CC BY
18
УДК 616.006.6
Ф.С. БОВА1, О.И. КИТ2, А.Ю. МАКСИМОВ2, С.Н. ДИМИТРИАДИ2
1Центр урологии, нефрологии и гемодиализа Областной больницы № 2, 344112, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, 33
2Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63
Связь простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени в перитуморальной зоне с рецидивированием после радикальной простатэктомии у больных локализованным раком предстательной железы
Бова Филипп Сергеевич - кандидат медицинских наук, руководитель центра урологии, нефрологии и гемодиализа, тел. (863) 254-98-90. e-mail: alald@inbox.ru
В статье представлены результаты оценки прогностической значимости наличия простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (ПИН2) в окружении аденокарциномы на рецидивирование локализованного рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ) в ближайшие два года после операции. В работе изучены результаты обследования 176 пациентов с локализованным РПЖ клинической стадии T1c-T2cN0M0, которым была выполнена РПЭ. При наличии ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных био-птатах у больных РПЖ частота биохимического рецидива (26%) и гистологически верифицированного рецидива (24%) выше по сравнению с пациентами РПЖ без признаков неоплазии в предстательной железе (12,5% и 7,5%, соответственно). Прогностическая значимость наличия ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных локализованным РПЖ в отношении оценки риска рецидива в ближайшие два года после операции повышается в комбинации с учетом укороченного интервала выявления биохимического рецидива (12 мес. и менее): относительный риск развития рецидива 13,0 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2%, диагностическая специфичность 100%.
Ключевые слова: рак предстательной железы, простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени, рецидив, прогноз.
F.S. BOVA1, O.I. KIT2, A.Yu. MAKSIMOV2, S.N. DIMITRIADI2
1Regional Hospital № 2, 331th Cavalry Army Str., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344112 2Rostov oncological Institute, 63 14th line Str., Rostov-on-Don, Russian Federation, 344037
The association of prostatic intraepithelial neoplasia of high degree in the peritumoral zone with recurrence after radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer
Bova F.S. - candidate of medical sciences, Head of the urology, nephrology and hemodialysis center, tel. (863) 254-98-90, e-mail: alald@inbox.ru
The results of the evaluation of the prognostic significance of the presence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN2) in the environment of adenocarcinoma on the recurrence of localized prostate cancer (РС) after radical prostatectomy (RPE) in the next two years after the operation are presented. The results of examination of 176 patients with localized prostate cancer clinical stage T1c-T2cN0M0, which were performed by RPE, were studied. With the presence of PIN2 in the peritumoral zone in operating biopsies in patients with prostate cancer, the frequency of biochemical recurrence (26%) and histologically
verified relapse (24%) is higher than in patients with PC without signs of neoplasia in the prostate (12,5% and 7,5%, respectively). The prognostic significance of the presence of PIN2 in the peritumoral zone in operating biopsies in patients with localized prostate cancer in relation to the risk assessment of recurrence in the next two years after surgery increases in combination with a shortened interval of biochemical recurrence (12 months or less): relative risk of relapse 13,0 (р = 0,05), diagnostic sensitivity 95,2%, diagnostic specificity 100%.
Key words: prostate cancer, prostatic intraepithelial neoplasia of high degree, relapse, prognosis.
В официальном отчете по состоянию онкологической помощи населению России в 2015 году было указано, что показатель морфологической верификации диагноза при раке предстательной железы (РПЖ) в 6 регионах страны, включая Ростовскую область (82,1%), был ниже, чем среднероссийский показатель (94,5%) [1]. За последние два года в регионе рост числа гистологических исследований у больных РПЖ привел к накоплению морфологических сведений о тканевых и клеточных особенностях в окружении аденокарциномы предстательной железы (ПЖ) (простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН), признаки склерозирующего аде-ноза, хронического неспецифического простатита в перитуморальной зоне). В литературе имеются сведения о том, что при гистологическом исследовании биопсийных и послеоперационных биоптатов ПЖ у пациентов с верифицированным РПЖ до 4073% встречается сочетание аденокарциномы и ПИН [2]. Дисбаланс перитуморальной зоны может быть благоприятной средой для мутагенеза в стромаль-ных и эпителиальных клетках, увеличивающих возможность возникновения мутаций и генетическую нестабильность в прилегающих специфических клетках [3], что способствует рецидиву заболевания. Под рецидивом понимают развитие опухоли после проведения радикального лечения в области первичного очага в период более 6 месяцев после оперативного вмешательства. Радикальная проста-тэктомия (РПЭ) у больных локализованным РПЖ относится к завершенному радикальному лечению [4]. Только хирургическое лечение у больных РПЖ в России по данным официальной статистики в 2015 г. имело место в 46,9%. Связано это с тем, что в структуре больных РПЖ преобладают больные с I и II стадией заболевания: в Ростовской области доля больных с I стадией РПЖ 8,6%, а со II стадией 55,3% [1].
