CC BY
103
УДК 618.4-092(470.11)
СУХАНОВ Сергей Генрихович, доктор медицинских наук, профессор, директор института физической культуры спорта и здоровья Северного (Арктического) федерального университета имени М.В. Ломоносова. Автор 149 научных публикаций, в т. ч. трех монографии и трех учебных пособий
ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ КРАЙНЕГО СЕВЕРА НА ЖЕНСКУЮ РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
Радио-иммунологическим in vitro анализом определялось содержание гипофизарных (тропных) и яичниковых гормонов у 595 практически здоровых женщин 18-40 лет Архангельской области и Ненецкого автономного округа. Адаптивные экологически обусловленные сдвиги в репродуктивном комплексе проявлялись изменениями длительности менструального цикла, признаками вторичного гипопитуитаризма и структурной перестройкой межгормональных взаимоотношений.
Ключевые слова: северный стаж, нейроэндокринные центры, статистическое моделирование.
Репродуктивная система женщин, проживающих в неблагоприятных регионах Европейского и Азиатского Севера России, восприимчива к воздействию экстремальных факторов экологического окружения. Состояние хронического стресса с типичными для этого синдрома негативными последствиями у жительниц арктических регионов проявляется: низкими темпами воспроизводства населения, репродуктивными потерями, ростом инцидентности врожденных аномалий развития и детской заболеваемостью [2, 6-8].
Взаимодействию нейроэндокринных центров головного мозга с функционально подчиненным им эндокринным структурам яичников отведена решающая роль в поддержании циклического и тонического равновесия репро-
© Суханов С.Г., 2013
дуктивного комплекса [4, 12-14]. Опыт нашего предварительного анализа межгормональных взаимодействий у женщин Архангельской области и Ненецкого автономного округа [8] нуждается в корректировке с учетом современных достижений нейро-эндокринологии и экологической физиологии [1, 4, 15]. Целью настоящей работы было изучение репродуктивного гомеостатического комплекса и моделирование его экологически обусловленных изменений у женщин разной индивидуальной продолжительности жизни в высоких широтах.
Материалы и методы. Работа основана на ретроспективном анализе данных обследований 595 практически здоровых женщин 18-40 лет, проживавших в г. Архангельске и населенных пунктах Ненецкого автономного округа (посел-
ки Индига, Каратайка, Великовисочное, Окси-но, г. Наръян-Мар и др.). Проведено анкетирование, уточнившее длительность индивидуальной жизни в регионе, менструальную функцию и акушерско-гинекологический анамнез. Для исследований гормонального профиля подсистемы «гипофиз-гонады» в утренние часы натощак забиралась венозная кровь. Сыворотка крови замораживалась, фасовалась в ампулы для каждого гормона, до исследования хранилась при температуре -20 оС. Гормоны определялись методиками радио-иммунологическо-го in vitro анализа с помощью коммерческих наборов CIS-Франция (FSH фолллитропин, LH лютропин, P пролактин) и ИБОХ, г. Минск (прогестерон и эстрадиол). Исследования выполнены с личным участием автора в период работы в лаборатории филиала НИИ физиологии КНЦ УрО РАН (г. Архангельск), ныне преобразованного в Институт физиологии природных адаптаций УрО РАН в 1989-91 годах. Гормональный профиль в группах сравнения сопоставлялся с лимитами видовых норм, прилагаемых к наборам для гормональных исследований, а также сведениями из научных публикаций [2,10]. С целью унификации результатов исследований и их статистической интерпретации использованы
расчетов «индекса цикла» [7] и «гонадотропной функции аденогипофиза» [5]. Вариационные ряды обработаны статистически, включая многомерное факторное моделирование по способу главных компонент.
Результаты и обсуждение. Длительность менструального цикла в сравниваемых группах варьировала в пределах 21-35 дней. Методам углового преобразования по Фишеру установлено, что в сравнении с контрольной группой (женщины г. Архангельска) у постоянного населения высоких широт (ненки, коми) достоверно в 2-3 раза увеличивается доля коротких 21-23 дневных циклов, достигая 13-20 % от числа наблюдений. Параллельно с этим у женщин, проживающих в высоких широтах, возрастала доля вариант продолжительности цикла 30-35 дней. Вследствие такого перераспределения вариант в выборках снижалась доля 28-дневных циклов. В частности, у пришлого населения доля таковых «идеальных» циклов достигала 40,6 %, тогда как у местных русских женщин и популяционных групп с максимальным северным стажем (ненки, коми) не превышала 25,3-26,3 %.
