CC BY
33
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Влияние фapмaкoAИнaмики инrибитopoв пpoтoннoй пoмпы нa эффективнoсть l<дoпиAorpедa
■ ■ ____'W
in vivo. системaтичесl<ии o63op
Цз. Чэнь, Ш.-Я. Чэнь, Цз.-Цз. Лиан, С.-Ц. Зенг, Т.-Чж. Ло
Отделение гастроэнтерологии клиники Чжуншань, Фуданьский университет, Шанхай, Китай
В настоящее время не до конца решен вопрос возможности совместного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом. Большинство исследований фармакокинетики и фармакодинамики in vivo проводились с исследованием небольшой выборки и были одноцентровыми, при этом получены противоречивые данные.
Гипотеза: ИПП могут подавлять антитромбоцитарный эффект клопидогрела in vivo и приводить к повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Методы: проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane Library, Embase, Web of Science и China Biology Medicine Disc. В анализ были включены рандомизированные контролируемые клинические исследования, в которых сравнивали фармакодинамическое влияние ИПП на эффективность клопидогрела in vivo. Два независимых эксперта оценивали качество проведенных исследований и отбирали данные для метаанализа.
Результаты: авторы идентифицировали 8 соответствующих критериям отбора клинических исследований. У пациентов, получавших ИПП и клопидогрел, наблюдалось менее выраженное снижение индекса реактивности тромбоцитов [взвешенная разность
средних (ВРС) 8,18; 95% доверительный интервал (ДИ) 6,81-9,56; р<0,00001], менее выраженное инги-бирование индуцированной аденозин-5'-дифосфатом агрегации тромбоцитов (ВРС 7,28; 95% ДИ 2,44-12,11; р=0,003), более высокое количество реакционных единиц Р2У12 (ВРС 40,58; 95% ДИ 19,31-61,86; p=0,0002) и более высокий риск развития резистентности к клопидогрелу [относительный риск (ОР) 2,49; 95% ДИ 1,49-4,14; p=0,0005] по сравнению с применением только клопидогрела. В отношении частоты развития значимых нежелательных сердечнососудистых явлений статистически значимых различий между двумя группами не выявлено (ОР 1,07; 95% ДИ 0,44-2,59; p=0,88), при этом терапия ИПП и клопи-догрелом значимо снижала риск развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ОР 0,16; 95% ДИ 0,04-0,62; p=0,008).
Выводы: совместное применение ИПП и клопидогрела снижало антитромбоцитарный эффект клопидогрела, однако данный эффект может быть клинически не значимым, поскольку не выявлено никаких клинических различий в отношении риска развития существенных нежелательных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова:
острый коронарный синдром, ингибиторы протонной помпы, клопидогрел, фармакодинамика, антитромбоцитарный эффект
#
Pharmacodynamic impacts of proton pump inhibitors on the efficacy of Clopidogrel in vivo -a systematic review
J. Chen, Sh.-Y. Chen, J.-J. Lian, X.-Q. Zeng, T.-Ch. Luo
Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China
There is considerable debate about whether concomitant use of proton pump inhibitors (PPIs) should be recommended for patients who are prescribed clopidogrel after acute coronary syndrome. Most pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in vivo were conducted using small sample sizes and were single centered, resulting in conflicting data.
Hypothesis: PPIs may attenuate the antiplatelet effect of clopidogrel in vivo and lead to an increased risk of cardiovascular events.
Methods: PubMed, the Cochrane Library, Embase, Web of Science, and China Biology Medicine Disc were searched. Randomized controlled trials that compared
pharmacodynamic impacts of a PPI on the efficacy of clopidogrel in vivo were included. 2 independent reviewers evaluated study quality and extracted data for meta-analysis.
Results: We identified 8 eligible studies. Compared to clopidogrel treatment alone, patients who received both a PPI and clopidogrel had less of a decrease in the platelet reactivity index (weighted mean difference [WMD]: 8,18; 95% confidence interval [CI]: 6,81-9,56; p<0,00001), less adenosine 5-diphosphate-induced platelet aggregation inhibition (WMD: 7,28; 95% CI: 2,44-12,11; р=0,003), higher P2Y12 reaction units (WMD: 40,58; 95% CI: 19,31-61,86; р=0,0002), and
Key words:
acute coronary
syndrome,
proton pump
inhibitors,
clopidogrel,
pharmacodynamics,
antiplatelet effect
higher risks of clopidogrel resistance (odds ratio [OR]: 2,49; 95% CI: 1,49-4,14; p=0,0005). There were no significant differences, however, for the incidences of major adverse cardiovascular events between the 2 groups (OR: 1,07; 95% CI: 0,44-2,59; p=0,88), and treatment with a PPI and clopidogrel significantly reduced the risk of adverse gastrointestinal events (OR: 0,16; 95% CI: 0,04-0,62; p=0.008).
