CC BY
66
БойковИ.В. , ЗахароваЮ. Ф. , ДмитриеваА.А. , БудниковаО. А.
Пензенский государственный университет
УСТОЙЧИВОСТЬ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ИММУНОЛОГИИ.
1. Введение.
В последнее время отмечается всё возрастающий интерес к построению и исследованию различных математических моделей иммунологии и эпидемиологии. Это в первую очередь связано с необходимостью моделирования реакции организма на различные способы лечения инфекционных и вирусных заболеваний. Модели описывающие взаимодействие между не инфицированными клеткамихинфицированными клетками у и свободными вирусами v. построены в работахAndersonandMay (1991), DeBoerandPerelson (1998), NovakandMay (2000) , Wodarz (2007).
Основная модель, исследуемая в этих работах, описывается системой обыкновенных дифференциальных уравнений:
dt
1- ax - Pxv,
dy =
dt
Pxv - ay,
(1.1)
dv h
— = ky - uv. dt
Неинфецированные клетки продуцируются со скоростью А, не зависящей от плотности популяции неинфицированных клеток, погибают естественной смертью со скоростью ах и в результате их взаимодействия с свободными вирусами со скоростью fixv. Здесь ^параметр, определяющий вероятность встречи неинфицированной клетки с вирусом.Параметр а определяет естественную гибель инфицированных клеток. Параметр копределяет скорость воспроизводства вирусов инфицированными клетками, а параметр u определяет ско-
рость
1) x*
2) x*
естественной гибели вирусов. Эта модель имеет две неподвижные точки
1
d
У
au *
Pkk'У
0, v = 0 (1.2) _ apk - dau ^
apk - dau
(1.3)
apk aPu
В работе AndersonandMay (1991)введён параметр
ipk
dau
определяющий скорость воспроизводства ви-
R
0
русов.
Обобщением простейшей DeBoerandPerelson(1998) ) :
dx
dt
l- dx - pxv,
модели
(1.1 )
является следующая модель
(NovakandBongham (1996),
dy
dt
Pxv -ay - pyz,
(1.4)
dv, dt '
ry - sv,
dz .
— = cyz - bz. dt y
Здесь х - неинфицированные клетки, у- инфицированные клетки, v - свободные вирусы, z - цитотоксические T - лимфоциты.
Предполагая, что число свободных вирусов в организме пропорционально числу инфицированных клеток в книге Wodarz(2007) модель (1.4) упрощается:
dx
dt
1- dx - pixv,
dy =
dt
Pixy -ay - pyz,
(1.5)
dz u
— = cyz - bz. dt
Здесь z - число цитотоксических T-лимфоцитов, уничтожающих свободные вирусы и инфицированные клетки.
Модель (1.5) имеет неподвижную точку
x*
, y
1
d-Pb
b z. = (c(P1 - ad) - 2bP) i c’z p(dc - bP) (1-6)
При ряде условий устойчивость неподвижных точек (1.2), (1.3) для системы уравнений (1.1)и (1.6)
для системы уравнений (1.5)исследована в Wodarz(2007).Обобщением модели (1.5) на случай одновременного заражения различными вирусами или бактериями являются следующие три модели предложенные в IwasaY., MichorF., NowakM. (2004) В этих моделях х - число неинфицированных клеток, yi- число клеток, инфицированных i-м вирусом,i = 1,2,...,n, zt -число цитотоксических T - лимфоцитов, каждый из которых
может вступать во взаимодействие с только с определённым Xi -м вирусом.
Первая модель имеет вид:
dx
dt
n
l- dx - Yft,xy,
i=1
dy
dt
(bx - ai - pzi)yi ,i = 1,2 n,
dzL
dt
c,y - b,zi,i = 1,2.........n.
Вторая модель имеет вид:
(1.7)
dx
dt
n
l- dx - Y
i=i
bxy
1 + hiZi ’
dy, _ bxy
dt 1 +hzi
- ay, ,i = 1,2 n,
dZL
dt
= cy - by, ,i = 1,2 n.
Третья модель имеет вид:
dx
dt
n
l- dx - Yfixy,
i=1
(1.8)
dy =
dt
dzL =
dt
(bx - a, - р,z,)y ,i = 1,2....n,
(ciyi - b)z:,i = 1,2...n.
