CC BY
31
Терапия антиэпилептическими препаратами и ее влияние на репродуктивные и психические функции при эпилепсии у женщин
Е.В. Железноеа
Одним из центральных направлений в эпилептологии в настоящее время остается нейроэндокринный аспект проблемы эпилепсии у женщин, который активно изучается многими научными коллективами [17, 21, 22, 40]. Это находит свое отражение и при создании новых поколений антиэпилептических препаратов (АЭП), эффективность которых оценивается не только по их влиянию на частоту и тяжесть припадков, но и в отношении их безопасности: учитываются возможные тератогенные влияния на организм беременной женщины, на плод и развитие ребенка, а также, соответственно, на эндокринную сферу [27, 28, 48]. Высокая частота различных нейроэндокринных нарушений приводит к значительному снижению фертильности - способности к деторождению - среди данной категории больных.
О степени репродуктивной способности женщин, страдающих эпилепсией, приводятся различные данные, которые варьируются в широких пределах - от 33 до 100% [37, 38, 47].
В исследовании 1980 г [14] процент браков среди больных мужского пола составил 59%, у женщин - 83% от ожидаемой величины. При этом замужние женщины имели лишь 69% от ожидаемого числа рождаемых живых детей. Согласно другим исследованиям, степень фертильности замужних женщин, страдающих эпилепсией, не отличается от нормы [46].
Б. Яе1Ь [41] указывает, что фертильность при эпилепсии у женщин снижена в среднем в 2 раза по сравнению с фертильностью в общей популяции. К факторам, приводящим к снижению фертильности, автор относит ранний дебют заболевания, парциальные эпилепсии, неблагоприятные социально-экономические условия, гормональные и хромосомные нарушения. У женщин с эпилепсией также возрастает уровень индуцированных абортов, повышается риск кровотечений, перинатальная смертность возрастает в 1,2-2 раза, а роды часто осложняются, в том числе необходимостью кесарева сечения по эпилептологическим по-
Елена Валерьевна Железнова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии, Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ.
казаниям. Зафиксировано также увеличение в 2-3 раза случаев развития мальформаций у детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией. У данной категории больных повышен и процент бесплодия.
О существовании определенной взаимосвязи между фертильностью женщин, страдающих эпилепсией, и формой болезни высказывается ряд исследователей. Так, М. Morrell et al. [37] сообщают, что ановуляторные (однофазные) циклы отмечались чаще у женщин с идиопатичес-кой генерализованной эпилепсией, чем у женщин, страдающих височной эпилепсией. При этом наивысший риск ановуляторных циклов существовал у больных идиопати-ческой генерализованной эпилепсией, принимавших валь-проаты. У больных височной эпилепсией 25-35% циклов характеризуются отсутствием овуляции [7], а у здоровых женщин такие циклы имеют место лишь в 8-10% случаев [7, 36]. Вместе с тем, по мнению M. Webber et al. [47], больные идиопатической генерализованной эпилепсией имеют такую же степень репродуктивной способности, что и женщины, не страдающие эпилептическими припадками.
Причины пониженной репродуктивной способности женщин, больных эпилепсией, самые разные. В частности, имеет значение сознательный отказ от родов из-за боязни передачи эпилепсии по наследству или риска появления уродств в результате приема АЭП. Наряду с этим играют роль недостаточная уверенность в себе, более раннее наступление менопаузы, более частое прерывание беременности, депрессивные дисфории, а также обусловленные эпилепсией и медикаментозным лечением нарушения менструального цикла [8, 9, 13, 14, 32, 44]. Женщины, страдающие височной эпилепсией, в силу тесной взаимосвязи между височными структурами и гипоталамусом особенно подвержены риску появления эндокринных (гормональных) нарушений [36]. Височная эпилепсия оказывает влияние на гипоталамо-гипофизарную ось вследствие тесных связей лимбической системы с гипоталамически-ми центрами, которые управляют регуляцией, производством и секрецией гонадотропного гормона (GnRH). Судорожная активность в средних височных долях в результате повышения уровня GnRH в сочетании с последующим повышением содержания лютеинизирующего гормона (LH) и
N
28 Ат > Нервные болезни 1*2010
www.atmosphere-ph.ru
снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (FSH) может привести к образованию поликистозного яичника. C другой стороны, вследствие снижения уровня GnRH и последующего снижения уровня LH при нормальном уровне FSH может развиться синдром гипогонадотропного гипогонадизма [19, 26]. Эти изменения приводят к снижению уровня прогестерона. Отмечается, что поликистоз яичников связан с левосторонней височной эпилепсией, гипо-гонадотропный синдром - с правосторонней височной эпилепсией [6, 26]. По мнению J. Bauer [7], в этом случае резекция височной доли может привести к нормализации овуляторного цикла в результате устранения импульсов возбуждения в эпилептическом очаге.