Conclusions: Concomitant use of a PPI with clopidogrel attenuated the antiplatelet effect of clopidogrel, but may be clinically unimportant because there were no clinical differences in the risk for major adverse cardiovascular events.
Clinical Cardiology. - 2013. - Vol. 36 (4). -
P. 184-189.
Введение
Во врачебной практике клопидогрел часто назначают в сочетании с аспирином для профилактики атеротром-боза у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако по результатам многих клинических исследований двойная антитромбоцитарная терапия приводит к риску развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (в частности, пептических язв или кровотечений), которые негативно влияют на качество жизни больных или даже приводят к развитию летального исхода. Согласно консенсусным рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской коллегии гастроэнтерологов/Американской кардиологической ассоциации (American College of Cardiology Foundation/American College of Gastroenterology/American Heart Association - ACCF/ACG/AHA) 2008 г., пациентам, получающим клопидогрел и аспирин, необходимо назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП) для уменьшения риска развития желудочно-кишечных кровотечений [1]. По результатам недавно проведенных клинических исследований, возникли опасения относительно возможного взаимодействия между клопидогрелом и ИПП. Клопидогрел является неактивным пролекарством, которое в ходе двухстадийного процесса с участием цитохрома печени (CYP), преимущественно CYP2C19, преобразуется в активный тиольный метаболит. Данный метаболит ингибирует индуцированную аденозин-5'-дифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов за счет необратимой блокады тромбоцитарных P2Y12 рецепторов. Тем не менее CYP2C19 является также основным ферментом, участвующим в метаболизме ИПП. Снижение функциональной способности CYP2C19 приводит к меньшей инактивации ИПП и усиленному снижению кислотности желудочного сока. По данным проведенным in vitro клинических исследований механизма действия, ИПП способны замедлять метаболизм клопидогрела с образованием его активного метаболита за счет конкурентного ингибирования CYP2C19 [2]. С этими данными согласуются результаты ряда обсервационных исследований, в которых отмечен более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности тромбоза стента и инфаркта миокарда (ИМ), у пациентов, получавших клопидогрел совместно с ИПП. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (US Food and Drug Administration - FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 2009 и 2010 гг. отметили, что «лечащий врач должен повторно оценить необходимость начала или продолжения терапии ИПП у пациентов, получающих клопидогрел» [3]. В 2010 г. также были внесены изменения в консенсусные рекомендации ACCF/ACG/AHA. Задача лечащих
врачей заключается в определении соотношения пользы и риска у конкретного больного или у отдельных подгрупп изучаемой категории пациентов [4].
Проведен ряд клинических исследований in vivo по изучению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов с целью сравнения функции тромбоцитов у пациентов, получавших клопидогрел в сочетании с ИПП и без них. Большинство исследований тем не менее проводились с участием небольшого количества пациентов и были одноцентровыми, в результате чего получены противоречивые данные. Для решения данной проблемы и составления обзора имеющихся в настоящее время сведений авторы провели систематический анализ для количественной оценки фармакодинамического влияния ИПП на антитромбоцитарный эффект клопидогрела.
Методы
Источники данных и поиск
Проведен литературный поиск по базам данных MEDLINE, Embase, ISI Web of Science, Cochrane Database и China Biology Medicine Disc (CBM), при этом рассматривали информацию с начала индексирования до 31 июня 2013 г. Поиск проводился двумя независимыми исследователями (Jie Chen и Jing-jing Lian). В качестве поисковых терминов применяли следующие слова: клопидогрел, ИПП, ингибитор протонной помпы, тромбоцит, омепразол, рабепразол, лансопразол и эзомепразол. Кроме того, авторы также провели поиск среди клинических исследований в литературных источниках к идентифицированным статьям. В анализ были включены только статьи, написанные на английском или китайском языках.
