CC BY
99
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2009 - Т. ХУТ, № 3 - С. 224
УДК 615.7; 661.12
ТЕХНОЛОГИЯ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТАБЛЕТОК ЛОРАТАДИНА
С.К. АЛЕКСЕЕВА, С.Н. СУСЛИНА, О.Ю. КРАВЦОВА*
Ключевые слова: биофармацевтическое исследование лоратадина
Лоратадин по внешнему виду представляет собой белый кристаллический порошок, практически не сыпучий, рыхлый, не прессующийся. Изучены технологические свойства субстанции лоратадина, такие, как сыпучесть, насыпная масса, форма и размер частиц, прессуемость, пористость, растворимость и другие [2]. Проведены исследования по подбору оптимальной рецептуры таблеток исходя из физико-химических свойств субстанции лекарственного вещества и используемых вспомогательных веществ. [1]. Изучена возможность изготовления таблеток лора-тадина с использованием вспомогательных веществ, предназначенных для прямого прессования: модифицированные лактозы -Tablettose 70/80/100, FlowLak 100, Cellactosa 80, MicroceLak 100, StarLac, Ludipress, сахароза Compri Sugar®, кальция карбонат Formaxx® 70, маннит Parteck® M, сорбит Parteck® SI, ГПМЦ Walocel®, кроскармеллоза натрия Explocel®, модифицированный крахмал Explosol, МКЦ Tabulose®, Tablo®.
Цель - разработка технологии и биофармацевтическое исследование разработанных нами таблеток лоратадина.
Смеси для прессования имели хорошую прессуемость, смешиваемость и высокую адгезивную активность, низкую чувствительность к лубрикантам. Сыпучесть гранулята уменьшалась с увеличением в нём количества лекарственного вещества. Таблетки по внешнему виду белого цвета, с гладкой блестящей поверхностью. Прочность таблеток на излом от 4 Н до 6 Н. Время распадаемости таблеток <15 мин, что соответствует требованиям фармакопейной статьи «Таблетки» ГФ XI. Оценка подлинности лоратадина проводили методом ВЭЖХ и СФ-методом и устанавливали одновременно с количественным определением по сопоставлению времен удерживания основных пиков на хроматограммах испытуемого р-ра и р-ра РСО лоратанина. Спектрофотометрическое определение подлинности вели одновременно с определением однородности дозирования. Ультрафиолетовые спектры поглощения р-ров препарата и РСО лоратадина в области от 210 до 300 нм имели максимум и минимум при одних и тех же длинах волн. Отклонение содержания лоратадина в таблетках находилось в пределах ±15%. Определение посторонних примесей вели методом ВЭЖХ одновременно с количественным определением на приборе, оборудованном хроматографической колонкой из нержавеющей стали размером 250x4,6 мм, Luna C18 с размером частиц 5 мкм. Скорость потока подвижной фазы составляла 1мл/мин. Детектирование проводили при длине волны 210 нм. Для извлечения лоратадина из таблеток использовали подвижную фазу, состоящую из смеси спирта метилового и буферного раствора с рН 3 в соотношении 39:11. Для расчета содержания посторонних примесей используется метод внутренней нормализации. Содержание единичной примеси в таблетках <0,5 %, суммы примесей <2%. Содержание лоратадина - от 9,0 до 11,0 мг, считая на среднюю массу 1 таблетки. Срок годности - 2 года.
По требованиям, ОФС 42-0003-04 определение растворения проводили на приборе, оснащенном «вращающейся корзинкой». Среда растворения - 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения - 500 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Для растворения РСО использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Процентное содержание растворившегося лоратадина определяли спектрофотометрически при длине волны 280 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. На растворение лоратадина in vitro влияние оказывают технологические параметры (порядок смешивания компонентов, особенности грануляции, влажность гранулята, время смешивания и сушки, давление прессования) и др. По «тесту растворения» обоснована возможность получения таблеток лоратадина методом прямого прессования, подобран оптимальный состав вспомогательных веществ, обеспечивающий переход в раствор через 45 мин >75% лоратадина, что позволило ввести эту норму в проект ФСП на таблетки лоратадина. Концентрация лоратадина (нг/мл) в сыворотке крови кроликов представлена в табл. 1. Для количественного определения использовали метод ВЭЖХ [3, 4, 5]. Рассчитаны
* РУДН, г.Москва
средние значения, стандартные отклонения и доверительные интервалы (а=0,05).
