм хворих на ЦД 2-го типу комбшованоТ цукрознижувальноТ терапГТ за допомогою метформшу та глiмепiриду й було сплано-вано це дослщження.
Мета дослiдження - вивчити вплив цукрознижувальноТ терапГТ за допомогою комбшацГТ глiмепiриду та метформшу SR на показники вугле-
Рис. 1. Алгоритм цукрознижувально)' терапп у хворих на ЦД 2-го типу АОА/ЕАБО 2015 року [8].
водного, лтщного обмшу, динамку рiвня адипо-кiнiв у плазмi кровi та показники жорсткостi арте-рiально''' стiнки.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
До дослiдження було залучено 30 пащенлв (18 жiнок i 12 чоловшв) iз ЦД 2-го типу в^ом 60,1 ±1,08 року iз середньо'Г тривалiстю основного захворювання 5,7±0,9 року, як перебували на амбулаторному та/або стацюнарному лiкуваннi у вiддiлi профтактики ендокринних захворювань Укра'нського науково-практичного центру ендо-кринно' хiрургií, трансплантацп ендокринних оргашв i тканин (УНПЦЕХ,ТЕОiТ). 1ндекс маси тiла (1МТ) обстежених становив 30,9±0,99 кг/м2, тобто всi пафенти мали ожирiння певного ступеня.
Визначення антропометричних показниюв -окружностi тали та стегон, зросту та ваги патента з подальшим розрахунком 1МТ здiйснювали звичай-ним методом за допомогою ростомiру, сантиметровой с^чки та ваг. Визначення ступеня ожи-рiння проводили у вiдповiдностi до рекомендацш
ВООЗ (1997 р.) iз розрахунком 1МТ за формулою: 1МТ = маса тiла / зркт2 (кг/м2). Надмiрну масу тiла визначали за 1МТ вiд 25 кг/м2 до 29,9 кг/м2, ожи-ршня I ступеня - за 1МТ вiд 30,0 кг/м2 до 34,9 кг/м2, ожиршня II i III ступешв за 1МТ вiд 35,0 кг/м2 до 39,9 кг/м2 i понад 40 кг/м2 вiдповiдно. ^м того, проводили визначення загального вмкту жирово' тканини методом бiо \ мпедансометрп за допомогою приладу Отгоп ВР-306 (Японiя). Цей метод Грунтуеться на визначеннi опору тканин оргашзму, ступiнь якого залежить вщ кiлькостi жирово''' тка-нини.
За дизайном дослщження було наглядовим (не штервенцшним), вiдкритим, локальним, контро-льованим, не зрiвнювальним, проспективним. Три-валiсть спостереження становила 12 тижшв. Усi хворi отримували комбiновану цукрознижувальну терапiю глiмепiридом i метформiном БР (препарат Дуглимакс, Кусум Фарм, Укра'на) без поеднання або в поеднанн з метформшом БР (препарат Ме -тамш, Кусум Фарм, Укра'на) залежно вщ ступеня компенсаци гл^емп. Дози отримуваних патентами
препара^в змiнювали на вiзитах i3 метою досяг-нення цтьових значень глкемп натще i через 2 години пкля Уди, а також у pa3i виникнення ппо-глiкемiчних станiв. Пацieнтам неoбхiднo було приходити на вiзити до клшши УНПЦЕХ,ТЕОiТ на початку дoслiдження, через 14, 28, 60 i 90 дыв. На кожному з вiзитiв проводили ревiзiю щоденника самоконтролю гл^емп пацieнтiв i вносили корек-тиви у дозування препара^в. yci пацкнти отрима-ли поради щодо корекцп режиму харчування та фiзичних навантажень. Як супутню терапiю всi пацкнти отримували аспiрин у дoзi 75-150 мг на добу та симвастатин у дoзi 40 мг на добу, а також антиппертензивш препарати.
Обстежуваним на початку та наприкшц дослщження проводили визначення загальнокл^чних показниюв (загальний аналiз крoвi та сечО, бю-хiмiчний аналiз крoвi (загальний бiлiрубiн, АЛТ, АСТ, креатинш, сечовина), електрoлiтiв (калiй, натрiй, кальцш ioнiзoваний), визначення пoказникiв вугле-водного обмшу (глiкемiя натще, через 2 години пкля Уди власноруч за допомогою глюкометра, глiкoванoгo гемoглoбiну, шсулшу, С-пептиду, iмунo-реактивного iнсулiну (1Р1), а також iндексу шсулшо-резистентносп НОМА2-1Р, пoказникiв лiпiднoгo oбмiну (загальний холестерин, холестерин лто-протеУыв низькоУ щiльнoстi (ХС-ЛПНЩ), холестерин лтопротеУыв високоУ щiльнoстi (ХС-ЛПВЩ), три-глiцериди), рiвня адипoкiнiв (лептин й адипонек-тин) у плазмi крoвi.