Факторы прогноза раннего рецидивирования РПЖ отличаются друг от друга по своей значимости. Одни из них играют принципиальную и самостоятельную роль. Например, стадия заболевания либо степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона, наличие сосудистой инвазии [5]. Другие признаки, например, обнаружение в перитуморальной зоне простатической интраэпителиальной не-оплазии высокой степени (ПИН2), требуют дополнительного изучения. Тесная связь ПИН2 и РПж на современном этапе в динамике уже доказана. Так, по данным разных авторов ПИН2 в 35-100% случаев прогрессирует в аденокарциному ПЖ [6]. Однако, связь ПИН2 в перитуморальной зоне для реци-дивирования опухоли после радикального лечения локализованного РПЖ не изучена, что обусловливает актуальность проведения исследования в этом направлении.
Цель работы — изучить влияние наличия простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени в окружении аденокарциномы ПЖ на
рецидивирование локализованного РПЖ после РПЭ в ближайшие два года после операции.
Материал и методы исследования
В работе изучены результаты обследования 176 пациентов с локализованным РПЖ клинической стадии Т1с-Т2сЫ0М0, которым была выполнена РПЭ. Критерии включения больных в исследование: 1. локализованный РПЖ (Т1с-Т2с); 2. проведение РПЭ; 3. отсутствие гормонального лечения и лучевой терапии до выявления биохимического рецидива (БР) либо в первые 2 года после операции при отсутствии БР; 4. наличие двух и более измерений дооперационного уровня простатспецифиче-ского антигена (ПСА), определение патологической стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона по результатам гистологического исследования биопсийных и операционных образцов опухоли, перитуморальной зоны и хирургического края; 5. отсутствие отдаленных метастазов.
До операции обязательными методами обследования являлись пальцеректальное исследование, определение уровня ПСА и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) с мультифо-кальной биопсией ПЖ. Всем больным проводили УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства. Для исключения отдаленного метастазирова-ния пациентам с уровнем ПСА >10 нг/мл осуществляли сцинтиграфию скелета.
Все пациенты в зависимости от результатов гистологического исследования операционных биоптатов были разделены на две группы: основная группа (п=96) - в биоптатах одновременно сочетались аденокарцинома и ПИН высокой степени в перитуморальной зоне; контрольная группа -80 пациентов, у которых при гистологическом исследовании операционных биоптатов, полученных при выполнении РПЭ, выявлена аденокарцинома без сопутствующих признаков неоплазий в периту-моральной зоне. Возраст больных в основной группе в среднем составил 67,2±2,7 лет и в контрольной группе 66,1±3,5 лет.
У больных основной и контрольной групп в течение двух лет после РПЭ каждые три месяца контролировалось наличие или отсутствие БР. Критериями биохимического рецидива явились: повышение ПСА в крови >0,2 нг/мл, зафиксированное в 3 последовательных анализах (через 1 мес.) либо быстрое время удвоения концентрации ПСА (PSADT) (менее чем через 12 месяцев) [7]. Временной интервал от РПЭ до выявления бР (Время РПЭ-БР) определяли по этапу выявления первого патологического анализа. Затем через каждый месяц после первого патологического анализа уровень ПСА определяли еще 2 раза. Затем рассчитывали скорость прироста ПСА в нг/мл/ мес двухкратно каждый смежный месяц и брали среднее арифметическое среди двух значений прироста.
_ПЕДИАТРИЯ |
PSADT определяли в соответствии с принятыми рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center по формуле:
ВУПСА = ln2 (t2-t1) / {ln [nCAt2] - In [nCAtl]}, где t1 и t2 - два последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА [8].
