CC BY
206
© ЕМЕЛЬЯНОВ А.В., 2015 УДК 615.357.032.23:616.248
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Емельянов А.В.
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 193015 Санкт-Петербург
Для корреспонденции: Емельнов Александр Викторович — д-р мед. наук, проф. каф. пульмонологии; e-mail: emelav@inbox.ru
Рассмотрены механизм действия, особенности клинической фармакологии, эффективность ингаляционных глюко-кортикодов и их применение у больных бронхиальной астмой. Обсуждены безопасность этих лекарственных средств, возможные побочные эффекты и меры их профилактики.
Ключевые слова: бронхиальная астма; ингаляционные глюкокортикоиды; эффективность; безопасность.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (1): 23—29.
THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF INHALATION GLUCOCORTICOIDS IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA
Emel'yanov A. V.
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Sankt-Peterburg, Russia Correspondence to: Aleksander V. Emel'yanov — MD, PhS, DSc, prof; e-mail: emelav@inbox.ru
The author considers the mechanism of action, peculiarities of clinical pharmacology, efficacy of inhalation glucocorticoids and their use for the treatment of patients with bronchial asthma with reference to their safety, possible side effects, and their prevention.
Key words: bronchial asthma; inhalation glucocorticoids; efficacy; safety.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (1): 23—29. (In Russian)
Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС) занимают важное место в лечении больных бронхиальной астмой (БА). По сравнению с системными глюкоко-кортикостероидами они имеют высокое сродство к рецепторам, более низкие терапевтические дозы и биодоступность. Эти свойства обеспечивают их высокую эффективность и минимальную системную активность.
Механизм действия ингаляционных стероидов
В последние десятилетия сформировалось представление о двухэтапной модели действия ИГКС. Предполагают, что эти препараты путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (а) рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с двумя молекулами белка теплового шока.
Образовавшийся комплекс «гормон - рецептор» перемещается в виде димера в ядро клетки, где связывается с ко-активирующими молекулами: белком, связывающим цАМФ-чувствительный элемент (СВР), ко-активатором стероидного рецептора и др., а также с чувствительным элементом генов (геномный эффект действия ИГКС). СВР обладает свойствами ацетил-трансферазы и активирует ацетилирование гистонов, что приводит к уменьшению плотности хроматина и считыванию генетической информации. Таким путем в клетках активируются процессы синтеза белков, оказывающих противовоспалительное действие: ли-покортина-1, секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов, ингибитора ядерного фактора каппа В (КБ-кВ),
интерлейкина (ИЛ) 10, Р2-адренорецепторов клеток легких и др.
В последние годы было установлено, что комплексы «гормон - рецептор» (в виде мономера) непосредственно и через молекулы СВР взаимодействуют с факторами транскрипции — активирующим протеином 1, ядерным фактором каппа В (КБ-кВ и др.). Активность последних в клетках возрастает под влиянием оксидан-тов, медиаторов воспаления и вирусов. Итогом этого является торможение транскрипции "воспалительных" генов (транс-репрессия). Последнее в свою очередь уменьшает образование в клетках следующих белков и пептидов: провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ- 2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18 и др.), индуцибельной синтазы оксида азота (N0) и циклооксигеназы 2, фосфолипазы А эндотелина-1, молекул адгезии (1САМ-1, УСАМ-1, Е-селектина) лейкоцитов и др. Указанные механизмы составляют основу внегеномного действия ИГКС.
Относительно недавно было показано, что одним из молекулярных механизмов торможения глюкокортико-идами экспрессии «воспалительных» генов является активация фермента деацетилазы. Деацетилирование гистонов хромосом приводит к уплотнению структуры хроматина и ограничению доступа к ДНК «воспалительных» факторов транскрипции.
Известные в настоящее время данные о геномном и внегеномном эффектах ИГКС приведены на рисунке.