Отбор клинических исследований
Использовали следующие критерии включения:
1) рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проведенные in vivo, в которых использовался перекрестный дизайн или дизайн с параллельными группами;
2) в исследованиях приняли участие пациенты с ОКС, получавшие клопидогрел в качестве антитромбоцитарной терапии в сочетании с аспирином или без него;
3) в статьях представлена информация о функции тромбоцитов (по крайней мере, в качестве одной из описанных конечных точек).
Использовали следующие критерии исключения:
1) в исследовании участвовали здоровые добровольцы или пациенты, получавшие блокаторы гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов в сочетании с клопидогрелом;
2) в исследованиях приняли участие больные с противо-показанями к применению клопидогрела или ИПП;
3) в статьях не представлено достаточное количество информации для проведения метаанализа даже после статистических расчетов.
Извлечение данных и оценка качества
Функцию тромбоцитов оценивали в качестве конечных точек с использованием нескольких показателей, включая индекс реактивности тромбоцитов (Platelet Reactivity Index - PRI). Оценку функции тромбоцитов проводили методом стимулированного вазодилататором фосфопро-теина. С использованием проточного цитометра определяли среднюю интенсивность флуоресценции тромбоцитов (mean fluorescence intensity - MFI). Результаты выражались следующим образом:
PRI = ( [ШР6Е1 - Шрш+А0р]/ШрбЕ1) X 100.
Другие используемые показатели включали ингиби-рование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов; реакционные единицы P2Y12 (P2Y12 reaction units - PRU); для измерения тромбоцит-индуцированной агрегации использовалась система P2Y12 VerifyNow (в виде повышения светопропускания); а также резистентность к клопидогрелу. Пациентов относили к категории недостаточного ответа на клопидогрел, при значении PRI >50% или показателе PRU не менее 240 [5, 6]. Два исследователя (Jie Chen и Jing-jing Lian) провели независимый анализ всех соответствующих критериям отбора клинических исследований, затем для проведения метаанализа извлекали значимые данные. После этого авторы оценивали качество клинических исследований и рассчитывали систематическую ошибку с использованием стандартных методов из Кохрановского руководства версии 5.1.0 (Cochrane Handbook version 5.1.0).
Синтез и анализ данных
Для проведения метаанализа авторы использовали программное обеспечение Review Manager версии 5.1 для Windows (Скандинавский Кохрановский центр, Кохра-новское сотрудничество, Копенгаген, Дания). Статистическую гетерогенность исследований определяли с использованием критерия х2 и количественно оценивали с помощью критерия I2, что позволяло определить влияние этого показателя на результат метаанализа. Исследования расценивались как статистически гетерогенные, если I2>50% и p<0,1. При наличии гетерогенности для объединения результатов отдельных исследований применяли модель со случайными эффектами. В противном случае использовали модель с фиксированным эффектом. Сводный анализ выполняли с использованием взвешенной разности средних (ВРС) для непрерывных переменных. ВСР вычислялась с 95% доверительными интервалами (ДИ) по методу обратной дисперсии. Относительный риск (ОР) для бинарных переменных оценивали по методу Мантеля-Хэнзеля. Кроме того, проведен анализ чувствительности для оценки влияния каждого исследования на общие результаты, для чего проводился повторный метаанализ с исключением каждый раз одного исследования. Для проверки систематических
ошибок публикаций использовался воронкообразный график и статистические критерии для его асимметрии.
Результаты
Результаты поиска и характеристика клинических исследований
В процессе поиска найдено 252 упоминания: 76 из базы данных MEDLINE, 30 - из Web of Science, 45 - из Cochrane Database, 24 - из Embase и 77 - из CBM. После проведения скрининга названий и абстрактов авторы исключили 229 статей вследствие дублирования, языковых ограничений, отсутствия полного текста, а также исключили из анализа результаты нерандомизированных контролируемых клинических исследований. В результате проанализировано 23 клинических исследования. Критериям включения в метаа-нализ соответствовали в общей сложности 8 исследований [7, 14]. 5 из них изданы на английском языке, 3 - на китайском. Два исследования представляли собой плацебо-контролируемые исследования, а в 6 клинических испытаниях в группу контроля включали пациентов, которым терапия не проводилась. Схема исследований представлена на рис. 1. Характеристики и систематические ошибки для каждого из 8 клинических исследований обобщены в табл. 1 и 2.