Согласно данным S. Aull-Watschinger [6], у 50% женщин, страдающих эпилепсией, наблюдаются нарушения менструального цикла, что отражается на репродуктивной способности. Указанные нарушения встречаются чаще в форме аменореи, олигоменореи, маточных кровотечений, ановуляторных циклов. Встречаются также другие гинекологические расстройства, в частности по-ликистозные яичники и поликистозный овариальный синдром (PCO-синдром).
Поликистозный овариальный синдром определяется обязательным наличием олигоменореи (продолжительность цикла >35 дней) или аменореи, гиперандрогенизма (повышенная концентрация тестостерона, андростендио-на и дегидроэпиандростерона в плазме крови), а также наличием по данным ультразвукового исследования поли-кистозных яичников (двустороннее увеличение яичников >9 мл в объеме, 10 или более фолликул диаметром от 2 до 10 мм на каждый яичник, увеличенная и уплотненная стро-ма). К дополнительным данным относятся нарушение репродуктивной функции, гирсутизм, алопеция, акне, излишняя масса тела (отмечались у 40-50% пациенток с PCO-синдромом), повышенный коэффициент соотношения LH/FSH, повышенная концентрация в сыворотке крови LH, отклоняющиеся от нормы показатели уровня липидов, резистентность к инсулину, гиперинсулинизм [6, 8].
Генез PCO-синдрома, по всей вероятности, многофакторный. Предполагается, что развитие синдрома может первично формироваться в церебральных (вследствие влияния эпилептической активности на гипоталамус и гипофиз) или первично-овариальных структурах. Здесь следует также отметить и генетические факторы [5]. В последние годы возрос объем данных, свидетельствующих об увеличении доли пациенток с поликистозными яичниками или гиперандрогенизмом среди принимавших вальпроаты [8]. Однако и у не принимавших препараты этой группы женщин с височной эпилепсией степень распространенности PCO-синдрома выше по сравнению с женщинами в общей популяции и составляет 10-25% [24, 25, 29].
Одно из возможных объяснений развития РСО-синдро-ма сводится к терапии вальпроатами. При этом в печени происходит торможение превращения тестостерона в эст-
радиол под действием вальпроевой кислоты, что и обусловливает гиперандрогенизм и гирсутизм [23].
В качестве другого механизма развития РСО-синдро-ма предполагают значение увеличения жировой массы и индекса массы тела. Это также способствует усиленному образованию инсулиноподобного фактора роста I с последующим повышенным образованием в яичниках тестостерона [6, 8]. Наличие поликистозных яичников, разумеется, не обязательно позволяет делать вывод о манифестации PCO-синдрома. Поликистозные яичники без других клинических симптомов гиперандрогенизма были выявлены примерно у 20% молодых здоровых женщин и у 14-33% всех женщин предклимактерического возраста [5].
При постановке диагноза РСО-синдрома должны присутствовать клинические признаки гиперандрогенизма, подтвержденные лабораторно-химическими исследованиями [31]. Большинство женщин с поликистозными яичниками не имеют какой-либо клинической симптоматики [5]. Указывается, что распространенность PCO-синдрома в нормальной популяции (у здоровых людей) составляет от 4 до 6,5% [5, 23], у женщин с эпилепсией - от 13 до 25% [23].
После отмены вальпроатов и перехода на Ламиктал (ламотриджин) в большинстве случаев может достигаться нормализация менструального цикла, вероятно в результате снижения массы тела [29]. Другие исследования не смогли подтвердить высокую распространенность PCO-синдрома при лечении вальпроатами, но свидетельствовали скорее о частоте, сопоставимой с частотой этого синдрома среди здоровых людей. Не были также выявлены заметные различия в частоте PCO-синдрома у больных, принимающих вальпроаты, по сравнению с женщинами, принимающими карбамазепин [1-3, 8, 34]. Однако в настоящее время ряд наблюдений, связывающих развитие PCO-синдрома с применением вальпроатов, являются достаточно убедительными [23]. Остается неясным, можно ли свести патогенез PCO-синдрома исключительно к результатам терапии вальпроатами, к самой эпилепсии или к действию обоих факторов [39].
