Вегетативная регуляция и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клиническая медицина. 2017; 95(6) 549

РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552_

Оригинальные исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017

УДК 616-056.257+616.379-008.64+616.12-008.331.1+616:153.915]-07

Смирнова Е.Н.12, Лоран Е.А1'2, Шулькина С.Г.1'2

ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ТБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614000, Пермь

2ФГБУН «Институт механики сплошных сред» Уральского отделения РАН, 6140013, Пермь

Особое внимание, уделяемое метаболическому синдрому (МС), обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет до 14—24%, что в 2 раза превышает распространённость сахарного диабета. В исследование было включено 50 пациентов с МС в возрасте от 25 лет до 61 года (средний возраст 47,9 ± 1,3 года). В качестве группы сравнения обследовано 16 практически здоровых людей (средний возраст 45,3 ± 2,3 года; p > 0,05). Для оценки реакции микрососудистого тонуса применялся метод вейвлет-анализа колебаний кожной температуры при охлаждении конечности. В качестве биохимического маркёра эндотелиальной дисфункции использовался васкуло-эндотелиальный фактор роста, у всех пациентов проводилось исследование вариабельности ритма сердца. Пациенты с МС имели значимые отличия по всем метаболическим показателям, уровень васкулоэндотелиального фактора роста у них был достоверно выше, чем в группе сравнения. Нарушения вазодилатации, выявленные при функциональной холодовой пробе у пациентов с МС, подтвердили взаимосвязь между аномальной сосудистой реактивностью и маркёрами эндотелиальной дисфункции. По результатам кардиоинтервалографии у пациентов с МС выявлены типичные проявления автономной кардиальной нейропатии.

К л юче вые слова : метаболический синдром; эндотелиальная дисфункция; холодовая проба. Для цитирования: Смирнова Е.Н., Лоран Е.А., Шулькина С.Г. Вегетативная регуляция и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом. Клин. мед. 2017; 96 (6): 549-552. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552

Для корреспонденции: Лоран Евгения Александровна — аспирант каф. эндокринологии и клинической фармакологии; e-mail: jenushok@mail.ru

Smirnova E.N.1'2, Loran E.A.1,2, Shulkina S.G.1,2

VEGETATIVE REGULATION AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME

'E.A.Vagner Perm State Medical University, 614990, Perm;

2Institute of Continuous Media Mechanics, 614013, Perm, Russia

Special attention is given to MS bearing in mind its high prevalence in the general population (up to 14—24 %) which is twice the prevalence ofdiabetes. The study included 50 patients with MS at the age of 25 to 61 years. The group of comparison contained 16 healthy individuals aged 45,3±2,3 years. To evaluate the response of microvascular tone, the wavelet analysis of fluctuations of skin temperature during limb cooling was used. Vascular endothelial growth factor (VEGF) served as a biochemical marker of endothelial dysfunction. Heart rate variability was evaluated in all patients. It was shown that patients with MS were significantly different in terms of all metabolic parameters; their VEGF levels were much higher than in the comparison group. Disturbances of vasodilation identified in the functional cold test in patients with MS confirm the relationship between abnormal vascular reactivity and endothelial dysfunction markers. The cardiointervalographic examination of MS patients revealed typical manifestations of autonomous cardiac neuropathy. K e y w o r d s: metabolic syndrome; endothelial dysfunction; cold test.

For citation: Smirnova E.N., Loran E.A., Shulkina S.G. Vegetative regulation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome. Klin. med. 2017; 95(6): 549-552. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-549-552

For correspondence: Evgeniya A. Loran — post-gr. student. Dpt. Endocrinology and Clinical Pharmacology; e-mail: jenushok@mail.ru

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. This work was supported by Grant RSF № 14-15-00809.

Received 06.07.16 Accepted 15.11.16

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом — инсулинорезистентностью, т. е. нарушением способности инсулина выполнять нормальные физиологические функции. Особое внимание, уделяемое МС, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет до 14—24%, что в 2 раза превышает распространённость сахарного диабета (СД). В ближайшие 25 лет ожидается повышение темпов роста на 50% [1, 2].