Влияние ингибиторов протонной помпы на антитромбоиитарный эффект клопидогрела
Индекс реактивности тромбоцитов. В 3 исследованиях представлены результаты оценки PRI, и в анализ включены 362 пациента, принявших участие в этих исследованиях. Статистической гетерогенности не обнаружено (p=0,56, I2=0), таким образом, применялась модель с фиксированными эффектами (метод обратной дисперсии). У пациентов, получавших ИПП совместно с клопидогрелом, по сравнению с больными, принимавшими только клопидогрел, отмечено менее выраженное снижение PRI (ВРС 8,18; 95% ДИ 6,81-9,56; p<0,00001). Таким образом, совместное применение ИПП и клопидогрела может уменьшать антитромбоцитарный эффект последнего.
Ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов. В 3 клинических исследованиях оценивали ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, таким образом, в анализ были включены 192 пациента, принявших участие в этих клинических исследованиях. Статистической гетерогенности не обнаружено (p=0,17, I2=43%). Согласно сводному анализу, у пациентов, получавших ИПП совместно с клопидогрелом, по сравнению с больными, получавшими только клопидогрел, наблюдалось менее выраженное ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (ВРС 7,28; 95% ДИ 2,44-12,11; p=0,003). Таким образом, совместное применение ИПП и клопидогрела может подавлять антитромбоцитарный эффект последнего (рис. 2).
Реакционные единицы P2Y12. В 2 клинических исследованиях представлены значения PRU, в результате в анализ включены 155 пациентов, принявших участие в этих исследованиях. Определена статистическая гетерогенность между
Рис. 1. Схема включения клинических исследований
Примечание. CBM-China Biology Medicine Disc.
Таблица 1. Характеристика выбранных клинических исследований
Изучаемый
Исследование Возраст, годы ингибитор протонной помпы Популяция Конечные точки исследования
Fernando (2011) [7] 62±11 E ИПП: 31; контроль: 31 PRI, PRU, отсутствие ответа на клопидогрел
Fontes-Carvalho (2011) [8] 61,1±11,9 O, P ИПП: 62; контроль: 31 PRU, отсутствие ответа на клопидогрел
Gilard (2008) [9] ИПП: 62,28±15,04; контроль: 63,67±12,22 O ИПП: 64; плацебо: 60 PRI, отсутствие ответа на клопидогрел
Hsu (2011) [10] ИПП: 70,6±11,5; контроль: 73,3±10,7 E ИПП: 21; контроль: 21 Ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, MACE, AGE
Zhang (2010) [11] ИПП: 57,1±1,2; контроль: 57,8±1,2 E ИПП: 33; контроль: 41 Ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов
Cai (2010) [12] НС O, P ИПП: 40; контроль: 20 Ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, MACE, AGE
Guo (2009) [13] ИПП: 67,2±11,2; контроль: 66,5±12,9 O, E ИПП: 40; контроль: 20 PRI
Peng (2010) [14] ИПП: 59,82±5,40; контроль: 62,35±6,73 O, P ИПП: 60; контроль: 30 Ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, MACE, AGE
Примечание. АДФ - аденозин-5'-дифосфат; AGE - нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (Adverse Gastrointestinal Events); E - эзомепразол; MACE - тяжелое сердечно-сосудистое нежелательное явление (Major Adverse Cardiovascular Event); НС - не сообщается; O - омепразол; P - пантопразол; ИП - ингибитор протонной помпы; PRI - индекс реактивности тромбоцитов (Platelet Reactivity Index); PRU - реакционные единицы P2Y12 (P2Y12 reaction units); R - рабепразол.