У женщин с избыточной массой тела и PCO-синдро-мом снижение массы тела является первоочередной задачей [5].
Известно, что на уровень половых гормонов оказывают влияние как прием антиэпилептических препаратов, так и припадки. Наиболее распространенные изменения заключаются в постприступном повышении уровня про-лактина. Это особенно ярко выражено при сложных парциальных припадках с двусторонним вовлечением передних височных структур [44]. Уровень других гормонов, таких как LH, FSH, гормоны роста и кортизол, также может повыситься после парциальных и/или тонико-клонических припадков [44].
По мнению P. Jeavons [30], у многих женщин, страдающих эпилепсией, частота появления эпилептической активности на ЭЭГ нарастает в перименструальном периоде. T. Lin et al. [33] констатировали нарастание генерализован-
Атм>сферА. Нервные болезни 1*2010 29 www. atmosphere- ph. ru
ной пик-волновой активности во время менструации у женщин с абсансной эпилепсией. Сходные данные получены В.А. Карловым и соавт. [4], которые отметили, что пик пароксизмов, определяемых клинически и электроэнцефа-лографически у больных катамениальной эпилепсией (КЭ), фиксируется в 1-й день менструального цикла. У больных, не имеющих жесткой привязанности возникновения припадков к фазам менструального цикла, наиболее выраженные изменения на ЭЭГ были обнаружены на 7-й день. Это позволяет рекомендовать проведение ЭЭГ в первые 7 дней менструального цикла у больных КЭ женщин, с акцентом на 1-й день для выявления наиболее явных и доказательных изменений.
Существует единство мнений разных авторов в отношении оценки различных проявлений дисфункции репродуктивной сферы (нарушения менструального цикла, поликис-тоз яичников, бесплодие, лакторея и др.): они рассматриваются в качестве маркеров как собственно катамениаль-ной эпилепсии, так и форм эпилепсии, осложненных и видоизмененных нейроэндокринной патологией на фоне болезни и терапии антиконвульсантами. В ряде работ подчеркивается, что снижение репродуктивной функции у женщин с эпилепсией наблюдается после манифестации болезни, а не до ее начала [45].
Еще одним важным аспектом при изучении эпилепсии у женщин является широкий диапазон психических расстройств, включая аффективные (депрессивные) состояния, по частоте встречаемости достигающие 50%. По отношению к эпилептическому припадку принято выделять пре-иктальные, иктальные и постиктальные аффективные расстройства.
Преиктальные состояния, обозначаемые в эпилептологической литературе также как продромальные состояния, могут предшествовать припадкам, чаще всего генерализованному судорожному, наступая за несколько часов или несколько дней до него. На первом плане здесь стоят нарушения настроения (дисфории), прежде всего связанные с повышением возбудимости или агрессии, однако они могут также иметь депрессивный или тревожный характер. Так, P. Blanchet и G. Frommer [12] описали 13 больных, показавших по шкале самооценки продолжительное ухудшение настроения, предшествующее припадку. К этому можно добавить внутреннее напряжение и повышенную двигательную активность, расстройство концентрации внимания, ощущения деперсонализации и дереализации. Редко могут возникать также необоснованные продолжительные состояния эйфории. В классификации МКБ-10 данные состояния представлены в разделе F06 "Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью".
Особую проблему представляют собой иктальные тревожные и аффективные расстройства. Тревога может являться основным симптомом простого парциального припадка в случае, если эпилептическому возбуждению подвергаются орбитопрефронтальный, переднепоясной
(anterior cingular) и височно-лимбический отделы коры головного мозга [11]. В случае частых повторений подобных приступов они могут быть классифицированы как "органические тревожные расстройства" (МКБ-10, F06.4) [43]. При отсутствии дополнительных клинических признаков данные расстройства едва ли можно отличить от приступов паники. Они являются одним из частых проявлений аур (простых парциальных припадков). Данные расстройства, предшествуя наступлению сложных парциальных припадков с эпилептическим очагом в височной зоне, свидетельствуют об особой активности передних отделов гиппокам-па и обусловливают положительный прогноз в случае хирургического лечения эпилепсии [18].
Депрессивные расстройства имеют симптоматику, сходную с аффективными припадками, и гораздо реже представляют собой проявление иктальных тревожных расстройств. Больные испытывают особо сильное чувство вины и депрессии, которое может продолжаться до 2 нед вплоть до начала самого припадка. В это время существует повышенная опасность суицида [35]. Тяжелые депрессивные расстройства рассматривают также как коррелят генерализованного или парциального бессудорожного эпилептического состояния [42].