В основе МС лежит нарушение функции эндотелия, которое приводит к развитию ремоделирования сосудов и сердца, артериальной гипертензии (АГ), нарушениям углеводного и жирового обмена, которые в свою очередь вновь негативно влияют на сосудистую стенку, замыкая порочный круг [3]. Таким образом, оценка функции эндотелия наряду с оценкой выраженности ожирения, степени АГ представляется чрезвычайно важной.

Одним из признанных биомаркёров дисфункции эндотелия является васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФ), который принимает участие в формиро-

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552

Original investigations

вании атеросклероза, гипертонической болезни, СД 2-го типа. Экспрессия этого цитокина возрастает при гипоксии, обеспечивая регенерацию эпителия и образование новых сосудов [4].

В последние годы установлено, что наличие МС ассоциируется с риском развития фибрилляции предсердий. Одним из факторов, способствующих развитию аритмий, является нарушение деятельности вегетативной нервной системы (ВНС), активность различных отделов которой позволяет оценить вариабельность ритма сердца (ВРС). Изучение ВРС и артериального давления (АД) является адекватным неинвазивным исследованием состояния регуляторных систем организма при самых разных патологических состояниях. Анализ регулируемого ВНС сердечного ритма обеспечивает получение количественной информации о модулирующем влиянии на сердце парасимпатического и симпатического её отделов [5].

Цель исследования — изучить состояние ВНС и эн-дотелиальной дисфункции у пациентов с МС.

Материал и методы

В исследование включено 50 пациентов с МС в возрасте от 25 лет до 61 года (средний возраст 47,9 ± 1,3 года). В качестве группы сравнения обследовано 16 практически здоровых людей (средний возраст 45,3 ± 2,3 года; р > 0,05).

МС устанавливали в соответствии с критериями ВНОК (2009 г.): абдоминальное ожирение — окружность талии 94 см и более у мужчин и 80 см и более у женщин в сочетании с любыми двумя из следующих критериев — повышение уровня триглицеридов (ТГ) до 1,7 ммоль/л и более; снижение уровня липопро-теинов высокой плотности (ЛПВП) у женщин менее 1,3 ммоль/л, у мужчин менее 1,03 ммоль/л; АД 135/85 мм рт. ст. и выше; повышение уровня глюкозы плазмы до 5,6 ммоль/л и более.

У всех обследованных измеряли офисное АД аппаратом для измерения АД Отгоп М4 I (Отгоп, Япония). Измерение проводили в положении сидя после 5-минутного отдыха, 3 раза с минутными интервалами.

В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, СД, ишемической болезнью сердца сердечной недостаточностью III—IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, воспалительными заболеваниями миокарда, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями.

Уровень липидов, глюкозы плазмы крови, креа-тинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методоми. В исследование не включали пациентов, получающих Р-блокаторы и статины; 12 пациентов в качестве анти-гипертензивной терапии получали ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента.

Концентрацию ВЭФ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использовани-

Пациенты Ш22% I

сМеР

27%

51%

Группа сравнения 28% 24%

■ Эйтония □ Ваготония ПСимпатикотония Распределение пациентов в группах по исходному вегетативному тонусу.

ем соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), фотометра Stat-Fax (Awareness Technology Inc., США).

ВРС изучали на компьютерном электрокардиографе «Поли-Спектр Ритм» и обрабатывали при помощи программного обеспечения «Поли-Спектр. NET». Исходный тонус определяли согласно временному анализу ВРС при 5-минутной фоновой записи, вегетативную реактивность — по данным активной ортостатической пробы. Использовались следующие рекомендуемые временные параметры для практического использования: RRNN — среднее значение всех интервалов R—R в выборке, SDNN, мс — стандартное отклонение от средней продолжительности интервалов NN, PNN50 — процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов более чем на 50 мс, CV, % — коэффициент вариации.

Для оценки реакции микрососудистого тонуса использовался метод вейвлет-анализа колебаний кожной температуры при охлаждении контралатеральной конечности. Во время проведения холодовой пробы пациент находился в положении лёжа на спине, температура в помещении при проведении измерений составляла 22,5 ± 0,5°C. Регистрировалась температура тыльной поверхности дистальной фаланги указательного пальца правой кисти прибором «Микротест» (Пермь, Россия), обеспечивающим разрешение по температуре 0,001°C. В процессе проведения холодовой пробы кисть левой руки погружалась в ванночку с водно-ледовой смесью (температура 0°C) на 3 мин. Измерение температуры проводилось непрерывно: в течение 10 мин до пробы, во время холодовой пробы (3 мин) и в течение 10 мин после проведения пробы.