(1.9)
В моделях, описываемых системами уравнений (1.7) - (1.9), параметр А определяет скорость продуци-
рования неинфицированных клеток, параметр d естественную гибель неинфицированных клеток, /Зі- вероятность встречи неинфицированной клетки с инфицированной и гибель неинфицированной клетки в результате её взаимодействия с клеткой, инфицированной i-м вирусом, параметр c определяет скорость воспроизводства цитотоксических T -лимфоцитов, специфических к i-му вирусу, bi- естественную гибель цитотоксических T - лимфоцитов, специфических кі-му вирусу.
Отметим, что в моделях (1.1), (1.4), (1.5), (1.7)-(1.9) не учтены изменения, которые происходят в
организме за время болезни. Поэтому представляет значительный интерес исследование перечисленных выше моделей с параметрами зависящими от времени.
В работе IwasaY., MichorF., NowakM. (2004) при ряде ограничений вторым методом Ляпунова исследована устойчивость неподвижных точек в моделях, описываемых
системами дифференциальных уравнений (1.7) — (1.9). В моделях (1.1), (1.4), (1.5), (1.7) - (1.9)
не учтено время необходимое для развития иммунного ответа на вирусное и бактериальное заражение. Учёт эффекта непрерывного развития иммунного ответа включён в модель предложенную в работе GuardiolaandVecchio (2004). В этой работе развитие иммунного ответа описывается системой нелинейных интегральных уравнений Вольтерра
t
P(t) = |F (t - x)e -x)kiksV(x)dx,
0
t
V(t)= V0e-c + je^'-x)P(x)dx,t є [0, tf ], (1.10)
0 t
S(t) = S0e-b + je-b(t-x)[a- ksV(x)S(x)]dx,
0
В модели (1.10) функция F (t) описывает запаздывание во времени, протекающем между заражением клетки и продуцированием новой популяции инфицированных клеток.
Эта функция, по-видимому, впервые была введена в Mittler (1998) , см. также Calshaw (2003) .
В работе GuardiolaandVecchio (2004) предполагается что F(t) непрерывная случайная функция сгамма - распределением, имеющая вид:
F (x) = 1 - e 6 Y —
( Pi jb
Здесь P- популяция инфицированных клеток, производящих вирусы, V - популяция вирусов, s - популяция антител (targetcells).GuardiolaandVecchio (2004) исследовали модель (1.10) и исследовали ограниченность её решений при различных начальных значениях. Биологический смысл параметров, используемых в модели (1.10) , приведён в GuardiolaandVecchio (2004) .
Математические модели иммунного ответа на различные вирусные и бактериальные заражения предложены и исследованы Г. И. Марчуком (1991).и его учениками и последователями. [10]
Базисная (или простейшая) модель иммунного ответа, позволяющая упрощенно проанализировать основные процессы, происходящие в иммунной системе, имеет вид:
dV (t) = dt
dC (t) = dt
dF (t) = dt
(b-gF (t ))V (t),
X(m)aV(t - t)F(t -t) -mc(C(t) -C'), pc (t) - (m + hgV (t ))F (t),
dm
d
SV(t)-mmm(t),(1.11) ,
где V (t) - концентрация патогенных размножающихся антигенов,F(t)- концентрация антител,C(t) -
концентрация плазматических клеток,m(t) -относительная характеристика пораженного органа,^ - коэффициент размножения антигенов; у- коэффициент нейтрализации антигена антителом при их встрече; Е (т) -
коэффициент восстановления деятельности организма;рс - коэффициент, определяющий уменьшение числа плазматических клетокза счет старения;C* - постоянный уровень плазмаклеток в здоровом организме;! -время, в течение которого осуществляется формирование каскадаплазматических клеток;а - коэффициент, учитывающий вероятность встреч антител с антигенамии определяющий скорость образования новых клеток. Цт - коэффициент пропорциональности, характеризующий обратную величину восстановления органа в l раз, а - некоторая константа, своя для каждого заболевания,р - скорость производства антител одной плазматической клеткой, pf-коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител,п - коэффициент, определяющий уменьшение числа антител за счет их реакции с антигенами.
Система уравнений (1.11) имеет две неподвижные точки: неподвижную точку характеризующую состояние здоровья организма
V(to)=0,C(t0) = C*,F(У = F* = pC* / m,m(t0)= 0. (1.12)
и неподвижную точку характеризующую хроническое заболевание
(1.13)
V = mm, (b-gF *) / (P(pX(m)a-W0f),
C = (mf baX(m) - fWcC *) / (gpX(m)a - Wag2),
F = b / g,
m = sv / mm
Устойчивость неподвижной точки (1.12) системы уравнений (1.11) исследована Г. И. Марчуком (1991). Асимптотическая устойчивость решения системы уравнений (1.11) в окрестности неподвижной точки (1.13) в предположении что исследована Г. И. Марчуком (1991).