Состояния кратковременной приподнятости духа (маниакальные состояния), представляющие собой эквиваленты припадка и известные благодаря творчеству Достоевского, редко встречаются в повседневной клинической практике. Тем не менее всегда следует помнить о возможности возникновения в рамках простых парциальных припадков маниакальных состояний.
Учитывая высокую степень предрасположенности женщин молодого репродуктивного возраста с эпилепсией к развитию патологии как минимум двух наиболее важных сфер - психической и репродуктивной, во главу угла ставятся задачи по оптимизации терапии данного контингента больных. Одним из решающих является вопрос о предпочтительном выборе АЭП с минимумом или отсутствием побочных влияний на психические, репродуктивные функции и тератогенез в целом.
Все сказанное и предопределило проведение настоящего исследования, основная цель которого сводилась к установлению закономерностей течения эпилепсии у женщин на основе интеграции эндокринно-гинекологических и психопатологических показателей.
Материал и методы исследования
Исследование проводилось на базе клиники эпилепсии Московского НИИ психиатрии, где было обследовано 54 женщины с депрессивными интериктальными расстройствами.
Верификация диагноза осуществлялась на основе результатов клинико-неврологического, психопатологического исследований, динамического ЭЭГ-обследования, в том числе ЭЭГ-мониторирования, и данных МРТ головного мозга.
j 1*2010
www.atmosphere-ph.ru
Среди обследованных преобладали лица с парциальными формами эпилепсии - криптогенной (35 человек) и симптоматической (5 человек). Идиопатическая генерализованная эпилепсия диагностирована у 14 человек.
Средний возраст больных составил 30,1 ± 8,2 года, средняя длительность заболевания - 14,6 ± 8,5 года. Сопутствующая нейроэндокринная патология в виде менструальной дисфункции центрального генеза имела место у 21 женщины, поликистоз яичников - у 4. Катамениальная форма эпилепсии диагностирована у 12 человек.
Психопатологическая квалификация психических нарушений у женщин проводилась согласно диагностическим критериям МКБ-10, на основании которой психические нарушения рассматривались в рубрике "Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью"; они были представлены депрессивными расстройствами и диагностировались по МКБ-10 как "Органические расстройства настроения [аффективные]" (F.06.3).
В исследовании наряду с клинико-психопатологичес-кими методами обследования использовались психометрические шкалы и вопросники, направленные на оценку психопатологической симптоматики и настроения. Одним из таких инструментариев явилась шкала SCL-90 [15, 16], представляющая собой оценочный перечень из 90 симптомов для самостоятельной оценки больными своего состояния, где в баллах от 0 до 4 отмечается степень выраженности указанных симптомов.
Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовались шкалы:
• госпитальная шкала тревоги и депрессии - HADS [49], состоящая из 14 утверждений, которым соответствуют 4 варианта ответов, кодирующиеся по нарастанию тяжести симптома от 0 баллов (отсутствие) до 3 баллов (максимальная выраженность), при этом общий показатель выше 11 баллов соответствует клинически выраженной тревоге;
• вопросник депрессии Бека - BDI [10], включающий в себя 21 категорию симптомов, ранжированных по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии в баллах от 0 до 3, где 0 - симптом отсутствует, 3 - максимально выражен;
• шкала Цунга для самооценки тревоги - ZARS [50], с помощью которой оцениваются как аффективные, так и соматические симптомы. Балл определяется в соответствии с 4 градациями степени выраженности симптома по каждому пункту. Максимальный суммарный балл составляет 80 и используется при соотнесении полученного результата с этим максимумом;
• шкала Гамильтона для оценки депрессии - HDRS [20], заполняемая врачом и состоящая из 21 пункта, оценивающего состояние по степени выраженности симптомов, где суммарный показатель от 0 до 6 соответствует отсутствию депрессии, от 7 до 15 - малому депрессивному эпизоду, а 16 и выше - большому депрессивному эпизоду.
Соотношение терапии АЭП и нейроэндокринной патологии у женщин с эпилепсией (n = 25)
Препарат Наличие эндокринной патологии, абс. (%) Препарат Наличие эндокринной патологии, абс. (%)
Барбитураты 2 (8) Ламотриджин 0
Вальпроаты 9 (36) Топирамат 2 (8)
Карбама- 9 (36) Клоназепам 3 (12)
зепины
Все данные были подвергнуты математической обработке с помощью программы "Статистика" (версия 8.0).