Оцiнку чутливосп тканин до iнсулiну та секре-торну функцiю ß-клiтин пщшлунковоУ залози оцшювали за допомогою вдосконаленоУ НОМА2-мoделi з використанням НОМА-калькулятора (HOMA Calculator v. 2.2) [10]. Вихщними даними для oцiнки всiх НОМА2чндекав у хворих на ЦД 2-го типу були: базальний рiвень С-пептиду у сироватц та глюкози у плазмi крoвi крoвi натще [11]. Секре-торну функцiя ß-клiтин (НОМА2-В%) oцiнювали у вiдсoтках. За 100% прийнято показники, отриман у здорових оаб молодого вiку. Рiвень шсулшо-резистентнoстi oцiнювали за iндексoм HOMA2-IP, який у здорових було прийнято за 1.
Бioхiмiчнi показники та лтщи крoвi визначали на бioхiмiчнoму аналiзатoрi Sapphire-400 (Tokio Boek L.T.D) за допомогою реактиву Elitech diagnostics (Seppin S.A.S., Франтя). Гл^ований гемoглoбiн визначали хрoматoграфiчним методом на апарат D-10 фiрми BIORAD (США) за допомогою реактиву D-10 Hemoglobin Testing System (Dual Program Recorder Pack, Франтя). Piвень адипонектину, леп-тину та IPI в плазмi крoвi визначали за допомогою
реактивiв для iмунoферментнoгo аналiзу фiрми DRG (Ымеччина).
Крiм того, пацiентам на початку i через 12 тиж-ыв спостереження проводили визначення показ-никiв жoрсткoстi судинноУ стiнки великих артерш (аoртитаïУгiлoк)oсцилoграфiчнимсупрасистoлiчним методом за допомогою артерюграфа TensioClinic (TensioMed, Угорщина). Дослщження проводили у ранковий час натще пкля 15-тихвилинного вщ-починку у положены лежачи. Визначали показники швидкосп пульсовоУ хвилi в аoртi (ШПХА) та аор-тальний iндекс аугментацП' (1А).
Критерiями включення до дослщження були: наявнкть пiдписанoУ пацiентoм шформованоУ згоди на участь у клЫчному дoслiдженнi, вiк >18 рoкiв, встановлений дiагнoз ЦД 2-го типу, наявнкть пока-зань до цукрознижувально!' терапП' з використанням метфoрмiну та глiмепiриду. Критерiями виклю-чення з дослщження були: пщвищена чутливiсть до глiмепiриду, метфoрмiну або кoмпoнентiв пре-паратiв Дуглимакс i/або Метамiн, пщвищена чутливкть до iнших ПСС, наявнкть ЦД 1-го типу, ваптнкть, лакта^я, дiабетичний кетоацидоз, дiабетическая прекома або кома, гострий або хрошчний метабoлiчний ацидоз, молочнокислий ацидоз (у т. ч. в анамнезО, тяжкi порушення функцй' нирок, тяжкi порушення функцП' печiнки, гoстрi захворювання, що перебкають iз ризиком роз-витку порушення функцП' нирок, дегiдратацiя (за дiареï, блювоти), лихоманка, тяжкi iнфекцiйнi захворювання, гос^ або хрoнiчнi стани чи захворювання, що характеризуються ппокскю або можуть призвести до неУ (шок, сепсис, ниркoвi шфекци, брoнхo-легеневi захворювання, серцева або ди-хальна недoстатнiсть, гострий або нещодавно перенесений iнфаркт мioкарда), серйoзнi хiрургiчнi операцй' або травми (коли доречно проведення шсулшотерапП'), хрoнiчний алкoгoлiзм або гостре отруення алкоголем, потреба у проведены дiаг-ностичних процедур iз довенним введенням йодовмктного контрасту, дотримання ппокало-рiйнoï дiети (менше вщ 1000 кал/добу), гiпoфункцiя гiпoфiза або надниркових залоз, iншi стани або хвороби, яю на думку дослщника можуть вплинути на результати дослщження, участь у будь-якому шшому клЫчному дoслiдженнi.