Частотно-временной анализ колебаний температуры проводился с использованием вейвлет-анализа. Для реконструкции колебаний в эндотелиальном (0,02— 0,0095 Гц), нейрогенном (0,05—0,02 Гц) и миогенном (0,05—0,14 Гц) диапазонах колебаний применялось обратное вейвлет-преобразование [6, 7].

Для оценки вклада различных механизмов регуляции сосудистого тонуса была выбрана величина среднеквадратичных амплитуд колебаний кожной температуры <ДТ> в соответствующем частотном диапазоне. В каждом частотном диапазоне оценивались изменения среднеквадратичных амплитуд колебаний: k = STi/STj где STj — среднеквадратичные амплитуды колебаний

Клиническая медицина. 2017; 95(6)

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552

Оригинальные исследования

до холодовой пробы, а STi — среднеквадратичные амплитуды колебаний для соответствующих временных интервалов (во время пробы, в течение 3 и 10 мин после пробы). Полученные показатели мы обозначили как индекс вазоконстрикции и индексы восстановления. За индекс вазоконстрикции (index of vasoconstriction — IVC) принято значение k = ST2/STj где ST2 — амплитуды колебаний во время холодового воздействия. За первый индекс постхолодовой вазодилатации (index of postcold vasodilatation — IPV-1) принято значение k = ST3/STj где ST3 — амплитуды колебаний в течение первых 3 мин после окончания холодового воздействия. За второй индекс постхолодовой вазодилатации (IPV-2) принято значение k = ST4/STj где ST4—амплитуды колебаний в интервале от 3 до 10 мин после холодового теста.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica 6.0. Оценку достоверности различий (p) между группами наблюдения проводили с использованием непараметрических методов сравнения по качественным и количественным признакам (критерий Манна—Уитни). Для корреляционного анализа использован критерий Спирмена (R). Различия показателей считались достоверными при уровне зна-чимостиp < 0,05.

Результаты и обсуждение

Отягощённая наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям и АГ была выявлена у всех пациентов. Средняя длительность АГ составила 4,57 ± 2,58 года. Большинство пациентов с МС (50%) имели I степень ожирения, 16% — II степень и 14% — III степень ожирения.

В результате исследования биохимических показателей пациентов с МС по сравнению с группой практически здоровых пациентов были выявлены повышенный уровень холестерина (ХС), ТГ, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы (табл. 1).

Уровни маркеров эндотелиальной дисфункции ВЭФ были значимо выше у пациентов с МС (табл. 2).

Общая мощность спектра (ТР, мс2) у пациентов с МС была достоверно ниже, чем в группе сравнения (табл. 3). Показатели временного анализа SDNN и CV в группе метаболического синдрома были достоверно ниже, чем в группе сравнения, что свидетельствует об усилении влияния симпатического отдела ВНС.

Результаты ортостатической пробы показали снижение ТР в обеих группах. Реактивность симпатического и парасимпатического отделов ВНС оказалась сниженной у пациентов с МС: К 30/15 составил 1,20 ± 0,12, а в контрольной группе — 1,26 ± 0,15 (p > 0,05).

В табл. 4 представлены значения индексов вазоконстрикции и постхо-лодовой вазодилатации. Значение индекса вазоконстрикции (IVC) отражает степень реакции сосудов на холодовое

Таблица 1

Результаты обследования больных МС и практически здоровых людей (М ± т)

Пациенты Группа

Показатель с МС сравнения Р

(n = 50) (n = 16)

Возраст, годы 47,9 ± 8,3 45,3 ± 2,3 0,6

ИМТ, кг/м2 35,8 ± 1,3 27,5 ± 2,3 0,0001

САД, мм рт. ст. 145,0 ± 2,1 125,3 ± 3,2 0,0001

ДАД, мм рт. ст. 92,6 ± 1,1 78,5 ± 3,3 0,0001

Глюкоза, ммоль/л 5,7 ± 0,13 4,21 ± 0,12 0,0001

ХС, моль/л 5,8 ± 0,13 4,1 ± 0,12 0,004

ЛПНП, ммоль/л 3,8 ± 0,13 2,5 ± 0,09 0,03

ЛПВП, ммоль/л 1,4 ± 0,05 1,4 ± 0,04 0,3

ТГ, ммоль/л 2,0 ±0,25 0,57 ± 0,08 0,001

Креатинин, мкмоль/л 70,5 ± 1,65 66,0 ± 1,22 0,2

HbAlc, % 5,9 ± 0,08 5,1 ± 0,07 0,04

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; НЬА1с — гли-кированный гемоглобин.

