CC BY
182
фундаментальные дисциплины
© Э. и. Валькович
ТЕРАТОГЕНЕЗ И ТЕРАТОГЕННОСТЬ
санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, кафедра гистологии и эмбриологии
резюме. В статье рассмотрены вопросы тератогенеза и тератогенности, ставшие чрезвычайно актуальными в связи с экологическим кризисом в современном мире. Уточнены основные патогенетические механизмы и особенности мальформаций в отличие от других форм врожденных пороков развития (ВПР): дисплазий, деформаций и дисрупций. Предлагается расширить представление о ВПР, дополняя это понятие другими формами «токсикоза развития».
ключевые слова: тератогенез; врожденные пороки развития; тератологическая консультация.
УДК: 616-007
Повышенный интерес к проблеме тератогенеза объясняется в настоящее время существенным нарушением ряда параметров физического и химического состояния окружающей среды, обусловленное бурным и мало контролируемым развитием, прежде всего химической и ядерной промышленности. Применение в повседневной жизни человека множества различных химических соединений, радионуклидов, которое неуклонно растет, послужило причиной их распространения в воде, воздухе, предметах домашнего обихода, косметике, а затем по так называемой «пищевой цепочке» в организме человека [3]. Многие из них способны вызывать изменения генетической информации как на уровне генов, обладая мутагенным свойством, так и нарушать строение самих хромосом. Эти же агенты, также повреждая ДНК и другие макромолекулы в клетках растущего зародыша, способны вызывать развитие врожденных пороков (ВПР), т. е. обладают тератогенным потенциалом (тератогенностью).
Таким образом, под тератогенезом следует понимать процесс индуцирования врожденных пороков развития внешними, зкзогенными, средо-выми факторами, изменяющими ход нормального развития как эмбрио-нальныхзачатков,путемнарушенияосновныхбиологическихпроцессов развития, таких как клеточное деление, дифференцировка, рост, иммиграция, эмбриональная индукция, апоптоз, так и плода—путем повреждения первоначально правильно сформированных тканей и органов. Совершенно очевидно, что от того, на каком этапе внутриутробного развития зародыша тот или иной средовой фактор или их сочетанное действие проявляют свой тератогенный потенциал зависит, вызывают ли они мутагенный или тератогенный эффект. Из этого следует, что как мутагенез, так и тератогенез индуцируются теми же самыми факторами, а биологический эффект зависит от момента действия на развивающийся зародыш. И хотя эти два процесса имеют ряд сходных черт, они также существенно различнаются [4, 5]. Прежде всего, мутагенез не зависит от эффективной дозы, тогда как тератогенез не развивается, если доза тератогена ниже пороговой.
Как известно, каждый этап внутриутробного развития начинается с качественной перестройки и сопровождается изменением темпов основных биологических процессов развития, в частности детерминации, регулирующей пролиферацию и дифференцировку клеток раннего зародыша. Восприимчивость клеток зародыша к действию тератогенов зависит не только от стадии развития зародыша в целом, но и от периода повышенной чувствительности клеток определенного эмбрионального зачатка. Это значит, что зародыш неодинаково реагирует на действие тератогенов и зависит от того периода внутриутробного развития, в котором он находиться. Так, первые 10-12 дней после оплодотворения со-
♦ педиатр
том I № 1 2010
ISSN 2079-7850
14
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ДИСЦИПЛИНЫ
Тип неправильного морфогенеза Пример мальформации Частота
Неполный морфогенез
Агенезия Агенезия почек Часто
Гипоплазия Недоразвитие нижней челюсти
Неполное закрытие Расщелина неба
Неполное разделение Сращение пальцев
Неполная миграция Гипоспадия мочевого пузыря
Неполная атрофия провизорного органа Дивертикул Мекеля
Сохранение первичной локализации Низко посаженные уши
Чрезмерный морфогенез Пахидактилия Редко
Морфогенетическая эктопия Щитовидная железа в средостении Очень редко
ответствуют периоду относительной устойчивости зародыша к действию веществ, обладающих тератогенным потенциалом, поскольку бластомеры еще не требуют большого количества нутриентов, и поэтому он относительно мало чувствителен к средовым повреждениям. Если оно происходит, то обычно ранний зародыш либо погибает, либо далее развивается нормально. Период максимальной чувствительности приходиться на 15-56-е сутки пренатального развития, соответствующие эмбриогенезу. Начиная с 9 недели отмечается заметное снижение чувствительности к тератогенам, действия которых в дальнейшем развитии плода в основном проявляется нарушением темпов роста плода и процессов дифференци-ровки тканей. На этом основании Stockard (1921) [2], а затем П. Г. Светлов (1937-1960) [1] обосновали и развили теорию о критических периодах развития в онтогенезе животных и человека, позволившую обосновать практически важный вывод о возможности пренатальной профилактики врожденных пороков, в том числе и наследственно обусловленных.
С обоснованием положения о критических периодах и их значении для клинической эмбриологии тесно связано понятие о тератогенных терми-национных периодах (ТТП), впервые обозначенное Schwalbe (1909) [2] для определения того временного предела, до которого в пренатальном онтогенезе тератоген способен вызвать определенный порок развития того или иного органа. В связи с этим следует считать, что каждый орган имеет свой терминационный период, после которого ВПР уже развиться не может. Так, например, для не разделившихся близнецов ТТП ограничивается первыми двумя неделями беременности, для двухкамерного сердца — 34-м днем, для дефекта межжелудочковой перегородки — 44-м днем, межпредсердной перегородки — 55-м днем и т. д [2].