Некоторые авторы высказывали предположение о том, что существует мембранный этап действия глю-
Геномный эффект (транс-активация)
Глюкокортикостероид
I
Цитоплазматический рецептор
Внегеномный эффект (транс-репрессия)
Связывание с ДНК Ацетилирование гистонов
Взаимодействие с факторами транскрипции (АР-1, МР-кВ, и др.) Деацетилирование гистонов
Активация синтеза противовоспалительных белков (адгезивных)
Побочные эффекты (метаболические, эндокринные и др.)
Снижение синтеза «воспалительных» белков (цитокинов, ферментов, молекул и др.)
Механизм действия ГКС.
кокортикоидов. Считалось, что их взаимодействие с рецепторами плазматической мембраны разных клеток повышает внутриклеточный уровень цАМФ и снижает концентрацию ионов Са2+. Высказывалось мнение, что внутриклеточные рецепторы опосредуют влияние глюкокортикоидов на ядро клеток, а мембранные — на системы вторичных посредников. Доказательства значимости мембранных рецепторов в реализации клинических эффектов ИГКС пока не получены.
Обсуждаемые выше молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов определяют их действие на разные клетки дыхательных путей (табл. 1).
Механизмы взаимодействия ингаляционных стероидов с другими лекарственными средствами
Р2-адреномиметики длительного действия и ингаляционные стероиды. Установлено, что ИГКС и
адреномиметики длительного действия (ДДБА) саль-метерол и формотерол оказывают комплементарное действие и обладают синергизмом. Эти препараты влияют на различные механизмы развития БА. Доказано, что глюкокортикоиды повышают синтез Р2-адренорецепторов, предупреждают развитие их де-сенситизации. В свою очередь, ДДБА фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к агонистам. Они стимулируют перемещение комплексов «рецептор-стероид» в ядро и увеличивают время нахождения их в ядре.
Метаанализ клинических наблюдений свидетельствует о том, что добавление салметерола к ИГКС в низких и средних дозах более эффективно, чем увеличение дозы. Установлено, что использование комбинации будесонида и формотерола в течение года достоверно уменьшает выраженность симптомов, снижает частоту обострений БА, улучшает качество жизни больных и уменьшает стоимость лечения по сравнению с показателями при монотерапии будесонидом в низких и высоких дозах. Эти данные явились предпосылкой для создания комбинированных препаратов — салметерол/флутиказона пропионат (серетид), формотерол/будесонид (симбикорт, форадил комби), формотерол/беклометазона дипропионат (фостер), формотерол/мометазон фуроат (зенхейл), которые яв-
ляются высокоэффективными средствами для лечения больных БА.
Согласно международным и национальным рекомендациям, применение ДДБА без сопутствующих ИГКС при БА недопустимо. С учетом недостаточной дисциплинированности части пациентов предпочтительно использовать фиксированные комбинации, содержащие оба компонента в одной ингаляционной дозе (серетид, симбикорт, фостер, зенхейл). Если пациент получает ИГКС и ДДБА раздельно (например, форадид комби), крайне важно регулярно проверять, насколько четко он соблюдает предписанный режим применения препаратов.