Дoслiдження проводили з дотриманням уах вимог ГельсiнкськoУ декларацй', а також Державного експертного центру УкраУни для кл^чних ви-пробовувань.
Пoрiвняння вибiркoвих середнiх проводили за допомогою парного критер^ Стьюдента. Резуль-
тати статистичного анал1зу наведено у вигляд| середнього (M) i похибки середнього (±SE). Для перев1рки типу розпод1лу на в1дпов1дн1сть закону Гауса (нормальнкть виб1рки) використовували параметри асиметрП' та ексцесу. Встановлено, що вс отриман1 дан1 в1дпов1дають нормальному роз-под1лу.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
З огляду на те, що середнш р1вень HbAlc у пафенлв на початку досл1дження становив 9,2±0,36%, зрозум1ло, що за сучасним алгоритм л1кування ЦД 2-го типу бшьшкть i3 них потребу-вали комбшованоТ цукрознижувальноТ терапп [8]. Тому наприкшф досл1дження у досл1джуван1й груп1 з 30 пац1ент1в 9 (30,0%) отримували моно-терап1ю Дуглимаксом, 16 (53,3%) - комбшовану терап1ю Дуглимаксом i Метамшом, а 5 (16,7%) -комбшовану терап1ю Дуглимаксом, Метам1ном та шпб1торами ДПП-4. Причому добова доза метформшу становила 2000 мг в ус1х пац1ент1в, тод1 як доза гл1меп1риду коливалася в1д 1 мг до 4 мг на добу (у середньому становила 3,2 мг). Залеж-но вщ добовоТ дози гл1меп1риду наприк1нц1 до-слщження пац1енти розпод1лилися таким чином: добову дозу гл1меп1риду 1 мг отримували 2 (6,7%) пац1енти, 2 мг - 9 (30,0%), 4 мг - 19 (63,3%), а дозу 3 мг не отримував жоден 1з них.
Виявлено позитивний вплив дослщжуваноТ терапп на показники, що характеризують вугле-водний обмш. Так, вщбулося статистично значу-ще зниження р1вня HbA1c 1з 9,2±0,36% до 7,5± ±0,2% (на 1,7%, р<0,001 ), гл1кем1Т натще - з 10,6±0,7 ммоль/л до 8,3±0,3 ммоль/л(на 22,0%, р<0,001), а також постпранд1ально!' гл1кемп з
15,4±5,7 ммоль/л до 8,2±3,7 ммоль/л (на 44,0%, р<0,001; табл. 1).
Серед ПСС гл1меп1рид справляе найб1льший знижуючий вплив на резистентнкть до 1нсул1ну [12]. Незважаючи на це, з огляду на отримаш нами дат досягнення компенсацп вуглеводного обмшу не було пов'язано з1 зниженням ¡нсулi-норезистентност1, оск1льки у ход1 л1кування досл1джуваними препаратами показник шдексу 1нсул1норезистентност1 НОМА2-1Р статистично значуще не зм1нився: 3,15±0,5% i 3,16±0,19% перед початком i п1сля л1кування в1дпов1дно (р>0,05).
Звертають на себе увагу також позитивы змши показникв, як1 св1дчать про пол1пшення секреторноТ функцп ß-клггин пщшлунковоТ зало-зи. Так, на тл1 л1кування дослщжуваними препаратами статистично значуще пщвищився р1вень С-пептиду в плазм1 кров1 з 3,08±0,23 нг/мл до 3,66±0,23 нг/мл (на 19,0%, р<0,01), а також шдекс HOMA-ß% з 57,7±6,74% до 84,1 ±7,3% (на 26,4%, р<0,001). Можливо, пол1пшення секреторноТ функцй' ß-клiтин пов'язано з1 зменшенням «глю-козотоксичносп» внасл1док досягнення компен-сацп попередньоТ г1пергл1кемп, а можливо, з1 сти-мулюючим впливом на секрец1ю шсулшу гл1ме-п1риду [13, 14].