Таблица 2. Систематическая ошибка выбранных клинических исследований
Исследование Формирование случайной последовательности Маскирование распределения терапии Обеспечение слепого режима для исследователей и участников исследования Обеспечение слепого режима при оценке конечных точек Неполные данные по конечным точкам Селективность отчета
Fernando Низкое Неясное Низкое Низкое Низкая Низкая
(2011) [7]
Fontes- Низкое Неясное Неясное Неясное Низкая Высокая
Carvalho (2011)
[8]
Gilard (2008) Неясное Неясное Низкое Низкое Низкая Низкая
[9]
Hsu (2011) [10] Низкое Низкое Высокое Низкое Высокая Низкая
Zhang (2010) Неясное Неясное Высокое Неясное Высокая Высокая
[11]
Cai (2010) [12] Низкое Неясное Высокое Неясное Высокая Высокая
Guo (2009) [13] Неясное Высокое Высокое Неясное Низкая Низкая
Peng (2010) [14] Неясное Неясное Высокое Неясное Высокая Низкая
Исследование ИПП + клопидогрел или подгруппа
Клопидогрел
о »
£ Ü
< «
о. 5
" 5
О
о
е
о 0Q
ее
£ Ü < «
® £ а 5
" 5
О
о
е
о 0Q
Ста- Разность средних,
тис- IV, фиксированный тиче- эффект, 95% ДИ кий
вес,
%
Разность средних IV, фиксированный эффект, 95% ДИ
CAI (2010) Hsu (2011) PENG (2010) Всего (95% ДИ)
-21,05 22,93 -0,9 18,82 -35,56 13,5
40 21 60 121
-19,8 -2,2 -45,71
24,05 23,09 12,78
20 14,5 -1,25 [13, 96, 11, 46]
21 13,8 1,30 [-11, 71, 14, 31] 30 71,70 10,15 [4, 44, 15, 86] 71 100,0 7,28 [2, 44, 12, 11]
Гетерогенность: Chi2=3,51; df=2(p=0,17); I2 =43% Критерии для общего эффекта: Z=2,95 (p=0,0003)
+
-+-
-20 -10 В пользу ИПП + + клопидогрел
+
-+-
10 20 В пользу клопидогрела
Рис. 2. Форест-диаграмма сравнения ингибирования индуцированной аденозин-5'-дифосфатом агрегации тромбоцитов у пациентов, получавших клопидогрел совместно с ингибитором протонной помпы или только клопидогрел
Примечание. ДИ - доверительный интервал; СО — стандартное отклонение.
0
исследованиями (р=0,05, 12=74%), таким образом, использовали модель со случайными эффектами (метод обратной дисперсии). При сравнении пациентов, получавших ИПП совместно с клопидогрелом, с больными, принимавшими только клопидогрел, для комбинированной терапии отмечено более высокое значение PRU (ВРС 40,58; 95% ДИ 19,31-61,86; р=0,0002).
Резистентность к клопидогрелу. 3 клинических исследования включали оценку риска развития резистентности к клопидогрелу, в анализ были включены 279 участников этих испытаний. Статистической гетерогенности не обнаружено (р=0,16, 12=45%), таким образом, модель с фиксированными эффектами (метод Мантеля-Хэнзеля). Риск неадекватного ответа на клопидогрел при его применении совместно с ИПП был значимо выше, чем у пациентов, получавших только клопидогрел (ОР 2,49; 95% ДИ 1,49-4,14; р=0,0005).
Тяжелое сердечно-сосудистое нежелательное явление. Анализ клинических конечных точек проводился в 3 РКИ у 314 пациентов. Авторы не выявили статистически
значимой гетерогенности между пациентами (р=0,71; 12=0), использовали модель с фиксированными эффектами (метод Мантеля-Хэнзеля). Тяжелые сердечно-сосудистые нежелательные явления были отмечены у 16 из 183 пациентов из группы, принимавших клопидогрел совместно с ИПП, и у 9 из 132 больных, получавших только клопидогрел (ОР 1,07; 95% ДИ 0,44-2,59; р=0,88). Таким образом, получен недостаточный объем данных для того, чтобы подтвердить повышение риска развития тяжелых нежелательных сердечнососудистых явлений при совместном назначении ИПП и клопидогрела.
Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные по этим явлениям представлены в 2 статьях. В этих исследованиях не выявлено статистической гетерогенности (р=0,43, 12=0), поэтому использовали модель с фиксированными эффектами (метод Мантеля-Хэнзеля). Риск развития желудочно-кишечных нежелательных явлений в период наблюдения был значимо ниже при комбинированной терапии клопидогрелом и ИПП
Исследование или подгруппа
ИПП + клопидогрел Событие Всего
Клопидогрел Событие Всего
Ста-и-стиче-ский вес, %
Относительный риск M-H, фиксированный эффект, 95% ДИ
Относительный риск M-H, фиксированный эффект, 95% ДИ
CAI (2010) Hsu (2011) PENG (2010) Всего (95% ДИ) Общее количество событий
10 4 2
16
40 6 20 63,1 0,78 [0,24; 2,57]
83 3 82 30,2 1,33 [0,29; 6,15]
60 0 30 6,7 2,61 [0,12; 56,03]
183 132 100,0 1,07 [0,44; 2,59]
I-
4-
±
0,01 0,1
В пользу ИПП + + клопидогрел
10
100
В пользу клопидогрела
Гетерогенность: СЫ2=0,68; сН== 2(р=0,71); 12=0% Критерии для общего эффекта: 7=0,15 (р=0,88)
Рис. 3. Форест-диаграмма сравнения риска развития тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений у пациентов, получавших клопидогрел совместно с ингибитором протонной помпы или только клопидогрел
Примечание. ДИ - доверительный интервал; М-Н - метод Мантеля-Хэнзеля.