Объектами исследования служили: 1) образцы опухолевой ткани и перитуморальной зоны, хирургического края, полученные в ходе выполнения радикальной операции; 2) сыворотка крови больных до операции и каждые 3 месяца после операции в течение двух лет, 3) биоптаты зоны везико-уретрального анастомоза при обнаружении БР.
Для гистологического исследования при световой микроскопии из операционного материала вырезались кусочки, которые маркировали и затем фиксировали в 10% растворе формалина, забуф-ференном по Лилли при рН-7,4, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином. После заливки кусочков в парафин на микротоме приготавливали срезы с последующей окраской их гематоксилином и эозином. Образцы просматривали и фотографировали в световом микроскопе «TOPIC-T» CETl (Нидерланды). К высокой степени ПИН относили умеренную и выраженную дисплазию [9].
Местный рецидив ложа ПЖ верифицировали при мультифокальной биопсии зоны везико-уретраль-ного анастомоза под контролем трансректального ультразвукового исследования и последующем гистологическом исследовании четырех биоптатов (2 биоптата из латеральных отделов анастомоза с обеих сторон, 1 по направлению к шейке мочевого пузыря, 1 по направлению к наружному сфинктеру уретры).
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы STATISTICA 10 (StatSoft, США). Количественные показатели были представлены в виде средней и ошибки средней. Силу со-
пряжения между признаками или различие долей анализировали с помощью четырехпольных таблиц с использованием непараметрических статистических критериев ассоциации. С помощью ROC анализа определяли дифференциально диагностические точки показателей для формирования прогностических групп. Для оценки прогностической значимости факторов рассчитывали относительный риск, его доверительный интервал, доверительную вероятность, диагностическую чувствительность и диагностическую специфичность.
Результаты
Распределение больных с учетом клинической стадии РПЖ представлено в таблице 1. Практически у половины больных имело место поражение двух долей без выхода за капсулу железы (стадия сТ2с): в основной группе в 53,1%, в контрольной группе в 51,25%. По данным гистологического исследования у всех больных была верифицирована аденокарци-нома, преимущественно умеренной степени диффе-ренцировки по шкале Глисона (табл. 1).
Наблюдение за пациентами в течение двух лет после РПЭ позволило выявить, что в контрольной группе БР наблюдали у 10 (12,5%) пациентов, а в основной группе у 25 (26%) больных. Сравнительный анализ показал, что частота БР в основной группе по сравнению с контрольной группой была статистически значимо выше (p<0,036).
Временной интервал после операции до выявления БР в основной группе (11,1±1,6 мес.) был короче на 41% (p<0,001) по сравнению с контрольной группой (18,9±1,4 мес.). У больных 1 группы БР чаще выявлялся через 12 мес. после операции (у 11 больных из 25, 44%), а в контрольной группе через 18 мес. ( у 4 больных из 10, 40%).
При этом на момент первого патологического анализа концентрация ПСА и средняя скорость прироста ПСА в основной и контрольной группах статистически значимо не различались (табл. 1).
По результатам гистологического исследования
Таблица 1.
Исходные параметры и характеристика рецидивирования у больных основной и контрольной групп в ближайшие 2 года после операции
Показатель Основная группа (РПЖ+ПИН2) (n=96) Контрольная группа РПЖ (n=80) Р
Возраст, годы, (М±т) 67,2±2,7 66,1±3,5
Клиническая стадия, абс. (%): СТ1с сТ2а сТ2Ь сТ2с 10 (10,4%) 9 (9,4%) 26 (27,1%) 51 (53,1%) 5 (6,25%) 10 (12,5%) 24 (30%) 41 (51,25%)
Дифференцировка по шкале Глисона, абс. (%): -высокая (<6 балла) -умеренная (7 баллов) -низкая (8-10 баллов) 8 (8,4%) 87 (90,6%) 1 (1,0%) 5 (6,25%) 75 (93,75%)
ПСА до операции, нг/мл, (М±т) 12,1±1,3 12,5±1,6
Биохимический рецидив, абс. (%) 25 (26%) 10 (12,5%)
Частота верификации местного рецидива, абс. (%) 23 (24%) 6 (7,5%)
Временной интервал до выявления БР, мес (М±т) 11,1±1,6 18,9±1,4
ПСА на момент выявления БР, нг/мл (М±т) 3,4±0,5 2,0±0,3
Средняя скорость прироста ПСА, нг/мл/мес, (М±т) 0,62±0,18 0,52±0,16
ПЕДИАТРИ
Таблица 2.