Переваги комбшацп гл1меп1риду й метформ1ну у зменшенн ступеня атерогенноТ дисл1п1демй' було доведено ран1ше [15, 16]. Серед позитивних змш, досягнутих за допомогою цукрознижувальноТ терапп дослщжуваними препаратами, слщ також зазначити змши показник1в лтщного обм1ну. На тл1 терапИ' комбшац1ею гл1меп1риду та метформ1ну в1дбулося статистично значуще зниження р1вняв
Таблиця 1
Показники вуглеводного обмшу, чутливосп до ¡нсулшу, секреторноТ активност ß-KniTMH пiдшлунковоï залози перед початком i шсля комбiнованоïтерапГТ глiмепiридом i метформшом (M±SE)
Показник Перед початком лгкування Пгсля лгкування Парний критергй Стьюдента, р
Глюкоза плазми кров1 натще (ммоль/л) 10,6±0,71 8,25±0,28 <0,001
Глюкоза плазми кров1 через 2 години п1сля Тди (ммоль/л) 15,44±5,68 8,23±3,71 <0,001
Гл1кований гемоглоб1н (%) 9,2±0,36 7,5±0,2 <0,001
1мунореактивний шсулш (мкОд/мл) 17,2±1,42 16,6±1,38 >0,05
С-пептид (нг/мл) 3,08±0,23 3,66±0,23 <0,01
1ндекс НОМА2-1Р 3,15±0,5 3,16±0,19 >0,05
1ндекс НОМА-ß (%) 57,7±6,74 84,1±7,3 <0,001
ХС ЛПНЩ (ммоль/л) Тригпщеридн (ммоль/л)
.д. „ЮТ *Р<0,01 § Р>0,05; t Р<0,01, % Р<0,05
Рис. 2. Показникилiпiдного обм'!ну перед початком i П!сля комб'1новано(терап'йгл'1меп'ридом i метформНом.
загального холестерину з 5,94±0,31 ммоль/л до 5,15±0,21 ммоль/л (на 13,2%, р<0,01), ХС-ЛПНЩ з 3,56±0,24 ммоль/л до 2,87±0,18 ммоль/л (на 19,3%, р<0,01), триглiцеридiв з 2,32±0,38 ммоль/л до 1,61±0,11 ммоль/л (на 30,6%, р<0,05; рис. 2, табл. 2). Водночас рiвень ХС-ЛПВЩ не зазнав статистично значущих змш (р>0,05).
До завдань даного дослщження також входило вивчення динамки змш секрецп адипоюыв жировою тканиною. Наприкшц дoслiдження виявлено статистично значуще зниження рiвня адипонектину з 5,98±0,52 мг/мл до 4,45±0,29 мг/мл (р<0,01), а
також спoстерiгалась тенденцiя до збтьшення рiвня лептину в плазмi крoвi з 14,6±2,3 нг/мл до 18,12±2,9 нг/мл (р>0,05; табл. 2). Значення цих змш вимагае подальшого вивчення.
У зв'язку з наявнктю суперечливих клЫчних даних, що цукрознижувальна тератя глiмепiридoм призводить до пщвищення маси тiла [17, 18], необхщно було вивчити вплив терапп дослщ-жуваними препаратами на антропометричш показники. За результатами аналiзу антропоме-тричних пoказникiв (маси тта, 1МТ, ОТ i ОС), а також загальноТ кiлькoстi жировоТ тканини виявлено, що
Таблиця2
Показники лЫдного обмшу, рiвня адипокiнiв i деяких 6îoxîmÎ4hmx показнимв перед початком i пiсля комбшованоТтерапп ^метридом i метформiном (M±SE)
Показник Перед початком л^вання Пiсля лкування Парний критерш Стьюдента, р
Загальний холестерин (ммоль/л) 5,94±0,31 5,15±0,21 <0,01
ХС-ЛПНЩ (ммоль/л) 3,56±0,24 2,87±0,18 <0,01
ХС-ЛПВЩ (ммоль/л) 1,26±0,05 1,28±0,04 >0,05
Триглщериди (ммоль/л) 2,32±0,38 1,61 ±0,11 <0,05
Адипонектин (мг/мл) 5,98±0,52 4,45±0,29 <0,01
Лептин (нг/мл) 14,6±2,3 18,12±2,9 >0,05
Лептин/адипонектин 3,39±0,76 4,8±0,92 <0,05