Обобщением простейшей модели является следующая система
интегро-дифференциальных уравнений, предложенная в работе О. Ю. Левченко (2011)
dV
dt
dC
dt
dF
dt
dm
d
cB
dt
(b-gF(t) - dbB(t))V(t),t > 0
1 -tc
J aNX(m(t))V(s)B(s)ds- m(C(t) - C*),t > 0
t-t
= pC(t) - (mf + hgV(t))F(t),t > 0
t
= (1 - m(t)) J f (t - s)V(s)ds-mmm(t),t > 0
1 -tm
= bbpbX(m(t))B(t -t)V(t -t) - bbB(t)V(t) -mb(B(t) - B'),t > 0.(1.14)
Здесь дополнительно к обозначениям, используемым в системе уравнений (1.11), вводятся следующие обозначения:То- момент времени в каскадном процессе, длящемся промежутоквремени !, в который появляются незрелые плазматические клетки;Тт- промежуток времени, в течение которого бактерия оказывает патогенноедействие на орган-мишень после своей нейтрализации за счет продуктовметаболизма;f(t) -известная неотрицательная финитная функция. Множитель (1 - m(t))в четвертом уравнении системы (1.14) оказывает лимитирующее действие наскорость поражения органа бактериями.
В работе О. Ю. Левченко (2011) доказана единственность решения системы уравнений (1.14) при начальных условиях, заданных на сегменте [-max (т,Тт,Тъ), 0]
и доказана экспоненциальная устойчивость системы (1.14), с начальными условиями, характеризующими состояние здорового организма.
Математическая модель иммунного ответа на вирусное заражение предложена Г. И. Марчуком (1991)
dVf
~dT
dMv
~df
dH
~dt
= vCv + nbtECvE-gVEFVf-gVMMVf - gVC (C - Cv - m)V f,
gMVMVf aM M V ,
bHE) [%(m)pHE]Mv (t - t ])He (t - t)) - MvHe ]
-b(pHE ]MvHeE +aHE}(HE
He ),
CHb
dt
-biHB ]MVH
bHE) [X(m)P°]MV (t - tB])Hb (t - *HB)) - MvHb ] -
BB +aHB)(HB - Hb),
dE
d
bf) [X(m)PEMv (t -tE)He (t -tE )E(t -tE) - MvHeE] -
bE CCV E + aE (E E ),
dB
d
dp
d
b{pB) [X(m)PBMV (t -tB)Hв (t -tB)B(t -tB) - MvHbB] + ав (B* - B),
b(P]X(m)PpMV (t - tp)Hв (t - tp)B(t - tp) + ap(P* - P),
dF . ~dt' dCv dt
PfP ~7FVVfF -aFF,
= sVf (C* - Cv - m) - bcECvE - bmCv,
dm
~dt
= bCECVE + bmCV -amm*
(1.15)
где:
Vf(t) - количество свободно циркулирующих в организме вирусов, Mv (t) -количество стимулированных
(антигенпрезентирующих) макрофагов,Hs(t) -количествоT - лимфоцитов-помощников клеточного
иммунитета,Hs(t) - количество T - лимфоцитов-помощников гуморального иммунитета,E(t) - количество
T - клеток-эффекторов (киллеров), ( количество антител),B(t) -количество B - лимфоцитов,P(t) - количество плазматических клеток,Cv(t) - количество зараженных вирусами клеток органа-мишени,т (t) - не функционирующая часть пораженного вирусами органа-мишени.
Здесь V, nCE , gVE , gVM , gVC , gNV , aM , bH , pH , bp* , aH , pH , bpB ,aH ^ bp ^ pE , bEC , aE , bp , bp , pB , aB , ap, pF , gFV , aF , S, bCE , am -
параметры, характеризующие динамику процессов, протекающих в организме.
Описание этих параметров дано в книге Г. И. Марчук (1991) .
Эта модель имеет неподвижную точку
Vf (t0) = 0, Mv (t0) = 0, He (to) = H*, Hb(t0) = HB, E(t0) = E*, B(t0) = B,
P(to) = P, F (to) = P—, Cv (to) = 0, m(to) = 0.(1.16)
aF
характеризующую состояние здорового организма не зараженного вирусом.