9
1
по сравнению с группой, принимавшей клопидогрел без ИПП (ОР 0,16; 95% ДИ 0,04-0,62; p=0,008).
Анализ чувствительности. Для оценки влияния каждого исследования на общие результаты был проведен анализ чувствительности, представляющий повторение метаанализа с исключением по одному исследованию за один этап. В отношении анализа резистентности к клопидогрелу получены следующие данные. После исключения исследования, проведенного М. GiLard в 2008 г., общий относительный риск составил 1,58 (95% ДИ 0,78-3,17) [9]. Таким образом, риск неадекватного ответа на клопидогрел не повышался при совместном применении данного препарата с ИПП. При анализе инги-бирования индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов суммарное значение ВРС составило 0,00 (95% ДИ -9,10-9,09) после исключения из анализа исследования J. Peng, проведенного в 2010 г. [14]. По результатам остального анализа чувствительности не выявлено никаких значимых различий по сравнению с исходными результатами.
Систематическая ошибка публикаций. Форма воронкообразных графиков для исследований, по-видимому, была симметричной, что указывает на отсутствие статистических данных для систематической ошибки публикаций. Однако количество опубликованных статей в данном обзоре было ограничено, поэтому полностью исключить наличие систематической ошибки невозможно.
Обсуждение
В последние годы у специалистов возникло опасение относительно безопасности назначения ИПП для профилактики нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в результате взаимодействия препаратов данной группы с клопидогрелом. Несмотря на общепринятый нестандартный контроль, результаты анализа функции тромбоцитов in vitro с использованием различных методик свидетельствует о возможности снижения антитромбоцитар-ного эффекта клопидогрела при совместном его применении с ИПП. Согласно данным проведенного анализа, аналогичное снижение эффекта препарата присутствует также и in vivo.
В нескольких крупных ретроспективных обсервационных исследованиях у пациентов, получавших клопидогрел
и ИПП, наблюдалось значимое увеличение частоты сердечнососудистых осложнений [15, 16]. Однако результаты РКИ не всегда подтверждают данный факт. До настоящего времени исследование COGENT (CLopidogreL and the Optimization of Gastrointestinal Events - Клопидогрел и оптимизация желудочно-кишечных симптомов) было единственным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с оценкой клинических конечных точек в большой выборке больных [17]. В общей сложности 3761 пациент был рандомизирован для терапии омепразолом или плацебо с последующим наблюдением в течение около 106 дней. Явных сердечно-сосудистых взаимодействий с клопидогрелом не обнаружено (ОР 0,99; 95% ДИ 0,68-1,44). Кроме того, у пациентов, получавших аспирин и клопидогрел, профилактическое применение ИПП уменьшало частоту кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ОР 0,34; 95% ДИ 0,18-0,63). Результаты исследования COGENT согласуются с клиническими данными из настоящего исследования. Снижение антитромбоцитарного эффекта под воздействием ИПП может не приводить к ухудшению клинического прогноза.
Несмотря на противоречивость имеющихся данных, в руководствах Американской коллегии кардиологов, Американской кардиологической ассоциации, Общества кардио-васкулярной ангиографии и Рекомендаций по проведению чрескожной коронарной ангиопластики 2011 г. отмечалось, что «пациентам с наличием в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения следует назначать ИПП». Однако «рутинное применение ИПП у пациентов с низким риском развития желудочно-кишечных кровотечений» и «у больных с высоким риском неблагоприятных клинических исходов следует решать вопрос об исследовании функции тромбоцитов» [18].