Результаты и обсуждение
Анализ терапии показал, что нарушения менструальной функции в рамках гипогонадотропного гипогонадизма и поликистоза яичников наблюдались при терапии различными АЭП, представленными в таблице.
В первую очередь обращает на себя внимание широкая представленность репродуктивных расстройств при эпилепсии у женщин, достигающая в данном исследовании 46% (25 из 54 женщин).
Анализ показал, что статистически значимых отличий частоты встречаемости репродуктивных расстройств при терапии различными АЭП не было. Исследование не продемонстрировало преобладания гинекологической патологии при приеме вальпроатов (как это неоднократно было показано в литературе), причем частота эндокринно-гинеколо-гических расстройств при приеме вальпроатов была аналогична таковой при приеме карбамазепинов. Барбитураты показали меньшую связь с указанной патологией, возможно, это объясняется недостаточной выборкой обследованных больных. Вместе с тем очевидно, что АЭП новых поколений в этом отношении являются более благоприятными, и особенно это касается ламотриджина. В настоящем исследовании применялся оригинальный препарат Ламиктал, и, как видно из таблицы, только при его приеме не отмечалось нейроэндокринных расстройств, что в целом согласуется с данными современной литературы.
На втором этапе работы нами оценивалось влияние терапии на психический статус женщин с эпилепсией. Анализ терапии женщин с депрессивными расстройствами (n = 54) показал, что статистически значимые различия касались лишь терапии фенобарбиталом и Ламикталом женщин с тревожной депрессией. Установлено, что лечение фенобарбиталом у них было сопряжено с высоким уровнем показателей депрессии (r = 0,54), тревоги (r = 0,42) и агрессии (r = 0,48) по шкале SCL-90 и уровнем депрессии по шкале HADS (r = 0,41). Так, установлены прямые корреляции между дозой фенобарбитала и уровнем депрессивных переживаний. Из этого следует, что чем выше доза барбитуратов, тем выше уровень тревожной депрессии у женщин с эпилепсией. В этой связи еще раз подтверждается положение о том, что барбитураты обладают выра-
www. atmosphere- ph. ru
женными депрессогенными свойствами. Заметного влияния в этом плане терапии другими АЭП отмечено не было.
При проведении терапии Ламикталом получены отрицательные корреляции между уровнем депрессии по шкале SCL-90 (r = -0,44), шкале HADS (r = -0,47), шкале BDI (r = -0,48) и шкале ZARS (r = -0,54) и применяемыми дозами. Данная закономерность свидетельствует о том, что при использовании более высоких доз Ламиктала снижается уровень депрессии, определяемой независимо по разным шкалам. Это указывает на наличие у Ламиктала психотропных эффектов, в частности выраженного антидепрессивного действия.
Если в отношении терапии вальпроатами в настоящее время высказываются разные мнения, то в отношении терапии Ламикталом (ламотриджином) авторы единодушны во взглядах на безопасность его применения у женщин репродуктивного возраста, включая беременных. К настоящему времени известно о 1439 исходах беременностей при монотерапии Ламикталом (Реестр беременностей на март 2009 г.), где процент аномалий развития составляет 2,4. Это соответствует частоте аномалий в общей популяции. В то же время при политерапии вальпроатами число аномалий достигает 10,9% [51].
Все вышеуказанное свидетельствует о благоприятном профиле Ламиктала при эпилепсии у женщин молодого репродуктивного возраста, включая беременных, и позволяет рекомендовать его как препарат выбора у данной категории больных.
Список литературы
1. Железнова Е.В. и др. // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М., 2004. С. 196.
2. Железнова Е.В. // Журн. неврол. и психиатр. 2005. Т. 105. № 2.
С. 59.
3. Железнова Е.В., Калинин В.В. // Соц. и клин. психиатр. 2006. Т. 16. № 1. С. 27.
4. Карлов В.А. и др. // Тер. арх. 1994. Т. 66. № 4. С. 68.
5. Auernhammer C.J. // Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. Bd. 127. S. 971.
6. Aull-Watschinger S. // Handbuch der Epilepsien / Hg. von C. Baumgartner. Wien; N.Y., 2001. S. 191-201.
7. Bauer J. // Valproinsaure, Pharmakologie, klinischer Einsatz, Nebenwirkungen und Therapierichtlinien. 2 Aufl. / Hg. von G. Kramer, J. Walden. Berlin; Heidelberg; N.Y, 2002. S. 342-358.