воздействие за счет уменьшения амплитуды температурных осцилляций по сравнению с исходными значениями. Индексы постхолодовой вазодилатации (1РУ-1 и 1РУ-2) отражают увеличение амплитуды колебаний после окончания холодового воздействия и активность вазодилататорных механизмов.

Следовательно, адекватная реакция эндотелия на хо-лодовой стресс у здоровых людей характеризуется снижением амплитуд колебаний примерно вдвое, что соответствует значениям индексов вазоконстрикции (0,45 ± 0,21). Значения индексов восстановления для группы сравнения приближаются к 1 и составляют 1,0 ± 0,55.

У пациентов с МС показатель 1УС значимо выше, чем у здоровых обследованных, что свидетельствует о нарушении реакции сосудов на холод в виде снижения осцилляций амплитуд кожной температуры. Значения индексов постхолодовой вазодилатации (1РУ-1 и 1РУ-2) значимо меньше, поскольку амплитуды колебаний кожной температуры не увеличиваются до исходных значений. Более выраженные нарушения микроциркуляции выявляются в эндотелиальном и нейрогенном диапазонах.

У пациентов с МС показатель 1УС коррелировал с уровнем инсулина в эндотелиальном (г = 0,42, р = 0,03) и нейрогенном (г = 0,64; р = 0,01) диапазонах частот. Уровень НвА1с повышался при снижении показателя 1РУ-2 в нейрогенном (г = -0,87; р = 0,002) и эндотели-

Та блица 2

Концентрация ВЭФ в группах исследования, Me (25; 75% перцентиль)

Показатель Пациенты с МС (n = 38) Группа сравнения (n = 15) Р

Me(25; 75%) min—max Me(25; 75%) min—max

ВЭФ, пг/мл (кровь) 91 (76-270) 0-441 75 (0-96) 0-129 0,04

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(6) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-549-552

Показатели ВРС (M ± m)

альном ('г = -0,75; p = 0,03) диапазонах частот. Уровень VEGF крови повышался по мере снижения IPV-1 в эндотелиаль-ном диапазоне (r = -0,49; p = 0,02).

В группе МС показатель IPV-1 для эндотелиального диапазона коррелировал с уровнем ТР (r = 0,31, p = 0,04), SDNN (r = 0,31, p = 0,04) и CV% (r = 0,42, p = 0,005) т.е. чем лучше происходит восстановление после холодовой пробы, тем выше показатель ВРС.

Как известно, обменные нарушения при МС отражаются на функционировании практически всех органов и систем, при этом наиболее серьёзные изменения происходят в сердечно-сосудистой системе. В патогенезе этих нарушений важная роль отводится активации симпатического отдела ВНС, которая способствует развитию периферической инсулинорезистентности. В свою очередь гиперинсулинемия стимулирует симпатический отдел ВНС и повышает продукцию катехоламинов, в связи с чем возникает необходимость восполнения возрастающих метаболических потребностей организма [8].

Нами было выявлено снижение общей мощности спектра, показателей временного анализа, снижение коэффициента 30/15 (К 30/15) при проведении ортостатической пробы при МС, что является типичным проявлением автономной кардиальной нейропатии [9]. Полученные корреляции подтверждают наличие взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции и сниженной ВРС при МС.

Пациенты с МС имели значимые отличия от здоровых обследованных по всем метаболическим показателям и уровню ВЭФ. Полученная взаимосвязь между уровнем HbA1c и индексом постхолодовой вазодилата-ции свидетельствует о прогрессировании эндотелиаль-ной дисфункции при ухудшении углеводного обмена. Показатели холодовой пробы при МС расцениваются нами как нарушение вазодилататорных механизмов при эндотелиальной дисфункции, также нами получена взаимосвязь между биохимическим маркёром эндо-телиальной дисфункции и инструментальным её подтверждением.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ № 14-15-00809.