Рабочей группой по разработке практических руководств Американской кардиологической ассоциации/Американской коллегии врачей/Американской ассоциации торакальных хирургов/Сестринской ассоциации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний/Общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенционных вмешательств/Общества торакальных хирургов (2012) и в обновлении Руководства по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST Американской коллегии кардиологов/Американ-
ской кардиологической ассоциации (2012) не запрещается применение ИПП при наличии соответствующих показаний. Однако в этих документах подчеркивается возможный риск и преимущества комбинированной терапии, кроме того, упомянуто, что в качестве альтернативы у ряда пациентов может быть достаточно назначения пантопразола или блока-торов Н2-гистаминовых рецепторов [19, 20].
Преимущества настоящего систематического обзора обусловлены комплексным характером изучения исследований, тщательным включением и анализом полученных данных. Поскольку значимые исследования in vivo преимущественно проводились в небольших выборках и не были муль-тицентровыми, задача авторов заключалась в первую очередь в проведении метаанализа таких фармакодинамических исследований с целью повышения мощности и улучшения точности имеющихся в настоящее время сведений. Авторы включили в анализ только РКИ, поскольку для обсервационных исследований обычно характерно наличие систематической ошибки, которая может привести к недооценке или переоценке истинного эффекта. Кроме того, проведена объективная оценка методологического качества каждого исследования в соответствии со стандартами, изложенными в Кохрановском руководстве (версия 5.1.0), что позволило подчеркнуть риск систематической ошибки в результатах. Вместо использования каких-либо шкал, оценка достоверности представлена в полном объеме, поскольку имеются сведения о ненадежности шкал, они менее «прозрачны» для читателей обзора. Авторы включали в анализ исследования, в которых приняли участие пациенты с ОКС, и исключали испытания с участием здоровых добровольцев, которые были относительно молодыми и здоровыми. В результате проведенного отбора результаты настоящего исследования являются более релевантными для реальной ситуации.
Данное исследование обладало рядом ограничений. Во-первых, во включенных в анализ РКИ с высокой вероятностью присутствуют неоцененные или затрудняющие оценку факторы. Согласно результатам недавно проведенных исследований, статины также могут замедлять метаболизм клопи-догрела в его активный метаболит, влияя на CYP3A4. Однако только в трех включенных в метаанализ исследованиях отмечено назначение статинов разным группам больных [9, 11, 13]. Это привело к возникновению остаточной систематической ошибки в конечных точках, поскольку длительность приема и доза статинов и клопидогрела также могут быть актуальными для взаимодействия между препаратами, что осложняет разрешение данной проблемы. Фактическое влияние ИПП на эффективность клопидогрела невозможно отделить от потенциального влияния статинов.
Кроме того, влияние ИПП на эффективность клопидогрела было расценено как результат конкурентного инги-бирования изофермента P4502C19. По результатам исследований in vitro пантопразол и эзомепразол могут быть наиболее слабыми ингибиторами этих изоферментов [21]. Таким образом, взаимодействие между препаратами может
не быть, характерно для всего класса. При анализе резистентности к клопидогрелу только М. GiLard и соавт. [9] использовали омепразол, в то время как в исследованиях Н. Fernando и соавт. [7], а также R. Fontes-CarvaLho и соавт. [8] применяли эзомепразол и омепразол с пантопразолом соответственно. Согласно результатам анализа чувствительности общий ОР неадекватного ответа на клопидогрел составил от 2,49 (95% ДИ 1,49-4,14) до 1,58 (95% ДИ 0,783,17) после исключения из анализа исследования М. GiLard и соавт. [9]. Это также подтверждает тот факт, что взаимодействие между ИПП и клопидогрелом невозможно расценивать просто как эффект класса препаратов, омепразол может ингибировать CYP2C19 с большей интенсивностью по сравнению с пантопразолом и эзомепразолом.
На чувствительность отдельных пациентов к клопидогрелу также могут повлиять генетический полиморфизм ферментов цитохрома P450P, в особенности CYP2C19. У носителей аллеля со сниженной функцией чаще наблюдается резистентность к клопидогрелу. По данным J.L. Mega и соавт., у носителей по крайней мере одного аллеля CYP2C19 со сниженной функцией наблюдается относительное уменьшение экспозиции активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 32,4% и абсолютного снижения максимальной агрегации тромбоцитов в ответ на прием клопидогрела [22]. Однако у участников только двух из 8 исследований изучался генотип CYP2C19 [7, 10]. Таким образом, требуют внимания и другие факторы, влияющие на активность ферментов CYP2C19 помимо применения ИПП.