Уровни гипофизарных и яичниковых гормонов представлены в таблице. Среднеарифметические показатели уровней гормонов в первой
СОДЕРЖАНИЕ ГОНАДОТРОПНЫХ И ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ (X ± В ФОЛЛИКУЛИНОВУЮ (1) И ЛЮТЕИНОВУЮ (2) ФАЗЫ ЦИКЛА У ЖЕНЩИН, ИМЕЮЩИХ РАЗНУЮ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПРОЖИВАНИЯ В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА И ПРИРАВНЕННЫХ К НЕМУ РАЙОНАХ
Группы сравнения / число наблюдений Фаза цикла FSH, фоллитропин, мEд\л LH, лютропин, мEд\л P, пролактин, нг\мл Es, эстрадиол, нмоль\л Pr, прогестерон, нмоль\л
г. Архангельск / 130 1 6,2 ± 0,4 8,6 ± 0,5 11,7 ± 0,8 0,26 ± 0,02 2,0 ± 0,5
г. Архангельск / 124 2 4,6 ± 0,6 8,9 ± 0,6 10,9 ± 0,7 0,44 ± 0,03 30,4 ± 3,4
Местное русское население НАО / 68 1 7,6 ± 0,5 13,2 ± 1,0 10,9 ± 0,8 0,37 ± 0,03 9,0 ± 2,0
Местное русское население НАО / 44 2 5,1 ± 0,5 14,3 ± 1,5 11,5 ± 1,1 0,48 ± 0,04 44,8 ± 5,8
Ненки и коми НАО / 111 1 7,1 ± 0,3 12,2 ± 5,5 12,9 ± 1,34 0,29 ± 0,03 3,0 ± 0,33
Ненки и коми НАО / 118 2 5,2 ± 0,4 13,4 ± 0,9 11,7 ± 1,27 0,45 ± 0,03 34,9 ± 4,19
Лимиты (min - max) общепопуляционной нормы 1 2,7 - 10,5 1,3 - 19,0 4,3 - 18,0 0,11 - 0,33 ,4 6, 1 0,
2 7 I 6, 5 1,8 - 22,0 4,3 - 18,0 0,26 - 0,73 10,0 - 40,0
фазе во всех группах женщин соответствовали лимитам индивидуальной изменчивости в динамике менструального цикла по сравнению с общепринятыми нормами. В лютеиновой фазе отмечалась избыточная продукция периферических яичниковых гормонов.
Расчеты «гонадотропной функции аденогипофиза» (FSH/LH) показали несоответствие региональных и общепопуляционных значений. Максимально близкими к норме (0,68 -для женщин 20-30 лет) были значения FSH/LH только у женщин пришлого населения высоких широт, при этом показатель смещался к максимуму (0,79), характерному для женщин второй градации зрелого возраста (40-59 лет). Вероятно, развитие начальных стадий общего адаптационного синдрома у вновь прибывших жителей высоких широт рассогласовывает меж-гормональные связи в подсистеме «гипофиз-гонады». Вследствие этого секреция ЬН угнетается, а соотношение FSH/ ЬН растет.
В других группах жительниц высоких широт нормальные величины индекса FSH/LH существенно менялась. Только в 25 % у местных русских женщин и в 29 % случаев у женщин-ненок и коми выявлены близкие к норме значения. В выборках превалировали низкие значения (менее 0,33), характерные для женщин более молодого возраста или женщин в стадии пременопаузы [4].
Поиск экологически обусловленных изменений репродуктивного комплекса был продолжен анализом временных рядов и факторным моделированием. С целью унификации результатов и поиска скрытой периодичности временных рядов нами был предложен расчет «индекса цикла» ИЦ [7]. Показатель рассчитывается делением количества дней очередного цикла на продолжительность индивидуального цикла. Таким образом, величина ИЦ представлена положительными значениями до 1,0 с интервалом 0,1. К фолликулиновой фазе цикла отнесены значения ИЦ < 0,55, остающийся отрезок - к лютеиновой фазе.
Сравнительный анализ временных рядов в группах сравнения выявил отличные от об-
щепринятой нормы графические зависимости. В норме эта кривая аппроксимируется к параболе (р < 0,01) с максимума индекса FSH/LH в начале (ИЦ = 0,1) и конце очередного цикла. Уравнение регрессии соответствовало полиному второй степени Y1 = 1,46 - 3,73 X + 3,24 X2, где Х равен соотношению FSH/ ЬН
У женщин пришлой группы парабола содержит два пика (ИЦ = 0,3 и ИЦ = 0,9). С увеличением стажа проживания в высоких широтах изменения индекса FSH/LH проходят на более низких уровнях, зависимость приближается к линейной или соответствует параболе большей по длительности периодичности. Уравнение регрессии в группе женщин-ненок и коми достоверно (р < 0,01) соответствовало формуле Y2 = 0,62 -- 0,365 X. Различия кривых уравнений регрессии оказались существенными (Р > Fst; р < 0,05). Таким образом, у пришлого населения в форме кривой заложены предпосылки к ацикличности, а в остальных группах жительниц высоких широт - к удлинению менструального цикла.