Креатинш (ммоль/л) 0,10±0,02 0,09±0,02 >0,05
Сечовина (ммоль/л) 5,91±0,26 6,1±0,27 >0,05
АЛТ (ммоль/л) 30,9± 3,6 25,2±1,7 >0,05
АСТ (ммоль/л) 21,6±1,54 20,2±1,2 >0,05
Таблиця3
Антропометричш показники перед початком i пкля комбшованоТтерапГТ глгмепгридом
i метформшом (M±SE)
Показник Перед початком Пкля Парний критерiй
л^вання лткування Стьюдента, р
Вага (кг) 86,7±2,94 86,7±2,94 >0,05
1ндекс маси т1ла (кг/м2) 30,9±0,99 30,9±0,99 >0,05
Загальний вм1ст жиру, чолов1ки (%)
28,2±1,6 28,2±1,8 >0,05
Загальний вм1ст жиру, ж1нки (%) 34,8±1,7 35,5±1,5 >0,05
Окружн1сть тали', чолов1ки (см)
104,2±3,04 104,3±3,05 >0,05
Окружн1сть тали', ж1нки (см) 100,9±3,1 100,3±2,9 >0,05
Окружн1сть стегон, чолов1ки (см)
105,3±2,4 105,5±2,3 >0,05
Окружн1сть стегон, ж1нки (см) 113,6±3,7 112,7±3,5 >0,05
Сп1вв1дношення ОТ/ОС, чолов1ки
0,98±0,01 0,98±0,01 >0,05
Сп1вв1дношення ОТ/ОС, ж1нки 0,89±0,02 0,89±0,01 >0,05
комб1нована терап1я гл1меп1ридом i метформ1ном не справляла статистично значущого впливу на ц1 показники (табл. 3). Можливо, це пов'язано з про-тективним ефектом метформ1ну, адже ва пац1енти отримували комб1новану терап1ю з максимально ефективною добовою дозою метформшу (2000 мг).
Одшею з основних причин високо'Т швалщи-зацп та смертносп хворих на ЦД 2-го типу е макроваскулярш ускладнення: шфаркт м1окарда, 1нсульт, подп, пов'язан1 з розвитком обл1теруючого атеросклерозу нижн1х кшц1вок тощо. З огляду на це питання скриншгу атеросклеротичного ура-ження великих артерш е вкарй важливим. Одним 1з сучасних метод1в д1агностики прихованого ате-росклеротичного ураження великих судин е ви-значення параметр1в жорсткосп артер1ально'Т ст1нки. За нашими даними, в обстежених через 12 тижшв комбшованого л1кування гл1меп1ридом i метформшом не спостер1галося статистично зна-чущих змш швидкост1 пульсовоТ хвил1 в аорт1 та аортального 1ндексу аугментацп (р>0,05; табл. 4). Це може свщчити про в1дсутн1сть впливу дослщ-
жуваноТ цукрознижувальноТ терапп на прогресу-вання атерюсклерозу впродовж зазначеного термшу досл1дження.
Ц1 дан1 дещо вщр1зняються в1д отриманих нами ран1ше про стимулюючий вплив монотерапп ПСС пор1вняно з монотерап1ею метформ1ном впродовж >1 року на прогресування атеросклеротичного ураження великих артерм, про що свщчило зро-стання показник1в жорсткост1 артер1ально'Т ст1нки [19]. Можливо, це пов'язано з тим, що, по-перше, в обстеженш популяцп пац1ент1в не було таких, як1 б отримували лише монотерап1ю ПСС - ус1 пац1енти на додаток до ПСС отримували метформш. По-друге, у даному дослщженш пац1енти отримували з препарат1в ПСС лише гл1меп1рид, а у попередньому хвор1 отримували р1зн1 препарати, зокрема також глклазид i гл1бенклам1д. По-трете, вщсутнкть прогресування атеросклеротичного ураження у даному дослщжены пов'язано з доведеною в к1лькох дослщженнях (на в1дм1ну в1д 1нших ПСС) антиатеро-склеротичною д1ею гл1меп1риду [14, 15].