ЛИТЕРАТУРА

(остальные источники см. REFERENCES) 3. Васюк Ю.А., Садалаева И.А., Ющук Е.Н. и др. Метаболический синдром: новые аспекты старой проблемы. Артериальная гипер-тензия. 2007; 13(2): 34—6.

Original investigations Таблица 3

Показатель Фоновая запись Ортостатическая проба

группа сравнения пациенты с МС группа сравнения пациенты с МС

TP, мс2 3,438 ± 2,682 2121,9 ± 1929,6* 3,376 ± 2,109,0 1740±1425*

RRNN 898,6 ± 150,0 905,6 ± 150,4 759 ± 111,7 769 ± 113,9*

SDNN, мс 54,4 ± 23,2 40,8 ± 18,6* 55 ± 17,1 38,5 ± 14,9*

pNN50% 17,2 ± 20,3 11,4 ± 16,3 6,9 ± 9,6 3,0 ± 4,9*

CV, % 6,0 ± 2,2 4,4 ± 1,6* 7,3 ± 1,8 4,9 ± 1,7*

К30/15 1,26 ± 0,15 1,20 ± 0,12

Примечание. * — достоверность различия (р < 0,05) показателей в группах.

Таблица 4

Значения индексов вазоконстрикции и постхолодовой вазодилатации в группах исследования

Диапазон колебаний Группа IVC IPV-1 IPV-2

Эндотелиальный Группа сравнения 0,47 ± 0,19 1,11 ± 0,51 1,03 ± 0,49

Пациенты с МС 0,61 ± 0,18* 0,88 ± 0,25* 0,69 ± 0,21*

Нейрогенный Группа сравнения 0,43 ± 0,23 0,95 ± 0,44 0,9 ± 0,25

Пациенты с МС 0,70 ± 0,61* 0,92 ± 0,35 0,83 ± 0,31

Миогенный Группа сравнения 0,47 ± 0,23 0,75 ± 0,34 0,71 ± 0,18

Пациенты с МС 0,62 ± 0,32 0,84 ± 0.27 0,77 ± 0,29

Примечание. *—достоверность различия (р < 0,05) показателей в группах в соответствующих диапазонах.

5. Кратнов А.Е., Климачева О.В., Третьяков С.В., Влияние факторов метаболического синдрома на изменение вариабельности ритма сердца. Современные технологии в медицине. 2011; 3: 102—5.

8. Колесникова М.Б., Червинских Т.А. Эффективность применения Кудесана у подростков с метаболическим синдромом. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10(5): 102—6.

9. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. Иваново; 2000.

REFERENCES

1. Bagry H.S., Raghavendram S., Carli F. Metabolic syndrome and insulin resistance. Anesthesiology. 2008; 108(3): 506—23.

2. Bao W., Srinivasan S.R., Berenson G.S. Persistent elevation of plasma insulin levels is associated with increased cardiovascular risk in children and young adults: The Bogalusa Heart Study. Circulation. 1996; 93(1): 54—9.

3. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushuk E.N. et al. Metabolic syndrome: new aspects of an old problem. Arterial'naya hypertenziya. 2007; 13(2): 34—6. (in Russian)

4. Irving R.J., Noon J.P., Watt G.C. Activation of the endothelin system in insulin resistance. Q. J. Med. 2001; 94: 312—26.

5. Kratnov A.E., Klimacheva O.V., Tret'yakov S.V. The influence of metabolic syndrome on the change of heart rate variability. Sovre-mennye tekhnologii v meditsine. 2011; 3: 102—5. (in Russian)

6. Podtaev S., Morozov M., Frick P. Wavelet-based Correlations of Skin Temperature and Blood Flow Oscillations. Cardiovasc. 2008; 8: 185—9.

7. Smirnova E., Podtaev S., Mizeva I., Loran E. Assessment of endo-thelial dysfunction in patients with impaired glucose tolerance during a cold pressor test. Diab. Vasc. Dis. Res. 2013; 10(6): 489—97.

8. Kolesnicova M.B., Chervinskich T.A. The efficacy of Qudesan in adolescents with metabolic syndrome. Voprosy sovremennoy pediat-rii. 2011; 10(5): 102—6. (in Russian)

9. Michaylov V.M. The heart rate variability. Experience of practical application of the method. Ivanovo; 2000. (in Russian)

Поступила 06.07.16 Принята в печать 15.11.16