Разными по уровням скоррелированности и факторным нагрузкам оказались построенные групповые модели в динамике менструального цикла. Так, у пришлого населения (см. рисунок) в матрице межгормональных взаимодействий возрастала численность коррелятивных связей в лютеиновую фазу. Менялся на обратную отрицательную знак главной компоненты № 1 (ГК 1) с фоллитропином. Одновременно стабильной оставалась коррелятивная связь с пролактином.
У женщин местного русского населения высоких широт в лютеиновую фазу достоверных коррелятивных связей выявлено не было. В структуре связей ГК 1, которая вносит максимальный вклад в изменчивость статистического комплекса, в начале цикла были задействованы такие признаки, как возраст (прямая связь), пролактин и прогестерон (обратные связи). В лютеиновую фазу факториальный вес для ГК 1 обеспечивался отрицательными по направленности связями с лютропином и про-лактином. Роль пролактина в регуляции репродуктивного комплекса неоднозначна. С одной
Условные обозначения: FSH - фоллитропин; P - пролактин; Age - возраст; Prg - прогестерон; LH - лютропиг; Index - индекс цикла. Факторные нагрузки: прямые (сплошные, положительные ) и обратные (штрихованные, отрицательные) связи
стороны, пролактин служит важным метаболитом, формирующим «зрелый» вариант менструального цикла в период пубертата [11]. Повторное привлечение метаболита для регуляции менструального цикла у женщин зрелого возраста можно отнести к дизадаптационным
изменениям оси гипофиз-гонады и нарушению ритмических процессов.
В группе женщин с максимальной продолжительностью жизни в высоких широтах матрица парных корреляций почти совпадала с аналогичной для женщин пришлого населе-
ния. Для ГК 1 в фолликулиновую фазу цикла максимальный вклад в изменчивость комплекса внесли фоллитропин, пролактин и прогестерон. В лютеиновой фазе максимум вклада в изменчивость комплекса обеспечили лютропин и впервые индекс цикла.
Наиболее сложным представляется ин-тепретация факторов в группах сравнения. В оценке общего вклада ГК 1 (%) в общую изменчивость статистических комплексов было установлено следующее. У жительниц г. Архангельска вклад ГК 1 в фолликулиновой и лю-теиновой фазах цикла оказался почти идентичным и составил 20,4 и 20,8 % соответственно. В других группах женщин продолжительность жизни в высоких широтах постепенно снижала вклад ГК 1 в заключительном отрезке менструального цикла с 23,3 % (пришлое население) до 16,8 % (ненки и коми). В фолликулиновой фазе цикла вклад ГК 1 в изменчивость комплекса наоборот возрастал с 18,3 % у приезжих женщин до 19,9 % (ненки и коми). Учитывая вес и знак выявленных факторных нагрузок, большинство ГК 1 ассоциированы с ингибирующими гипофизарными факторами, циклическая активность которых зависит от рилизинг-гормонов гипоталамуса. При этом изменения в секреции ингибина В могут существенно повлиять на межгормональные взаимоотношения в фолликулиновой фазе цикла, а ингибина А -в лютеиновой фазе [15].
С увеличением северного стажа происходит постепенное уменьшение вклада ГК 1 в общую дисперсию комплекса, формируются межфакторные комплексы. Создается ощущение нескольких водителей ритма, и возрастает число связей. Такое усиление линейности пагубно для ритмических процессов [3] в эндокринной системе, при этом репродуктивная ось гипоталамус-гипофиз-гонады нарушается в первую очередь [16]. Избыток прямых связей между признаками в динамике цикла приводит к эффекту «избыточной компенсации», отрицательно сказывающейся на устойчивости системы, возникают признаки гипоталамо-ги-пофизарной недостаточности или вторичный гипопитуитаризм [9,16]. Перспективным и целесообразным для дальнейших исследований экологически обусловленных изменений гонадостатического комплекса у женщин следует считать мониторинг ингибинов, лептинов и фракций пролактина в динамике менструального цикла.