Результати цього дослщження про уповтьне-
Таблиця4
Показникiв жорсткосп великих артерiй перед початком i пкля комбiнованоï терапр!' глiмепiридом
i метформiном (M±SE)
Показник Перед початком ПГСЛЯ Парний критерiй
лiкування лiкування Стьюдента, р
Швидк1сть пульсовоТ хвил1 в аорт1 (м/с) 10,6±0,27 10,7±0,28 >0,05
1ндекс аугментацИ' (%) 32,5±2,03 33,24±2,17 >0,05
ння прогресування артер1осклерозу на тл1 комбшованоТ терапй гл1меп1ридом i метформ1ном ще раз пщтверджують вазопротекторн1 властивост1 гл1меп1риду. Адже, як було показано у ключному дослщжены ACCORD, терап1я гл1меп1ридом, нав1ть незважаючи на те, що переважна бшьшкть пац1ен-т1в у ньому отримували з метою нормал1зацп р1вня глюкози в плазм1 кров1 роз1гл1тазон (який за даними одного з мета-анал1з1в кл1н1чних досл1джень в1ро-г1дно збтьшуе частоту 1нфаркту м1окарда на 43%), статистично значуще зменшувала ктьккть випадк1в нефатального 1нфаркту м1окарда (р=0,004) [2, 20]. Водночас в шшому великому дослщжены, ADVANCE, цукрознижувальна терап1я на основ1 гл1клазиду МВ не впливала на жодну з макроваскулярних кшцевих точок, зокрема на частоту шфаркту мюкарда [1].
У ц1лому тератя комб1нац1ею гл1меп1риду та метформ1ну SR (препарати Дуглимакс i Метамш) добре переносилася. Уа пац1енти д1йшли до кшця досл1дження. Пац1ент1в, як1 б вщмовилися в1д терапй' досл1джуваними препаратами, не було. Тяжких ппогл1кемш не спостер1галося, вс1 зареестрован1 г1погл1кем1чн1 еп1зоди були середнього, легкого ступеня або безсимптомними. За результатами лабораторного обстеження не спостер1галося статистично значущих вщмшностей б1ох1м1чних показник1в, як1 характеризують функц1ю нирок i печ1нки (див. табл. 3), а також змш у показниках електролтв кров1, у загальноклш1чних анал1зах кров1 та сеч1 (у статт1 не наведено), що свщчить про доведену лабораторно безпеку препарат1в.
Отже, як доведено у даному дослщжены, ком-б1нована цукрознижувальна терап1я гл1меп1ридом i метформ1ном SR (препарати Дуглимакс i Метамш, Кусум Фарм УкраТна) справляе комплексний i без-печний вплив на кл1н1ко-метабол1чн1 показники у хворих на ЦД 2-го типу, спрямований на компенсац1ю вуглеводного та лтщного обмшу з вазопротектор-ним ефектом.
ВИСНОВКИ
Комбшована цукрознижувальна терап1я гл1ме-п1ридом i метформшом SR впродовж 12 тижн1в привела до:
1) компенсацп порушень вуглеводного обмшу (зниження р1вня HbA1c, гл1кемп натще та постпранд1ально'0;
2) пол1пшення л1п1дного обм1ну (зниження р1вня у плазм1 кров1 загального холестерину, ЛПНЩ i триглщерид1в);
3) не впливала на антропометричш показники (масу тта, шдекс маси т1ла, окружн1сть талП' та
окружнкть стегон) i загальну к1льк1сть жировоТ тканини;
4) за результатами визначення показникв жорсткост1 артер1альноТ стшки запоб1гала про-гресуванню артер1осклерозу великих судин.
Л1ТЕРАТУРА
1. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358. - P. 2560-2572.
2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
3. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2009. - 360. - P. 129-139.
4. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369 (14). - Р. 1317-1326.
5. White W.B., Cannon CP., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol 369(14). -P. 1327-1335.
6. The ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 319-328.
7. Ismail-Beigi F., Moghissi E., Tiktin M. et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials // Ann. Intern. Med. -2011. - Vol. 154. - Р. 554-559
8. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38. - Р. 140-149.
9. Monami M., Luzzi C., Chiasserini V. et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and met-formin // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2006. - Vol. 22. - Р. 477-482.
10. www.dtu.ox.ac.uk/Homacalculator/index.php.
11. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27 (6). - P. 1487-1495.
12. Müller G., Satoh Y. et al. Extrapancreatic effects of sulfonylureas-a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1995. - Vol. 28. - P. 115-137.
13. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O. et al. Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, Suppl 1. - Р. 119-124.
14. Korytkowski M., Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion intype 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. -Vol. 25 (9). - P. 1607-1611.
15. Shakuto S., Oshima K., Tsuchiya E. Glimepiride exhibits prophylactic effect on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 182 (2). -P. 209-217.
16. Shimpi R.D., Patil P.H. et al. Comparison of effect of metformin in combination with glimepiride and glibenclamide on glycaemic control in patient with type 2 diabetes mellitus // International Journal of PharmTech Research. - 2009. - Vol. 1. - Р. 50-61.