Теофиллин и ингаляционные стероиды. Установ -лено, что теофиллин в низких дозах оказывает не только бронхорасширяющее, но и противовоспалительное действие. Считают, что одним из механизмов действия
Таблица 1. Влияние ИГКС на клетки дыхательных путей
Объект исследования Влияние ИГКС
Эозинофилы Уменьшение количества (активация апоптоза) и торможение продукции медиаторов
Тучные клетки Уменьшение количества
Т-лимфоциты Торможение продукции медиаторов, уменьшение количества (торможение пролиферации, активация апоптоза)
Макрофаги Торможение секреции медиаторов
Дендритные клетки Уменьшение количества
Нейтрофилы Увеличение количества (торможение апоптоза)
Эпителиальные клетки Торможение продукции медиаторов, восстановление структуры эпителия
Эндотелиальные клетки Уменьшение проницаемости (активация синтеза вазокортина?) Подавление образования новых сосудов (высокие дозы)
Гладкие мышечные клетки? Увеличение количества Р2-адренорецепторов, уменьшение продукции провоспалительных медиаторов
Железистые клетки Торможение продукции слизи
Таблица 2. Лекарственные формы ИГКС и комбинированных препаратов
Препарат Основные торговые названия Форма выпуска Высшие суточные дозы, мкг
БДП Бекломет изихейлер, бе-клазон эко и др. ДАИ, ПИ 50, 100, 250 мкг/доза 1600—2000
ТАА Азмакорт* ДАИ со спейсером, 100 мкг/доза 2000
ФЛУ Ингакорт* ДАИ со спейсером, 250 мкг/доза 2000
БУД Пульмикорт Тарбухалер и др. ПИ 200 мкг/доза 1600—2000
ФФП Фликсотид ДАИ, ПИ 25, 50, 125, 250 мкг/доза 2000 2000
МФ Асманекс ПИ (Твистхалер) 200 и 400 мкг/доза 200—800
ЦИК Альвеско ДАИ 40, 80, 160 мкг/доза 1280
ФП/салметерол Серетид ПИ (Мультидиск) 100/50, 250/50, 50/50 мкг/доза; ДАИ 50/25, 125/25, 250/25 мкг/доза 1000/100
БУД/формотерол Симбикорт ПИ (Турбухалер) 160/4,5; 80/4,5 и 320/9 мкг/доза 1280/ (1920/54 — Турбухалер в режиме одного ингалятора)
БУД + формотерол Форадил комби ПИ (Аэролайзер) 200/12 и 400/12 мкг/капсула 1600 + 48
БДП/формотерол Фостер ДАИ 100/6 мкг 400/24
МФ/формотерол Зенхейл ДАИ 50/5, 100/5, 200/5 800/20
Примечание. ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор; ПИ — порошко вые ингаляторы.
Здесь и в табл. 3, 4: * — препараты, не зарегистрированные или не используемые в России.
этого препарата является активация деацетилазы ги-стонов, приводящая к торможению транскрипции «воспалительных» генов. Установлено, что теофиллин в низких дозах повышает активность деацетилазы, что сопровождается уменьшением эозинофилии дыхательных путей. Глюкокортикоиды вызывают активацию этого же фермента другим путем. Таким образом, тео-филлин может усиливать противовоспалительную активность ИГКС. Этим, вероятно, можно объяснить повышение их терапевтического эффекта у больных БА при добавлении теофиллина в низких дозах.
Клиническая фармакология ингаляционных стероидов
В разных странах мира в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), триам-цинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ), будесо-нид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид (ЦИК). Большинство этих препаратов имеют формы для ингаляционного (табл. 2) и интраназального применения.
Противовоспалительную активность ИГКС оценивают по их способности тормозить продукцию ци-токинов и сосудосуживающему действию на кожу.
Установлено, что по противовоспалительному потенциалу ИГКС можно расположить следующим образом: ФП > МФ > БУД = БДП > ТАА = ФЛУ.
Фармакокинетика ИГКС. Системное действие ИГКС обусловлено их фракцией, поступающей в кровоток. Она складывается из количества препарата, которое откладывается в полости рта, проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике, а также из порции, поступающей в кровь из легких. Важными характеристиками ИГКС являются следующие показатели: биодоступность при пероральном и ингаляционном применении (количество препарата, поступающего в системный кровоток, в процентах к введенной дозе), клиренс (объем крови, из которого стероид выводится в единицу времени), объем распределения (характеризует липо-фильность препарата) и период полувыведения из крови и легких (время, необходимое для снижения концентрации ИГКС в 2 раза; табл. 3). Эти показатели определяют терапевтический индекс ИГКС, т. е. соотношение их местной противовоспалительной активности и системного действия. Очевидно, что он наиболее оптимален у тех соединений, которые длительно сохраняются в легких после ингаляции и полностью инактивиру-ются при поступлении в кровь.