В заключение следует отметить, что, как и в любом другом метаанализе, существует возможность публикации систематической ошибки, поскольку для небольших исследований с нулевым результатом характерна тенденция к неопубликованию.
Выводы
Настоящий систематический обзор подтвердил, что совместное применение ИПП и клопидогрела может снижать фармакодинамику последнего in vivo. Данное уменьшение эффекта не приводит к развитию клинически значимых неблагоприятных исходов. Кроме того, полученные данные об уменьшении частоты развития неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при совместном назначении ИПП и клопидогрела убедительны. В ходе проведения последующих клинических исследований у пациентов необходимо оценивать функцию тромбоцитов и, возможно, проводить генотипирование CYP2C19, помимо регистрации только клинических исходов. Это позволит получить более точные данные о корреляции между применением ИПП и клопидогрела. Необходимо проведение исследований с надлежащим экспериментальным дизайном и большим объемом выборки для подтверждения полученных в настоящем обзоре результатов.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Ши-Яо Чэнь (Shi-Yao Chen) - доктор медицины, отделение гастроэнтерологии клиники Чжуншань, Фуданьский университет, Шанхай, Китай
E-mail: chen.shiyao@zs-hospitaL.sh.cn
ЛИТЕРАТУРА
1. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S et al. ACCF/ ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 2. - P. 1502-1517.
2. Abraham N.S. Proton pump inhibitors: potential adverse effects // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2012. -Vol. 28. - P. 615-620.
3. US Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: update to the labeling of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC); 2009. http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/PostmarketDrugSafetylnformationforPatientsan dProviders/ DrugSafetylnformationforHeathcareProfessional s/ucm190787.htm. Accessed November 1, 2010.
4. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/ AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 2051-2066.
5. Patti G., Nusca A., Mangiacapra F. et al. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardialDamage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome) study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1128-1133.
6. Marcucci R., Gori A.M., Paniccia R. et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month follow-up // Circulation. - 2009. -Vol. 119. - P. 237-242.
7. Fernando H., Bassler N., Habersberger J. et al. Randomized double-blind placebo-controlled crossover study to determine the effects of esomeprazole on inhibition of platelet function by clopidogrel // J. Thromb. Haemost. -2011. - Vol. 9. - P. 1582-1589.
8. Fontes-Carvalho R., Albuquerque A., Araujo C. et al. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. - Vol. 23. - P. 396-404.
9. Gilard M., Arnaud B., Cornily J.-C. et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. -Vol. 51. - P. 256-260.
10. Hsu P.I., Lai K.H., Liu C.P. Esomeprazole with clopidogrel reduces peptic ulcer recurrence, compared with clopidogrel alone, in patients with atherosclerosis // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P. 791-798. e792.
11. Zhang R., Ran H.-H., Zhu H.-L. et al. Differential effects of esomeprazole on the antiplatelet activity of clopidogrel in healthy individuals and patients after coronary stent implantation // J. Int. Med. Res. - 2010. - Vol. 38. -P. 1617-1625.
12. Cai J., Wu Q., Fan L. et al. Impact of different proton pump inhibitors on the antiplatelet activity of clopidogrel in combination with aspirin for patients undergoing coronary stent implantation // Chin. J. Appl. Physiol. - 2010. -Vol. 26. - P. 266-269.
13. Guo Q., Jin W. Effects of esomeprazole and omeprazole on clopidogrel platelet inhibition following cardiac stent implantation // J. Clin. Rehab. Tissue Engineer Res. -
2009. - Vol. 13. - P. 10283-10286.
14. Peng J., Wang X. Impacts of PPI on antiplatelet function of clopidogrel after PCI // J. Gannan Med. Univ. -
2010. - Vol. 30. - P. 385-386.
15. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - P. 937-944.
16. Kreutz R.P., Stanek E.J., Aubert R. et al. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel Medco outcomes study // Pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 30. - P. 787-796.
17. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1909-1917.
18. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C. et al. 2011 ACCF/AHA/ SCAI guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // J. Am. Coll. Cardiol. -
2011. - Vol. 58. - P. e44-e122.
19. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. ACCF/AHA/ ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60. -P. e44-e164.
20. Jneid H., Anderson J.L., Wright R.S. et al. ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. -
2012. - Vol. 60. - P. 645-681.
21. LiX.Q., Andersson T.B., Ahlstrom M. et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities // Drug Metab. Dispos. - 2004. - Vol. 32. - P. 821-827.
22. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354-362.