Диагностическая чувствительность (ДЧ) и специфичность (ДС) факторов прогноза рецидиви-рования локализованного РПЖ после РПЭ
Признак или их сочетание Наличие Местный рецидив после гистологической верификации ДЧ ДС
Есть Нет
БР Есть (п=35) 23 12 79,3 91,8
Нет (п = 141) 6 135
ПИН2 Есть (п=96) 23 73 79,3 50,3
Нет (п=80) 6 74
БР* Есть (п=25) 23 2 79,3 66,7
Нет (п = 10) 6 4
ПСА>3 нг/мл Есть (п=25) 24 1 82,8 83,3
Нет (п = 10) 5 5
Время РПЭ-БР<12 мес. Есть (п=27) 26 1 89,7 83,3
Нет (п=8) 3 5
ПСА>3 нг/мл* Есть (п=19) 18 1 94,7 83,3
Нет (п=6) 1 5
Время РПЭ-БР<12 мес.* Есть (п=20) 20 0 95,2 100,0
Нет (п=7) 1 6
Таблица 3.
Параметры относительного риска рецидивирования локализованного РПЖ после РПЭ при наличии ПИН2 в перитуморальной зоне и сочетании признака с БР
Признак или их сочетание ОР ДИ ОР р
БР 9,7 5,5-17,2 p<0,0001
ПИН2 2,4 0,8-7,5 p=0,14
БР* 5,0 0,8-29,9 p=0,08
ПСА>3 нг/мл 5,4 0,9-32,3 p=0,06
Время РПЭ-БР<12 мес. 5,7 0,9-34,1 p=0,05
ПСА>3 нг/мл* 4,25 1,2-14,5 p=0,02
Время РПЭ-БР<12 мес.* 13,0 0,9-18,9 p=0,05
биоптатов ложа ПЖ и везикоуретрального анастомоза местный рецидив был подтвержден в основной группе у 23 больных из 25 (92%), а в контрольной группе у 6 из 10 (60%). Доля гистологически верифицированного диагноза в целом по основной группе составила 24%, а в контрольной группе -7,5%, межгрупповое различие долей было достоверным (р=0,004).
Востребованность к расширению спектра факторов в прогнозировании прогрессирования онкологического заболевания является всегда высокой, поскольку способствует повышению надежности алгоритмов прогноза [5]. Поскольку у больных при исходном сочетании в операционном биоптате ПЖ аденокарциномы и ПИН2 в перитуморальной зоне, при дальнейшем наблюдении после РПЭ доля БР и гистологически верифицированного рецидива была выше, а наступление прогрессирования заболевания происходило в более короткие сроки, то важным явилось изучить влияние исходного наличия ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах пЖ как фактора прогноза рецидивиро-
вания заболевания. Однако, изучение изолированного влияния одного фактора на прогноз любого события ограничивает общее представление, поэтому в работе была расширена задача по оценке прогностической значимости ПИН2 в совокупности с комплексом клинических динамических характеристик заболевания. Показатели диагностической чувствительности, специфичности, относительного риска изучаемых факторов прогноза отражены в таблицах 2-3.
Относительный риск (ОР) развития местного рецидива локализованного РПЖ при условии одновременного выявления в операционном биоптате ПИН-2 и аденокарциномы в ближайшие 2 года после РПЭ составил 2,4 (доверительный интервал 95% 0,8-7,5, р=0,14). Диагностическая чувствительность выявления ПИН2 в перитуморальной зоне в отношении формирования прогноза рецидива РПЖ была высокой (79,3%) и сопоставимой с наличием БР, но низкая диагностическая специфичность 50,3% может привести к гипердиагностике или излишне высокой частоте ложных прогнозов. В связи
с этим, был предпринят анализ сочетания двух признаков - наличия ПИН2 в операционных биоптатах и БР после РПЭ. При таком сочетании диагностическая специфичность повысилась до 66,7%, относительный риск стал 5,0. То есть, при наличии ПИН2 в операционных биоптатах и БР после РПЭ риск верификации рецидива РПЖ после РПЖ в ближайшие 2 года после операции был выше в 5 раз по сравнению с больными РПЖ, у которых этих двух признаков нет. Однако, настораживал факт того, что доверительная вероятность (р=0,08) приближалась к критическому уровню р=0,05, но не достигла его, что указывало лишь на устойчивую тенденцию, а не на закономерность.