Таблица 1
Значения концентраций (нг/мл) лоратадина после однократного перорального введения кроликам в дозе 3,7 мг/кг
№ Время после введения, ч
кролика 0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 7 10
Лоратадин ООО «АНКИТАФАРМ» Россия
1 17,70 31,75 43,15 40,66 24,86 10,54 6,25 2,82 2,70
2 46,90 77,88 101,72 66,77 51,72 23,71 12,18 5,23 5,21
3 18,76 38,14 46,84 44,84 30,66 10,79 6,68 3,47 3,33
4 48,13 82,45 114,13 90,94 64,22 29,35 13,91 6,45 5,51
Среднее 33,30 60,04 79,68 61,03 43,26 18,87 10,51 4,52 4,26
Станд. отклн. 14,29 20,65 29,54 18,95 15,08 7,26 3,13 1,32 1,11
Доверит. интервал 11,43 16,52 23,63 15,16 12,07 5,81 2,51 1,06 0,89
Кларитин
1 25,63 53,25 67,61 45,68 32,15 15,06 10,74 4,39 3,73
2 37,72 73,76 89,47 65,43 49,24 18,31 11,17 4,92 4,54
3 30,34 66,49 70,26 57,97 41,09 15,34 10,76 4,58 4,15
4 50,17 82,95 116,36 92,85 69,29 30,35 13,96 7,94 5,57
Среднее 36,17 70,88 86,842 65,28 48,07 19,67 11,55 5,28 4,56
Стандарт. отклонен. 8,03 9,35 16,33 14,43 11,32 5,22 1,12 1,22 0,60
Доверит. интервал 6,42 7,48 13,07 11,54 9,06 4,17 0,90 0,97 0,48
В табл. 2 приведены рассчитанные по полученным кривым основные фармакокинетические параметры Стах, Ттах, ЛиС(о-,»), Ті/2, кеі и отношение Стах/ЛиС(0-да).
Таблица 2
Основных фармакокинетические параметры лоратадина после однократного перорального введения кроликам в дозе 3,7 мг/кг
№ кролика T1/2 0„ Tmax kel AUCm-») Стж/АиСт.„)
Лоратадин О О о «АН Т А ФА *М», Россия
1 2,1048 43,15 1 0,3293 117,2511 0,3680
2 2,0441 101,72 1 0,3391 244,3588 0,4163
3 2,1950 46,84 1 0,3158 133,5735 0,3507
4 1,9652 114,13 1 0,3527 287,7886 0,3966
Среднее 2,0672 79,68 1 0,3358 200,8787 0,3967
Стандартное отклонение 0,0767 29,54 0 0,0124 66,8188 0,0238
Доверительный интервал 0,0614 23,63 0,0099 53,4651 0,0190
Кларитин
1 2,1632 67,61 1 0,3204 169,8875 0,3980
2 2,0291 89,47 1 0,3416 221,4476 0,4040
3 2,1124 70,26 1 0,3281 191,9470 0,3660
4 1,9970 116,36 1 0,3471 301,0279 0,3865
Среднее 2,0661 86,84 1 0,3357 221,4137 0,3922
Стандартное отклонение 0,0555 16,33 0 0,0089 41,3459 0,0129
Доверительный интервал 0,0444 13,07 0,0071 33,0830 0,0103
Зависимость уровня лоратадина и кларитина в крови кроликов после носит аналогичный характер. Оценку относительной биодоступности лоратадина вели путем сравнения значений максимальной концентрации (Cmax), времени ее достижения (Tmax), периода полуэлиминации (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (АиСооо) и отношения Cmax/АиСооо. Максимальная концентрация Стах составляет 79,68±23,63 нг/мл для лоратадина и 86,84±13,07 нг/мл для кларитина. Время достижения максимальной концентрации Ттах для обоих препаратов - 1 час. Период полуэлиминации Т1/2 после введения лоратадина этот параметр составил 2,0672±0,0614 ч, после кларитина -2,0661±0,0444 ч. Площадь под фармакокинетической кривой АиС0-оо для лоратадина равна 200,8787±53,4651 нг-ч/мл, для препарата сравнения 221,4137±33,0830 нг-ч/мл. Отношение Стах/АиС0-оо составило 0,3967±0,0190 и 0,3922±0,0103 для лоратадина и кларитина соответственно. Эти фармакокинетические параметры не имеют между собой достоверных отличий.
Средние величины f (88,98%) и f (88,74%) укладываются в пределы 80-125%, а различия между Cmax/AUC(0-œ) для сравниваемых препаратов (табл. 3) при p>0,95 недостоверны. Таблетки лоратадина (ООО «АНКИТАФАРМ», Россия) и таблетки кларитина («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) биоэквивалентны.
Выводы. Всасывание, распределение, метаболизм и выведение лоратадина и кларитина одинаковы и биоэквивалентны.
Литературы
\.Алексеева, С.К. / С.Н. Суслина, И.А. Зимина // «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований)»: тез. научно-практ. конф., Ростов-на-Дону. 2006. С. 80.
2.Езерский, М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу // Хим.-фармац. ж. 1977. Т. 11 № 8. С. 98-114.
3.Kunicki, P.K. // Chromatogr. B. Biomed. Sc.i App.l. 2001. 4.Hilbert, J Pharmacokinetics and dose proportionality of loratadine
4 Hilbert J., Radwanski E., Weglein R. // J. Clin. Pharmacol. -1987. 27:694-8.
5Matzke, G.R.et al. // J. Clin. Pharmacol. 1990. Apr 30:36471.