Асимптотическая устойчивость неподвижной точки (1.15) исследована в книге Г. И. Марчук (1991). Математическая модель иммунного ответа на бактериальное заражение предложена Г. И. Марчуком
(1991) :
dK = dt " dMK dt
dHв dt
bK -YkmMkK -TkfFK ,
7mkmkk aMMK,
bHB> [t(m)pHB)MK (t -H)Hb (t-
{B)
)-MkHb ] -
-b(pHB]MkHbB +aH (HB - Hb),
B
dt
d—
dt
dF
~dt
b{p] [X(m)PBMK (t -t )H в (t -tB )B (t -tB) - MkHbB ] + ав (B * - B), b{—X(m)ppMK (t - tp)Hв (t - tp)B(t - tp) + a— (P* - P),
PfP - h* YfK KF aFF ,
— = sK -amm,(1.17) ,
dt
где:К^) - количество патогенных бактерий в органе мишени;Мк (t) - количество стимулированных мак-
рофагов лимфоидной ткани органа-мишени,H^(t) - количество T - клеток-помощников данной специфичности,^^) - количество B - лимфоцитов данной специфичности;P(t) - количество плазматических клеток,
вырабатывающих антитела данной специфичности;F(t) - количество специфических антител;т(^ - доля по-
раженных клеток органа-мишени.
Одной из неподвижных точек системы (1.17) является состояние здорового организма:
K(0) = K0, Mк(0) = 0, Hb(0) = H*, B(0) = B', P(0) = P*,
F (0) = F * = Pf^ , m(0) = 0;
aF
M к (T )H в (t)=0, -tHB> £ t <0,
Mk (t)H b (t)B(t)=0, -1 £ t <0, t=max(tB t).
Асимптотическая устойчивость неподвижной точки (1.18) исследована вкниге Г. И. Марчук (1991) .
2. Обобщенные модели иммунологии
В работах И.В. Бойков , Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева (2008 (1), 2008 (2)) исследована устойчи-
вость простейшей модели иммунологии, моделей иммунного ответа на вирусные и бактериальные заболевания в предположении, что коэффициенты дифференциальных уравнений, описывающих эти модели, зависят от времени. Получены критерии устойчивости и асимптотической устойчивости соответствующих систем уравнений .
Для простейшей модели иммунологии эти условия имеют вид:
Теорема 2.1. Пусть при t є [to,to + i] выполнены условия: при любом произвольном векторе £=(£1,.. , <U) с нормой ||Z ||-5 и для любого момента времени t є [to,to + T] выполнялись неравенства:
b(t) -gt)F(to) -r3(t)Z £-X,
-tm(t) £ -X,
-mo +h(t)gt)Q+ \h(t)Y(t)F(to) \ + \Po |£ -x,
-Zm(t)+\ s(t) £ -x,
а при t є [ to + т, выполнены условия:
P-yF(t) - g \C3\< ~X’
i \ xm \\ a \\ z, \ +1 \ xm \\ a \\ Zi \ + \ z \ f(+ - m < -x,
\ wF (t) \ + \ p\ -(Zf +hg \Zi\)< -x,
\ s\-Zm< -X
или:
\xm \\a\\Zi \ \ z, \+\Zi \ \ f(+ \ -zc < -x,
\ )+ \ -zm < -x
где Z=( Zi, Z2, Z3/Z4), |Z ||-5- произвольный вектор, положительное число ^>0.
Тогда стационарное решение (1.12) уравнения (1.11) асимптотически устойчиво.
Аналогичные критерии получены для устойчивости математических моделей иммунного ответа на вирусные и бактериальные заболевания.
В разделе 1 отмечалось, что асимптотическая устойчивость решения системы уравнений (1.11) в окрестности неподвижной точки (1.13) в предположении, что ониисследована Г. И. Марчуком (1991) .
В общем случае имеет место следующее утверждение И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А.Дмитриева, О.А.Будникова (2011) (1) .
Теорема 2.2. Пусть у, у > 0- положительное число, х>0. Пусть выполнены условия:
b-gF < -c,
Fax(m) - Zc < -c WF + p- z, < -C
s-Zm < -C
Тогда стационарное решение (1.13) системы уравнений (1.11) асимптотически устойчиво.
Простейшая модель иммунологии (1.11) была обобщена в следующих направлениях И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011)(1), И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011) (2).