В связи с этим, с помощью (ЮС-анализа были определены дифференциально значимые точки концентрации ПСА в сыворотке крови на момент первого патологического послеоперационного анализа и длительности времени между РПЭ и БР, которые повышали вероятность заключения о гистологически верифицированном заключении о рецидиве РПЖ. Методом 1ЮС анализа было установлено, что уровень пСа на момент проведения послеоперационной биопсии составил >3 нг/мл (диагностическая чувствительность 86,8%, диагностическая специфичность 90,9%, р<0,001), а время РПЭ-БР <12 мес. (диагностическая чувствительность 81,6 %, диагностическая специфичность 90,9%, р<0,001).
Оценка прогностической значимости сочетания ПИН2 в операционных биоптатах и повышении ПСА >3 нг/мл в сыворотке крови в ближайшие два года после операции была следующей: относительный риск рецидива заболевания достоверно (р=0,02) повышался в 4,24 раз по сравнению с контрольной группой. При этом, качественные параметры прогностической значимости такого сочетания признаков были высокими: диагностическая чувствительность 94,7%, специфичность 83,3%. Наиболее высокую прогностическую значимость в отношении оценки риска развития рецидива РПЖ имела комбинация признаков - ПИН2 в перитуморальной зоне в операционных биоптатах и временной интервал от РПЭ до выявления БР менее 12 мес. Относительный риск при наличии такой комбинации признаков был наивысшим и составил 13 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2%, диагностическая специфичность 100%. Таким образом, комбинация двух признаков - ПИН2 в перитуморальной зоне и укороченный интервал выявления БР (12 мес. и менее) - имела наибольшую прогностическую зна-
чимость для определения риска рецидива локализованного РПЖ после РПЭ.
Выводы
1. При наличии ПИН высокой степени в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных РПЖ частота БР (26%) и гистологически верифицированного рецидива (24%) выше по сравнению с пациентами РПЖ без признаков неоплазии в ПЖ (12,5% и 7,5%, соответственно).
2. Прогностическая значимость наличия ПИН высокой степени в перитуморальной зоне в операционных биоптатах у больных локализованным РПЖ в отношении оценки риска рецидива в ближайшие два года после операции повышается в комбинации с учетом укороченного интервала выявления БР (12 мес. и менее): относительный риск развития рецидива 13,0 (р=0,05), диагностическая чувствительность 95,2%, диагностическая специфичность 100%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. — 236 с.
2. Аллина Д.О. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы / Д.О. Аллина, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалишина, Т.В. Кекеева, Г.А. Франк // Архив патологии. — 2015. — №1. — С. 69—74.
3. Quail D.F. Microevironmental régulation of tumor progression and metastasis / D.F. Quail, J.A. Joyce // Nat. Med. — 2013. — Vol. 19 (11) . — P. 1423-1437.
4. Алексеев Б.Я. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы / Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, В.Б. Матвеев, К.М. Нюшко. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2014. — 43 с.
5. Кит О.И. Современное представление о молекулярно-био-логических особенностях рака предстательной железы / О.И. Кит, А.Н. Шевченко, С.С. Тодоров // Материалы VII международной научно-практической конференции «Наука в современном информационном обществе» М.: Н.-и. ц. «Академический». — 2015. — С. 55—58.
6. Антонов А.Г. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевой маркер выявления рака предстательной железы / А.Г. Антонов, В.В. Гордеев // Дальневосточный медицинский журнал. — 2008. — №2. — С. 49—51.
7. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований / под ред. И.В. Залуцкого, Э.А. Жаврида. — Минск, 2007. — C. 351-372.
8. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center cancer information: prostate nomogram. http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm.
9. Bostwick D.G. Progression of prostatic intraepitelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma / D.G. Bostwick // Eur. Urol. — 1996 . — Vol. 30 . — P. 145—152.