БДП - эталонный ИГКС. Используется в клинической практике с 1973 г. БДП является пролекарством, которое в легочной ткани быстро превращается в беклометазона 17-монопропионат (17-БМП). Абсолютная биодоступность БДП составляет 2%, БМП — 62%, период его полувыведения из крови — 0,5 ч, из легких — 0,1 ч. Поступивший в циркуляцию БДП превращается в печени в активный метаболит 17-БМП и неактивное соединение 21-БМП. Эффект первого прохождения препарата через гепатоциты составляет приблизительно 70%. Известно, что период полувыведения 17-БМП из легочной ткани составляет 1,5—6,5 ч. Вероятно, это обусловлено его высокой липофильностью.
ТАА имеет высокое сродство к рецепторам. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет от 10,6 до 23%, при ингаляциях — 22%. ТАА инактиви-руется в печени и выводится преимущественно с желчью. Его первичный печеночный метаболизм составляет 80—90%; период полувыведения ТАА из крови — 1,4—2 ч, из легких — 3,6 ч (см. табл. 3).
Системная биодоступность ФЛУ при приеме внутрь составляет 20%, при ингаляционном введении — 39— 40%. Период полувыведения этого ИГКС из крови
Препарат Биодоступность при проглатывании, % Биодоступность при ингаляциях, % Клиренс, л/ч Объем распределения, л Тч , ч
из крови из легких
БДП/Б17-МП -/26 2/36 150/120 20/424 0,5/2,7 0,1/1,5—6,5
ФЛУ* 21 39—40 ^ОДАИ) 58 96—138 1,3—1,7 1,7—3,7
ТАА* 10,6—23 22 (CFC-LFB) 37 100—148 1,4—2,0 3,6
БУД 11—13 39 (Турбухалер) 84 183—196 1,7—3,4 2,0
ФП < 1 5,5—17 (Мультидиск) 66—69 318 7,8 14,4
5,3—16 (HFA-ДАИ)
МФ < 0,1 1—11 (Твистхалер) 53,5 4,5 4,5 Нет данных
ЦИК/дез-ЦИК < 1/< 1 -/< 50 (HFA-ДАИ) -/1190 0,71/3,5 -/6,4
Примечание. БДП/БМП — беклометазон дипропионат/беклометазон монопропионат; дез-ЦИК — дезизобутирил-цикле-зонид (активный метаоит циклезонида), ДАИ — дозированы ингалатор; CFC-ДАИ — дозированные аэрозольные ингаляторы, содержащие хлорфторуглегод (фреон); HFA-ДАИ — дозированные аэрозольные ингаляторы, содержащие гидрофторалкан (норфлуран).
(1,6 ч) приближается к скорости элиминации эндогенного кортизола (см. табл. 3).
БУД является негалогенизированным ИГКС, состоящим из лево- и правовращающего изомера. Он обладает высоким сродством к рецепторам. Его системная биодоступность составляет 11—13% при приеме внутрь и 26—38% (в зависимости от системы доставки) — при ингаляционном введении. БУД быстро приблизительно на 90% метаболизируется в печени и выводится в виде неактивных продуктов (Т7 составляет 1,7—3,4 ч; см. табл. 3). Установлено, что в клетках препарат образует комплексы с жирными кислотами, которые служат его внутриклеточными депо. Этим объясняется длительный противовоспалительный эффект БУД и возможность приема 1 раз в сутки.
Среди всех препаратов ФП обладает наиболее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой системной биодоступностью: при приеме внутрь — менее 1%, при ингаляционном введении — 5,3—17% (см. табл. 3). Эффект первого прохождения через печень высок (приблизительно 99%). Эквивалентные терапевтические дозы ФП почти в 2 раза меньше, чем у БДП (табл. 4).
Отличительно характеристикой МФ является низкая биодоступность (менее 0,1% при проглатывании и 1—11% при ингаляциях). В печени препарат интенсивно метаболизируется цитохромом Р450 до полярных соединений, выводится с желчью и мочой.