17. Weitgasser R., Lechleitner M., Luger A. et al. Effects of glimepiride on HbA1c and body weight in Type 2 diabetes: results of a 1.5-year follow-up study // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2003. -Vol. 61 (1). - P. 13-19.
18. Arechavaleta R., Seek T., Chen Y. et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, doubleblind, non-inferiority trial. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011. - Vol. 13 (2). - P. 160-168.
19. Зуев К.О., Паньюв В.1., Юзвенко Т.Ю., Когут Д.Г. Показники жорсткост великих артерш у пафенлв i3 цукровим дiабетом 2-го типу з ожиршням та артерiальною гiпертензiею залежно вщ типу цукрознижувальноТ терапи // Ендокринолопя. -2014. - T. 19. - № 2. - Р. 111-118.
20. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. -Р. 2457-2471.
РЕЗЮМЕ
Влив фасовано! комбшацп miMernp^qy та метформшу SR на показники вуглеводного, лтщного обмшу, динамшу адипокшемп та показники жорсткосп аpтepiальноT стшки О.С. Ларн, К.О. Зуев, Д.Г. Когут, Т.Ю. Юзвенко
Мета дослщження - вивчити вплив цукрознижувальноТ терапи за допомогою комбшацп глiмепiриду та метформшу SR на показники вуглеводного, лтщного обмшу, динамку рiвня адипоки ыв у плазмi кровi та показники жорсткосп арте-рiальноТ стшки.
Матepiали та методи. Впродовж 12 тижыв дослщжували показники вуглеводного та лтщного обм^в, динамку рiвня адипоюыв у плазмi кровi та показники жорсткосп артерiальноТ стшки великих артерш (аорти та ТТ плок) у 30 па^ен^в (з них 18 жшок) iз цукровим дiабетом 2-го типу вком 60,1± ±1,08 року iз середньоТ тривалктю основного за-хворювання 5,7±0,9 року.
Результати та обговорення. Порiвняно iз вихщними значеннями вщзначено полтшення показниюв вуглеводного обмшу: рiвень HbA1c зни-зився на 1,7% (р<0,001), глiкемiя натще - на 22,0% (р<0,001), постпрандiальна - на 44,0% (р<0,001). Полтшився також лiпiдний обмiн - знизилися по-
казники загального холестерину на 13,2% (р<0,01), ХС-ЛПНЩ - на 19,3% (р<0,01), триглiцеридiв - на 30,6% (р<0,05). Вiдбулися змши рiвня адипокiнiв у плазмi кровЬ зниження рiвня адипонектину з 5,98± ±0,52 мг/мл до 4,45±0,29 мг/мл (р<0,01), а також спостерiгалася тенденщя до збiльшення рiвня лептину в плазмi кровi з 14,6±2,3 нг/мл до 18,1± ±2,9 нг/мл (р>0,05). Змiни швидкостi пульсово' хвилi в аорт та аортального iндексу аугментацп були ста-тистично незначущими (р>0,05). Змiни антропоме-тричних показникiв (маси тта, iндексу маси тiла, окружностей тали та стегон), а також загально' кть-костi жирово' тканини (за методом iмпедансометрí'') були статистично незначущими (р>0,05).
Висновки. Комбiнована цукрознижувальна те -рапiя глiмепiридом i метформiном БР впродовж 12 тижыв привела до статистично значущого полтшення вуглеводного та лтщного обм^в, не впли-вала на антропометричы показники та загальну кiлькiсть жирово' тканини, запоб^ала прогресуван-ню артерюсклерозу великих судин за показниками жорсткосп артерiально''' стiнки.
Ключовi слова: цукровий дiабет, глiмепiрид, метформiн, лептин, адипонектин, лтщи, жорсткiсть артерiально''' стiнки, швидюсть пульсово''' хвилi в аортi, шдекс аугментацй'.
РЕЗЮМЕ
Влияние фиксированной комбинации глимепирида и метформина БР на показатели углеводного, липидного обмена, динамику адипокинемии и показатели жесткости артериальной стенки
А.С. Ларин, К.А. Зуев, Д.Г. Когут, Т.Ю. Юзвенко
Цель исследования - изучить влияние саха-роснижающей терапии при помощи комбинации глимепирида и метформина БР на показатели углеводного, липидного обменов, динамику уровня адипокинов в плазме крови и показатели жесткости артериальной стенки.