В модель (1.11) были введены логистические слагаемые. В первое уравнение системы (1.11) введено слагаемое - 5V2, препятствующее экспоненциальному размножению вирусов.
Во второе уравнение введено слагаемое - Ц2о(С-С*)2, стабилизирующее воспроизводство плазматических клеток, а в третье уравнение введено слагаемое - gfF2, определяющее уменьшение скорости воспроизводства антител при больших плотностях их популяции. Эта модификация имеет вид:
dV
dt
dC
~dt
dF
dt
= (b-dV -gF )V,
= xm)aV(t - t)F (t -t) - Zc(C - C*) - Z2c(C - C*)2 = pC - (zZ +ZfF +hgV )F, (1.19)
dm
~df = sV - Zmm
Состояние здорового организма определяется неподвижной точкой
V(0) = 0,F(0) = (-zZ +УІ(zZ)2 + 4pZfC*) / (2z,)
C(0) = C ,m(0) =0 (1.20)
Теорема 2.3. И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011) (2) Пусть существует положительное число у, у > 0при котором выполняются условия:
b-gF(0) -C,-Zc < -c
-2ZF(0) -zZ + p + nrF(0) - C,s- Zm < -c
Тогда неподвижная точка (1.20) асимптотически устойчива.
Пусть система уравнений (1.19) имеет неподвижную точку,
V,f,c, m, (1.21)
характеризующую состояние хронического заболевания.
Теорема 2.4. И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011) (1) . Пусть существует положительное число,х,х > 0при котором выполняются условия
Ь - 2dV - gF + gV < -c,
-Zlc - 2Z2c(C - C*) < -c
-(zZ + 2zF + ) + nrF +p< -c
-Zm +s< -c
Тогда неподвижная точка (1.21)системы уравнений (1.19) асимптотически устойчива.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anderson, R.M., May, R.M.: Infectious Diseases of Humans. Oxfors University Press, Oxoford,
England (1991)
2. De Boer, R.J., Perelson, A.S.: Target Cell Limited and Immune Control Models of HIV Infection:
a Comparison. J TheorBiol 190, 201--14 (1998)
3. Guardiola, J., Vecchio, A.: A Distributed Delay Model of Viral Dynamics. WSEAS Transaction on
Biology and Biomedicine 2, 36--41 (2005)
4. Nowak, M.A., Bangham, C.R.: Population Dynamics of Immune Responses to Persistent Viruses.
Science 272, 74--9 (1996)
5. Wodarz D. Killer Cell Dynamics Mathematical and Computational Approaches to
Immunology.Springer Science+ Business Media, LLC, 2007, 220 p.
6. Nowak M.A. , May R.M. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and
virology.Oxford University Press.2000.237 p.
7. Iwasa Y., Michor F., Nowak M. Some basic properties of immune selection // Journal of Theoretical Biology 2004. v. 229. p. 179 - 188.
8. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии.Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука. 1991.304 с.
9. Бойков И.В., Захарова Ю.Ф., Дмитриева А.А. Устойчивость простейшей математической модели иммунологии / Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико - математическиенауки. Математика. 2008г. №4. C.32 — 46.
10. Левченко О.Ю. Математическое моделирование противобактериального иммунного ответа.// Научный
журнал КубГАУ, N 66 (02). 2011. C. 1-12.
11. Бойков И.В., Захарова Ю.Ф., Дмитриева А.А. Устойчивость моделей противовирусного и противобактериального иммунного ответа / Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико - математические науки. Математика. 2008г. №4. C.47-57.
12. Бойков И.В. Устойчивость решений дифференциальных уравнений.- Пенза: Издательство Пензенского государственного университетов. 2008. 244 с.
13. И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011(1))
Устойчивость математических моделей противобактериального иммунного ответа // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико - математические науки. Математика. 2011г. №2 с.80-89.
14. И.В. Бойков, Ю.Ф. Захарова, А.А. Дмитриева, О.А. Будникова (2011(2))
15. Устойчивость математических моделей иммуннологии. V Международная научно-техническая конференция 24 - 26 мая 2011 года."Математическое моделирование естественнонаучных и социальных проблем" Сборник статей, Пенза, ПДЗ.
16. Романюха А.А., Руднев С.Г., Зуев С.М. Анализ данных и моделирование инфекционных заболева-ний//Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования: в 2 т.
17. Т. 2. : Математическое моделирование / [отв. ред. В. П. Дымников]. - Ин-т вычисл. математики. - М. : Наука, 2005.с. 352 — 403.