ЦИК является негалогенизированным ИГКС, представляющим собой пролекарство. Под влиянием эндо-
генных эстераз он превращается в клетках легочной ткани в активное соединение — дезизобутирил ци-клесонид. Локальная активация ЦИК приводит к увеличению направленности его действия, уменьшению вероятности развития местных и системных побочных эффектов. ЦИК и его метаболит образуют обратимые комплексы с жирными кислотами, которые служат их внутриклеточными депо. Это увеличивает продолжительность противовоспалительного действия препарата и объясняет возможность его приема 1 раз в сутки.
В клинической практике используются низкие, средние и высокие дозы ИГКС (см. табл. 4). Эффективность эквивалентных доз различных препаратов примерно одинаковая.
Большая часть терапевтических эффектов ИГКС отмечается при их использовании в сравнительно низких дозах (БУД в дозе 400 мгк/сут или другие препараты в эквивалентных дозах). Использование высоких доз нередко повышает риск развития побочных эффектов и не сопровождается усилением положительного действия препаратов. Это является обоснованием для назначения пациентам с БА комбинированной терапии при неэффективности низких и средних доз ИГКС (см. ниже).
Системы доставки ингаляционных стероидов
К числу факторов, определяющих эффективность ИГКС и приверженность больных к лечению, относятся системы их доставки. В качестве последних используют дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), ДАИ со спейсером, порошковые ингаляторы и небулай-
Та б л ица 4. Эквивалентные дозы ИГКС
Препарат Низкие дозы Средние дозы, мкг Высокие дозы
взролые дети от 5 до 12 лет взрослые дети от 5 до 12 лет взрослые дети от 5 до 12 лет
БДП 200—500 100—200 > 500—1000 > 200—400 > 1000—2000 > 400
БУД 200—400 100—200 > 400—800 > 200—400 > 800—1600 > 400
ФЛУ* 500—1000 500—750 > 1000—2000 750—1250 > 2000 > 1250
ЦИК 80—160 80—160 > 160—320 > 160—320 > 320—1280 > 320
ФП 100—250 100—200 > 250—500 > 200—500 > 500—1000 > 500
ТАА* 400—1000 400—800 > 1000—2000 > 800—1200 > 2000 > 1200
зеры. При применении современных порошковых ингаляторов (Мультидиск, Турбухалер, Твистхалер и др.) по сравнению с ДАИ у больных реже возникают местные побочные явления (кандидоз и осиплость голоса). Это связано с уменьшением отложения ИГКС в полости рта.
В настоящее время в клинической практике используется небулайзерная терапия растворами ИГКС. Она может заменить таблетированные стероиды при нетяжелых обострениях БА. В некоторых исследованиях показано, что использование растворов ИГКС позволяет существенно уменьшить дозу глюкокортикоидов у больных с гормонозависимой БА. Небулайзерная терапия оказывается особенно эффективной у больных, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства. К числу факторов, сдерживающих широкое применение такого способа введения, относится его высокая стоимость.
Клиническое применение ингаляционных стероидов при бронхиальной астме
ИГКС эффективны у больных любого возраста и при любой тяжести течения БА . Они уменьшают выраженность всех клинических симптомов заболевания, улучшают качество жизни пациентов, бронхиальную проходимость и уменьшают гиперреактивность бронхов. ИГКС предупреждают обострения БА, снижают частоту госпитализаций, и летальность при БА, предупреждают развитие ремоделирования дыхательных путей и способствуют его частичному обратному развитию при использовании в высоких дозах.
Установлено, что эффективность ИГКС тем выше, чем раньше они назначены. Эти препараты являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами при персистирующей БА.
Принципы назначения ИГКС при БА следующие.
1. Стартовая терапия при БА легкого и среднетя-желого течения предусматривает использование этих препаратов в низких дозах (БДП в дозе 400 мкг/сут или другие ИГКС в эквивалентных дозах) с последующим постепенным уменьшением дозы до минимально необходимой. При неконтролируемой БА и низких показателях функции легких возможно начало лечения с комбинации ИГКС и ДДБА.
2. Применение ИГКС должно быть длительным (не менее 3 мес) и регулярным. Их отмена сопровождается ухудшением течения БА. При достижении контроля БА уменьшение дозы должно быть постепенным (на 50% каждые 3 мес). При использовании ИГКС в низких дозах больного можно перевести на прием препарата 1 раз в сутки.