Таким образом, комплексное воздействие экологического окружения высоких широт существенно влияет на женскую репродуктивную систему. Высшие нейроэндокринные центры и периферические органы (яичники) вовлекаются в адаптивные изменения, направления и последствия которых прямо связаны с продолжительностью жизни в Арктическом регионе.
Список литературы
1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейро-иммуноэндокринология гипоталамуса. М., 2003. 168 с.
2. Губкина З.Д. Физическое, половое развитие и функции эндокринной системы у жительниц заполярных районов Архангельской области: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Архангельск, 2007. 48 с.
3. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология (руководство для врачей). Л., 1983. 408 с.
4. Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции: рук-во для врачей. М., 2008. 976 с.
5. Мороз Е.В., Беккер В.И. Возрастные особенности функциональной активности гипофизарно-гонадной системы // Тезисы докладов II Всесоюзного съезда эндокринологов (16-19 декабря 1980). Л., 1980. С. 329-330.
6. Никитин А.И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека (ответственность перед будущими поколениями). СПб., 2005. 216 с.
7. Суханов С.Г., Губкина З.Д., Смирнов А.В. Способы оценки репродуктивной функции у женщин на Европейском Севере // Научные рекомендации - народному хозяйству: серия препринтов сообщений. Вып. 84. Сыктывкар, 1990. 24 с.
8. Суханов С.Г., Губкина З.Д. Факторные модели межгормональных взаимоотношений в динамике овариальноменструального цикла у женщин Крайнего Севера II Ускорение социально-экономического развития Урала. Ч. 2. Свердловск, 1989. С. 92-94.
9. Ткаченко Н.М. О нейрогормональном контроле овуляции II Акушерство и гинекология. 1978. № 3. С. 1-5.
10. Хамадъянов У.Р., Ларичева И.П., Смирнова Л.К. Содержание пролактина, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови у женщин с нормальным менструальным циклом II Проблемы эндокринологии. 1980. Т. 26, № 2. С. 32-37.
11. Щедрина З.Р., Фанченко Н.Д., Коколина В.Ф. Функциональное состояние репродуктивной системы женского организма в период ее становления II Тезисы докладов II Всесоюзной конференции педиатров-эндокринологов (30-31 мая 1988). М., 1988. С. 157.
12. Bulun S.E., Adashi E.Y. The Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis II Williams Textbook of Endocrinology. 11-th ed. Philadelphia, 2008. P. 541-599.
13. Neuroendocrinology. An Integrated Approach I ed. by D. Lovejov. J. Wiley & Sons, Ltd, 2005, 409 p.
14. Reproductive Endocrinology. A Molecular Approach I ed. by P.J. Chedrese. Springer Science Business Media, 2009. 351 p.
15. Sam S., Frohman L.A. Normal Physiology of Hypothalamic Pituitary Regulation II Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2008. Vol. 37, № 1. P. 1-22.
16. Tumors of the Adenohypophysis I S. Vidal, E. Horvath, K. Kovacs, B.W. Scheithauer II Endocrine Pathology: Differential Diagnosis and Molecular Advances. New Jersey, 2004. P. 62-94.
References
1. Akmaev I.G., Grinevich V.V. Neyro-immunoendokrinologiya gipotalamusa [Neuro-Immuno-Endocrinology of Hypothalamus]. Moscow, 2003. 168 p.
2. Gubkina Z.D. Fizicheskoe, polovoe razvitie i funktsii endokrinnoy sistemy u zhitel’nits zapolyarnykh rayonov Arkhangel’skoy oblasti: avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Physical and Sexual Development, and Functions of the Endocrine System in Residents of the Polar Areas of the Arkhangelsk Region: Dr. Med. Sci. Diss. Abs.]. Arkhangelsk, 2007. 48 p.
3. Dil’man VM. Endokrinologicheskaya onkologiya [Endocrine Oncology]. Leningrad, 1983. 408 p.
4. Kishkun A. A. Biologicheskiy vozrast i starenie: vozmozhnosti opredeleniya i puti korrektsii [Biological Age and Ageing: Possible Ways of Determination and Correction]. Moscow, 2008. 976 p.
5. Moroz E.V, Bekker V.I. Vozrastnye osobennosti funktsional’noy aktivnosti gipofizarno-gonadnoy sistemy [Age-Related Features of Functional Activity of the Pituitary-Gonadal Axis]. Tezisy dokladov 2-go Vsesoyuznogo s”ezda endokrinologov [Outline Reports of the 2nd All-Union Congress for Endocrinologists]. 16-19 December 1980. Leningrad, 1980, pp. 329-330.