В зависимости от патогенетического механизма врожденные пороки развития принято делить на 4 основные группы, характеризующие особенности
биологических процессов развития данного периода пренатального онтогенеза.
1) Мальформации (первичное нарушение морфогенеза преимущественно зародышевого периода. Механизмы мальформаций не совсем ясны, хотя, вероятнее всего, обусловлены нарушением пролиферации клеток зародыша, дифференцировки, миграции, программированной клеточной гибели или эмбриональной индукции. Независимо от того, какой из названных биологических процессов подвергается нарушению, развитие эмбрионального зачатка органа или ткани замедляется или принимает неправильный характер, что в конечном итоге приводит к стойким структурным нарушениям. Определение ВПР как мальформации не свидетельствуют о специфическом характере этиологии, а только указывает на то, что дефект развития возник на раннем этапе дифференциров-ки или органогенеза. Мальформации могут быть вызваны различными нарушениями морфогенеза, среди которых имеет смысл выделить три следующие типа — неполный, чрезмерный и эктопический морфогенез. Мальформации могут быть как простые, так и сложные. Чем раньше возникает мальформация, тем более она сложна морфологически и имеет более серьезные секвенции. Под секвенцией мальформации следует понимать целый ряд ВПР, возникший вследствие одного, главного, структурного дефекта.
2) Дисплазии — чаще всего моногенные нарушения морфогенеза, обусловленные глубоким изменениями, происходящими на молекулярном уровне.
3) Дисрупции — разрывы, возникающие в структурах плода, до того развивавшихся нормально.
4) Деформации — нарушения плода, возникающие под влиянием механического фактора давления [6].
В последнее время прослеживается тенденция анализа ВПР не только во временном аспекте (в
♦ ПЕДИАТР
ТОМ I № 1 2010
ISSN 2079-7850
фундаментальные дисциплины
15
перинатальном периоде, младенческом, раннего детства и т. д.), но и стремление связать патогенетические механизмы ВПР и возможные функциональные, прежде всего, психоэмоциональные расстройства. Поэтому, суть процесса тератогенеза в традиционном, устоявшемся для этого названия, термине была уточнена с помощью введения нового, более широкого морфофункционального понятия — «токсикоз развития», не только включающего в себя анатомические пороки органов и тканей плода, характеризующего три другие типа нарушенного пренатального онтогенеза: замедление роста плода, эмбрио- и фетолетальность, а также функциональные, психоэмоциональные нарушения [7, 8].
Тератологическое консультирование в настоящее время представляет собой важный инструмент, позволяющий не только объективно оценить риск врожденной патологии у каждой женщины, планирующей беременность либо находящейся на любом сроке беременности, но и принять меры, предусматривающие своевременную углубленную, в том числе и инвазивную, пренатальную диагностику плода.
литература
1. Светлов П. Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез // Вопросы цитологии и общей физиологии. - Л., 1960. - С. 263-285.
2. ЛозюкЛ. Г. Руководство тератологии человека. - М.: Изд-во Медицина, 1979. - 480 с.
3. Никитин А. И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека (ответственность
перед будущим поколением). СПб.: ЛБИ., 2005. -
C. 245.
4. Brent R. The application of basic developmental biology data to clinical teratological problems // Approaches to elucidate mechanisms in teratogenesis. F. Welsch, ed. Hemisphere Publishing Washington,
D. C., 1987. - P. 255-267.
5. Brent R., Beckman D. A. Environmental teratogens // Bull. N. Y. Acad. Med., 1990. - V. 66, - P. 123-163.
6. Korniszewski L. Dziecko z zespolem wad wrodzonych. Diagnostyka dysmorfologiczna. Wydawnictwo lekar-skie PZWL. - Warszawa, 2005. - S. 260.
7. Principles of teratogenesis // National center for health Statistics. Annual summary, 1978. - Vol. 27. - P. 59.
8. Ormond K. Clinical teratology educational modules // National Soc. Gen. Cons. - Univer. Press. Baltimor, 2000. - P. 248.
teratogenesis and teratogenicity
Valkovich E. I.
♦ Resume. Some aspects of the teratogenesis and the teratogenicity in the state of developing ecological crisis in the world have been considered. There have been also refined the basic mechanisms of the birth defects such as malformations, dysplasia, deformations, disruptions and functional impairments. It was strongly affirmed by the author that the teratological consultancy is essential method to estimate the risk of possible congenital malformations in general as a result of influence on the fetus of external environmental factors.
♦ Key words: teratogenesis; teratogenicity; congenital malformations; teratological consultancy.
♦ Информация об авторах
Валькович Эрнест Иванович — д. м. .н., профессор. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, кафедра гистологии и эмбриологии, 194100, Спб, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru
Valkovich Ernest Ivanovich — Department of Histology and Embryology, Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy, Litovskaya street,2, Saint-Petersburg, 194100 E-mail: spb@gpma.ru
♦ педиатр
том I № 1 2010
ISSN 2079-7850