3. Кратность ингаляций при стабильном течении БА — обычно 1 или 2 раза в сутки. При ухудшении контроля БА целесообразно рассмотреть увеличение дозы либо назначение комбинации ИГКС с другими классами препаратов (см.ниже).
4. Комбинация ИГКС с ДДБА, антилейкотриеновы-ми препаратами или теофиллинами длительного действия по эффективности превосходит увеличение дозы
стероидов. Основным показанием для назначения ком-бинированой терапии является недостаточная эффективность ИГКС в низких и средних дозах.
5. При применении ИГКС возможно уменьшение дозы глюкокортикоидов, принимаемых внутрь. По эффективности доза БДП 400—600 мкг/сут эквивалентна 5—10 мг преднизолона; при этом безопасность ИГКС значительно выше, чем у таблетированных стероидов. Клинический эффект отчетливо проявляется на 7—10-й день после начала терапии ИГКС. При совместном применении можно начинать уменьшать дозу глюкокортикоидов, принимаемых внутрь, не ранее этого срока.
6. При обострениях БА можно использовать ИГКС (например, БУД или БДП) в высоких дозах через не-булайзер.
Комплементарность действия и синергизм ИГКС и ДДБА, а также результаты клинических исследований явились основанием для создания комбинированных препаратов (см. табл. 2). Показано (исследование GOAL), что использование комбинации салметерол/ флутиказон (серетид) в течение 1 года позволяет добиться полного и хорошего контроля БА у большего числа больных, чем при использовании монотерапии ФП. Комбинированная терапия позволяла быстро получить эффект при использовании ФП в низких дозах. Результаты этого исследования явились основой для разработки представлений о разных уровнях контроля БА, нашедших отражение в международных согласительных документах (GINA, 2006—2012).
Побочные эффекты ингаляционных стероидов
Местные побочные эффекты свойственны всем известным ИГКС. Они зависят от дозы препаратов и вида дозирующего устройства.
Ротоглоточный кандидоз. По разным данным, встречается у 5-25% больных. Проявляется жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистой оболочке. Частота его развития прямо пропорциональна дозе и кратности применения ИГКС. Для лечения используется сублингвальный прием нистатина.
Для профилактики кандидоза больным рекомендуют полоскание рта после каждой ингаляции, что уменьшает вероятность развития кандидоза; использование спейсера с ДАИ или порошковых ингаляторов, а также применение ИГКС в более низких дозах и с меньшей кратностью применения.
Кандидоз пищевода. Ранее считали, что кандидоз пищевода вследствие применения ИГКС встречается достаточно редко, однако при использовании эндоскопических методов исследования частота этого побочного эффекта может достигать 35—37%. Соответственно пациентам рекомендуют не ложиться сразу после ингаляции, а также применять препарат до завтрака и ужина, чтобы его частицы удалялись из пищевода с пассажем пищи.