Материалы и методы. В течение 12 недель исследовали показатели углеводного и липидного обменов, динамику уровня адипокинов в плазме крови и показатели жёсткости артериальной стенки крупних артерий (аорты и её ветвей) у 30 пациентов (из них 18 женщин) с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 60,1±1,08 года со средней продолжительностью основного заболевания 5,7±0,9 года.
Результаты и обсуждение. По сравнению с исходными значениями отмечено улучшение показателей углеводного обмена: уровень НЬА1с снизился на 1,7% (р<0,001), гликемия натощак - на
22,0% (р<0,001), постпрандиальная - на 44,0% (р<0,001). Отмечено улучшение липидного обмена - снижение уровней общего холестерина на 13,2% (р<0,01), ХС-ЛПНП - на 19,3% (р<0,01), триглицери-дов - на 30,6% (р<0,05). Наблюдались следующие изменения уровня адипокинов в плазме крови: снижение уровня адипонектина с 5,98±0,52 мг/мл до 4,45±0,29 мг/мл (р<0,01), а также тенденция к увеличению уровня лептина в плазме крови с 14,6± ±2,3 нг/мл до 18,12±2,9 нг/мл (р>0,05). Изменения скорости пульсовой волны в аорте и аортального индекса аугментации были статистически незначимыми (р>0,05). Изменения антропометрических показателей (веса, индекса массы тела, окружностей талии и бёдер), а также общего количества жировой ткани, определявшейся при помощи метода импедансометрии, были статистически незначимыми (р>0,05).
Выводы. Комбинированная сахароснижающая терапия глимепиридом и метформином SR в течение 12 недель привела к статистически значимому улучшению углеводного и липидного обменов, не влияла на антропометрические показатели и общее количество жировой ткани, предупреждала про-грессирование артериосклероза крупных сосудов по данным показателей жёсткости артериальной стенки.
Ключевые слова: сахарный диабет, глимепи-рид, метформин, лептин, адипонектин, липиды, жесткость артериальной стенки, скорость пульсовой волны в аорте, индекс аугментации.
SUMMARY
Influence fixed combination of glimepiride and metformine SR on carbohydrate and lipid metabolism dynamics of plasma adipocines level and arterial wall stiffness O. Larin, K. Zuiev, D. Kogut, T.Yu. Yusvenko
Purpose of the study was to find out the effect of hypoglycemic therapy with glimepiride and metformin SR combination for 12 weeks on carbohydrate and lipid metabolism, changes in the adipokines' level in plasma and parameters of arterial stiffness of large arteries (aorta and its branches).
Materials and methods. 30 patients (18 women) with type 2 diabetes mellitus age 60,1±1,08 years with an average duration of the underlying disease 5,7± ±0,9 years had been observed.
Results and discussion. Compared with baseline values was observed marked improvement of carbohydrate metabolism. Thus, the level of HbAlc decreased by 1,7% (p<0,001), fasting glucose by 22% (p<0,001), postprandial blood glucose by 44% (p<0,001). In addition, the observed therapy improved lipid metabolism: low total cholesterol by 13,2% (p<0,01), LDL-C - 19,3% (P <0,01), triglycerides - 30.6% (p<0,05). There were the following changes in the level of plasma adipokines: decline of adiponectin from 5,98±0,52 to 4,45±0,29 mg/ml (p<0,01), and tended to increase the level of leptin in plasma from 14,6 2,3 to 18,12±2,9 ng/ml (p>0,05). Changes in pulse wave velocity in the aorta and aortic augmentation index were not statistically significant (P> 0,05). Changes in anthropometric parameters (weight, BMI, waist and hip circumference) and the total number of adipose tissue as defined by impedancemetry were statistically insignificant (P> 0,05).
Conclusions. Combined hypoglycemic therapy glimepiride and metformin SR for 12 weeks resulted in a statistically significant improvement in carbohydrate and lipid metabolism, had no effect on anthropometric parameters and the total amount of fatty tissue, prevents the progression of atherosclerosis of large vessels according to the indicators of the wall stiffness of large arteries.
Key words: diabetes, glimepiride, metformin, lep-tin, adiponectin, lipids, arterial stiffness, pulse wave velocity in the aorta, augmentation index.
Дата надходження до редакци 13.02.2015 р. КлшГчна ендокринолопя та ендокринна хГрурпя 1 (49) 2015