8. Bauer J., Kramer G. // Akt. Neurol. 2000. V. 27. P. 50.
9. Betts T., Crawford P. Women and epilepsy. London, 1998.
10. Beck A.T. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1961. V. 4. P. 561.
11. Biraben A. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001. V. 70. P. 186.
12. Blanchet P., Frommer G. // J. Nerv. Ment. Dis. 1986. V. 174. P. 364.
13. Cramer J.A., Mattson R.H. // Comprehensive Epileptology / Ed. by M. Dam, L. Gram. N.Y, 1990. P. 289-298.
14. Dansky L.V. et al. // Epilepsia. 1980. V. 21. P. 261.
15. Derogatis L. et al. // Psychopharm. Bull. 1973. V. 9. № 1. P. 13.
16. Derogatis L.R., Cleary P.A. // J. Clin. Psychol. 1977. V. 33. P. 981.
17. Foldvary-Schaefer N., Falcone T. // Neurology. 2003. V. 61. Suppl. 2. P. 2.
18. Freichtinger M. et al. // Arch. Neurol. 2001. V. 58. P. 771.
19. Friedman M.N., Herzog A.G. // Managing Epilepsy and CoExisting Disorders / Ed. by A.B. Ettinger, O. Devinsky. Boston, 2002. P. 305-316.
20. Hamilton M. // Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. V. 6. P. 278.
21. Herzog A.G. // Neurology. 1986. V. 6. P. 1607.
22. Herzog A. // Epilepsia. 1991. V. 32. P. 550.
23. Herzog A., Schachter S. // Epilepsia. 2001. V. 42. P. 311.
24. Herzog A. et al. // Arch. Neurol. 1986. V. 43. P. 341.
25. Herzog A. et al. // Neurology. 1984. V. 34. P. 1389.
26. Herzog A.G. // Neurology. 1993. V. 43. P. 1907.
27. Holmes L.B. // J. Med. Genet. 2002. V. 39. P. 245.
28. Hvas C. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000. V. 107. P. 896.
29. Isojarvi J.I.T. et al. // Ann. Neurol. 1998. V. 43. P. 446.
30. Jeavons P. // A Textbook of Epilepsy / Ed. by J. Laidlaw. Edinburgh, 2001. P. 150.
31. Khatami R. // Akt. Neurol. 2002. V. 29. P. 530.
32. Lambert M.V. // Seizure. 2001. V. 10. P. 319.
33. Lin T. et al. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1952. V. 4. P. 335.
34. Luef G. et al. // J. Neurol. 2002. V. 249. P. 835.
35. Mendez M.F. // Psychological Disturbances in Epilepsy / Ed. by J.C. Sakkellares, S. Berent. Boston, 1996. P. 125-141.
36. Morrell M.J. // Neurology. 1999. V. 53. P. 42.
37. Morrell M.J. et al. // Ann. Neurol. 2002. V. 52. P. 696.
38. Penovich P.E. // Epilepsia. 2000. V. 41. P. 53.
39. Rasgon N. // J. Clin. Psychopharmacol. 2004. V. 24. P. 322.
40. Reddy D.S., Rogawsky M.A. // Epilepsia. 2001. V. 42. P. 337.
41. Reid S. Epilepsy, Pregnancy and the Child. Berlin; Vienna, 1996. P. 1-82.
42. Robertson M. // Psychiatric Comorbidity in Epilepsy / Ed. by H.W. McConnel, P.J. Snyder. Washington, DC; London, 1998. P. 133.
43. Rösche J. et al. // Nervenheilkd. 2001. V. 20. P. 456.
44. Schachter S.C. // Epilepsy Res. 2000. V. 5. P. 67.
45. Schupf N., Ottmann R. // Epilepsia. 1996. V. 37. P. 833.
46. Tettenborn B. et al. // Epileptic Disord. 2002. V. 4. P. 23.
47. Webber M.P. et al. // Epilepsia. 1986. V. 27. P. 746.
48. Yerby M. // Neurology. 2000. V. 55. P. 21.
49. Zigmond A.S., Snaith R.P. // Acta Psychiatr. Scand. 1983. V. 67. P. 361.
50. Zung W.W.K. How Normal is Anxiety? (Current Concepts). Kalamazoo, MI, 1980.
51. Lamotrigine Pregnancy Registry. (EPI40048). Interim report. 1 September 1992 through 31 March 2009. 4
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline
N
32 Ата¿сферА. Нервные болезни 1*2010 www.atmosphere-ph.ru