Осиплость голоса (дисфония) Наблюдается в 30— 58% случаев. Зависит от дозы ИГКС и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата
Точка приложения Степень доказательности Заключение
Минеральная плотность костей А Использование ИГКС у детей не связано с уменьшением минеральной плотности костей
С У взрослых пациентов обычно не отмечается существенного уменьшения минеральной плотности костей. При многолетнем применении ИГКС в высоких дозах их влияние на костную ткань может стать клинически значимым
Катаракта С Риск развития субкапсулярной или нуклеарной катаракты при использовании ИГКС у больных молодого возраста незначителен. Он может повышаться у пациентов старших возрастных групп Недостаточно данных о сравнительном риске возникновения катаракты при использовании разных ИГКС Дозозависимая связь между применением ИГКС и возникновением катаракты не изучена
Глаукома Вероятность развития глаукомы при применении ИГКС представляется небольшой и требует дальнейших исследований Недостаточно данных о сравнительном риске развития глаукомы при использовании разных ИГКС. Предполагается наличие дозо-зависимой связи между применением ИГКС и возникновением глаукомы, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения
Рост А Возможно краткосрочное замедление роста у детей. Выраженность этого эффекта слабая и нивелируется при длительном лечении
С Рост взрослых, которые в детстве получали ИГКС для лечения БА, не отличается от такового у людей, не страдающих БА
С Данных о сравнительном влиянии на рост разных ИГКС недостаточно
Кожа В У пожилых пациентов риск истончения кожи и ее легкой ранимости повышен. На уровень риска большое влияние оказывают доза, длительность применения ИГКС и пол пациента Недостаточно данных о сравнительном риске истончения и ранимости кожи при использовании разных ИГКС
В Возможно наличие дозозависимой связи между применением ИГКС и истончением/ранимостью кожи
Примечание. Степень доказательности А — имеется достаточно данных для оценки связи между препаратом и осложнением. Заключение основано на результатах по крайней мере двух хорошо выполненных рандомизированных двойных слепых клинических исследований. Степень доказательности В — имеется достаточно данных для оценки связи между препаратом и осложнением. Заключение основано на результатах как минимум одного хорошо выполненного наблюдательного исследования, но не подтверждено результатами проспективных рандомизированных клинических исследованийи. Степень доказательности С — имеется достаточно данных для оценки связи между препаратом и осложнением. Заключение основано на большом числе доказательств. Вместе с тем имеются противоречивые данные, что требует осторожности в интерпретации данных.
в гортани и развитием стероиднои миопатии ее мышц. Нередко развивается у людеИ, профессия которых связана с повышенной голосовоИ нагрузкоИ (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.).
Для лечения и профилактики дисфонии следует щадить голосовые связки, применять порошковые ингаляторы вместо ДАИ, а также ИГКС в более низких дозах.
Раздражение верхних дыхательных путей. Проявляется кашлем и бронхоспазмом. Нередко обусловлено лактозоИ, содержащеИся в порошковых ингаляторах, и пропеллентом — в ДАИ.
Для профилактики и лечения этого осложнения перед использованием ИГКС назначают Р2-агонисты быстрого действия и применяют спейсер.
ИГКС в низких и средних дозах не вызывают развития системных побочных эффектов. Появление последних возможно только при длительном использовании любых ИГКС в высоких дозах. Сведения о возможных системных побочных эффектах приведены в табл. 5.
Таким образом, результаты имеющихся клиниче-
ских исследований не исключают потенциальной возможности развития побочных эффектов при лечении больных БА любыми ИГКС в высоких дозах, однако риск их развития значительно ниже, чем при применении таблетированных глюкокортикоидов.
Наиболее чувствительны к применению ИГКС в высоких дозах люди пожилого возраста и пациенты, имеющие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, гипогонадизм), курильщики и лица, злоупотребляющие алкоголем, а также больные с ограниченной физической активностью. Динамическое наблюдение за пациентами группы риска должно включать осмотр полости рта и глотки (для исключения грибкового поражения), офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления, костную денситометрию (позвонки, шейка бедренной кости) каждые 6—12 мес.
Для профилактики возможных системных побочных эффектов ИГКС в высоких дозах рекомендуются использование ДАИ со спейсерами и порошковых ингаляторов, назначение витамина Б3 и кальция, норма-
лизация физической активности пациентов, их отказ от вредных привычек (курение, употребление алкоголя), предупреждение воздействия ультрафиолетового излучения на глаза (ношение темных очков, шляп и т. п.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Емельянов А.В. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов. Российский аллергологический журнал. 2005; 2: 5—20.
2. Емельянов А.В. Ингаляционные и интраназальные глюкокор-тикоиды в лечении заболеваний органов дыхания. Пособие для врачей. M.; 2012.
3. Barnes P. Corticosteroid effects on signaling cells. Eur. Respir. J. 2006; 27 (2): 413—26.
4. Barnes P.J. Scientific rationale for using single inhaler for asthma control. Eur. Respir. J. 2007; 29 (3): 587—95.
5. Bateman E.D., Boushley H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved ? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004; 170: 836—44.