6. Nikitin A.I. Vrednye faktory sredy i reproduktivnaya sistema cheloveka (otvetstvennost’ pered budushchimi pokoleniyami) [Harmful Environmental Factors and Human Reproductive System (Responsibility to Future Generations)]. St. Petersburg, 2005. 216 p.
7. Sukhanov S.G., Gubkina Z.D., Smirnov A.V. Sposoby otsenki reproduktivnoy funktsii u zhenshchin na Evropeyskom Severe [Methods for Reproductive Function Evaluation in Women Living in the European North]. Nauchnye rekomendatsii - narodnomu khozyaystvu: seriya preprintov soobshcheniy [Scientific Recommendations -to the National Economy: Preprint Series of Reports]. Iss. 84. 1990. 24 p.
8. Sukhanov S.G., Gubkina Z.D. Faktornye modeli mezhgormonal’nykh vzaimootnosheniy v dinamike ovarial’no-menstrual’nogo tsikla u zhenshchin Kraynego Severa [Factor Models of Inter-Hormonal Relationships in the Dynamics of Ovarian-Menstrual Cycle in Women Living in the Far North]. Uskorenie sotsial’no-ekonomicheskogo razvitiya Urala [Acceleration of Socio-Economic Development of the Urals]. Part 2. Sverdlovsk, 1989. pp. 92-94.
9. Tkachenko N.M. O neyrogormonal’nom kontrole ovulyatsii [On the Neurohormonal Control of Ovulation]. Akusherstvo i ginekologiya, 1978, no. 3, pp. 1-5.
10. Khamad”yanov U.R., Laricheva I.P., Smirnova L.K. Soderzhanie prolaktina, follikulostimuliruyushchego, lyuteiniziruyushchego gormonov, estradiola i progesterona v syvorotke krovi u zhenshchin s normal’nym menstrual’nym tsiklom [The Content of Prolactin, Follicle-Stimulating and Luteinizing Hormones, Estradiol, and Progesterone in the Serum of Women with Normal Menstrual Cycle]. Problemy endokrinologii, 1980, vol. 26, no. 2, pp. 32-37.
11. Shchedrina Z.R., Fanchenko N.D., Kokolina VF. Funktsional’noe sostoyanie reproduktivnoy sistemy zhenskogo organizma v period ee stanovleniya [Functional State of the Female Reproductive System During Its Formation]. Tez. dokladov 2-y Vsesoyuznoy konferentsii pediatrov-endokrinologov [Outline Reports on the 2nd All-Union Conference for Pediatricians-Endocrinologists]. 30-31 May 1988. Moscow, 1988, p. 157.
12. Bulun S.E., Adashi E.Y. The Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis. Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. Philadelphia, 2008, pp. 541-599.
13. Neuroendocrinology. An Integrated Approach. Ed. by Lovejov D. J. Wiley & Sons, Ltd, 2005. 409 p.
14. Reproductive Endocrinology. A Molecular Approach. Ed. by Chedrese P.J., Springer Science Business Media, 2009.
15. Sam S., Frohman L.A. Normal Physiology of Hypothalamic Pituitary Regulation. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2008, vol. 37, no. 1, pp. 1-22.
16. Vidal S., Horvath E., Kovacs K., Scheithauer B.W. Tumors of the Adenohypophysis. Endocrine Pathology: Differential Diagnosis and Molecular Advances. New Jersey, 2004, pp. 62-94.
Sukhanov Sergey Genrikhovich
Institute of Physical Education, Sport and Health, Northern (Arctic) Federal University named after M.V. Lomonosov (Arkhangelsk, Russia)
INFLUENCE OF CIRCUMPOLAR FACTORS ON THE FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM
The study included 595 healthy females aged 18-40 years living in the Arkhangelsk Region and the Nenets Autonomous Area. Pituitary (adenohypophysis) and ovary hormones were examined by means of radioimmunoassay. Some adaptive and pathologic signs were revealed in the reproductive axis, including: clinical manifestations of secondary hypogonadotropic hypogonadism, restructuring of inter-hormonal relationships, and menstrual disorders.
Keywords: duration of residence in the north, neuroendocrine centres, statistical modelling.
Контактная информация: адрес: 163002, г. Архангельск, наб. Северной Двины, д. 17;
e-mail: s.sukhanov@narfu.ru
Рецензент - ЩёголеваЛ.С., доктор биологических наук, профессор, директор Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук, заведующая кафедрой экологической физиологии и биохимии института естественных наук и биомедицины САФУ имени М.В. Ломоносова