6. British guideline on management of asthma. A national clinical guideline. Revised 2013. Available at: http://www.brit-thoracic.org.uk.
7. Global Initiative for Ásthma. NHLB/WHO Workshop Report.-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised2012. Available at: http www.ginasthma.org.
8. Pauwells R.A., Lodfahl C-G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med. 1997; 337 (20): 1412—8.
9. Ducharme F.M., Ni Chroinin M., Greenstone I., Lasserson T.J. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 14 (4): CD005533.
© САМОРОДСКАЯ И.В., 2015 УДК 616.056.257
Таким образом, ИГКС занимают ведущее место при лечении больных БА. Их своевременное назначение и рациональное использование является залогом успешной терапии этого заболевания.
REFERENCES
1. Emel'yanov A.V. The Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Russian allergic magazine. 2005; 2: 5—20. (in Russian)
2. Emel'yanov A.V. Inhaled and intranasal corticosteroids in the treatment of respiratory diseases. A manual for physicians. M.; 2012. (in Russian)
3. Barnes P. Corticosteroid effects on signaling cells. Eur. Respir. J. 2006; 27 (2): 413—26.
4. Barnes P.J. Scientific rationale for using single inhaler for asthma control. Eur. Respir. J. 2007; 29 (3): 587—95.
5. Bateman E.D., Boushley H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved ? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004; 170: 836—44.
6. British guideline on management of asthma. A national clinical guideline. Revised 2013. Available at : http://www.brit-thoracic.org.uk.
7. Global Initiative for Ásthma. NHLB/WHO Workshop Report.-Na-tional Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised 2012. Available at: http www.ginasthma.org.
8. Pauwells R.A., Lodfahl C-G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med. 1997; 337 (20): 1412—8.
9. Ducharme F.M., Ni Chroinin M., Greenstone I., Lasserson T.J. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 14 (4): CD005533.
Поступила (received) 05.02.14
НЕОБХОДИМЫ ЛИ НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ОЖИРЕНИЯ?
Самородская И. В
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, 117334 Москва
Для корреспонденции: Самородская Ирина Владимировна — д-р мед. наук, проф.; e-mail: samor2000@yandex.ru
Несмотря на доказанную взаимосвязь между ожирением и рядом хронических заболеваний, в мире накапливается противоречивая информация о влиянии индекса массы тела (ИМТ) на продолжительность жизни. Значительное число публикаций посвящено парадоксу ожирения — лучшей выживаемости пациентов с повышенным ИМТ и небольшим ожирением по сравнению с выживаемостью пациентов с нормальным и сниженным ИМТ. Новая парадигма оценки ИМТ и ожирения представлена Американской ассоциацией эндокринологов. Необходимы консенсус российских специалистов в отношении новой парадигмы и разработка рекомендаций для практических врачей.
Ключевые слова: ожирение; смертность; продолжительность жизни.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (1): 29—34.
DO WE NEED NEW APPROACHES TO EVALUATE OBESITY? Samorodskaya I. V.
State Research Centre of Preventive Medicine, Moscow, Russia
Correspondence to: Irina V. Samorodskaya — MD, PhS, DSc, prof; e-mail: samor2000@yandex.ru
The data on the influence of BMI on life expectancy are still contradictory despite the proved relationship between obesity and a number of chronic diseases. Many publications are devoted to an obesity paradox, i.e. improved survival of patients with elevated BMI and mild obesity compared with that of the patients having normal or reduced BMI. In 2013, the American Association of Endocrinologists proposed a new paradigm of assessment of BMI and obesity. A consensus of Russian specialists is needed as regards the desirability of acception and application of the proposed approaches in clinical practice.
Key words: obesity; mortality; life expectancy.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (1): 29—34. (In Russian)
В 1950 г. ожирение было включено в между народную классификацию болезней (МКБ) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Согласно МКБ-10 в
группу ожирения (код Е66), входят ожирение, обусловленное избыточным поступлением энергетических ресурсов (Е66.0), ожирение, вызванное приемом ле-
