CC BY
290
33. Clapp B.R., Hirschfield G.M., Storry C. et al. Inflammation and endothelial-function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability. Circulation. 2005; 111 (12): 1530-6.
34. Billakh Kh.M., Khasanov N.R., Oslopov V.N., Chugunova D.N. Membranous of disturbance as a basis gHcnHnHgeMHH and an arterial hypertonia. Praktiches-kayameditsina. 2013; 71 (3): 34-6. (in Russian)
35. Titov V.N. A primary arterial hypertonia as a pathology of cellular membranes. Its realisation at a metabolic syndrome - a hyperalimentation syndrome. Kardiolog-icheskiy vestnik. 2013; (2): 49-56. (in Russian)
36. Khusainova L.N., Islamgaleeva Z.M., Belyaeva I.G. et al. An expression of cytokine's networks at patients with cardiovascular diseases. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2013; (3): 27-30. (in Russian)
37. Syrenskiy A.V., Galagudza M.M., Egorova E.I. et al. Influence of change of the metabolic and antioxidatic status of a myocardium on its expression isch-emic and damages. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2008; 94 (10): 1171-81. (in Russian)
38. Volpe M. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62 (1): 97-108.
39. Udani S. Epidemiology of hypertensive kidney disease. Nat. Rev Nephrol. 2011; (7): 11-21.
40. Omel'yanenko M.G. Endothelial dysfunction and coronary heart disease in women young and middle age. [Endotelial'naya disfunktsiya i ishemicheskaya bolezn'serdtsa u zhenshchin molodogo isrednego vozrasta]. Moscow; 2008. (in Russian)
41. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V., Likov V.F. Approaches to an immunothera-py of inflammatory diseases. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik. 2002; (1): 62-4. (in Russian)
42. Gavrilyuk V.P., Karaulov A.V., Konoplya A.I. Immunomodulirujushchaja therapy in complex treatment of an appendicular peritonitis at children. Jm-munologiya. 2011; 32 (4): 213-6. (in Russian)
43. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. [Tsitokiny]. St. Petersburg; 2008. (in Russian)
44. Vorob'eva E.N., Shumakher G.I., Osipova I.V. et al. A role of dysfunction of an endothelium in an atherosclerosis pathogenesis. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2006; 5 (6): 129-36. (in Russian)
45. Burmistrova A.L., Shmunk I.V., Suslova T.A., Grigoricheva E.A. HLA and cytokines at sick of an essential arterial hypertensia. Allergologiya i immu-nologiya. 2006; 7 (3): 343^. (in Russian)
46. Svidovskaya S.V., Mikhalevskaya N.A., Galchenkova O.S., Knyazeva L.A. A proinflammatory cytokinemia and rigidity of an arterial bed at a nephrogenic
REVIEWS
hypertensia. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2012; XIX (4): 126-7. (in Russian)
47. Mamedov M.N., Ektova T.V., Litinskaya O.A., Dzhakhangirov T.Sh., Kosma-tova O.V. A comparative estimation of influence of enalapril and uncontrollable hypotensive therapy, endothelium function, markers of an inflammation and activity of thrombocytes at sick of a metabolic syndrome. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2006; (2): 18-24. (in Russian)
48. Belyaeva I.G., Gritsaenko G.A., Teregulova A.M., Mingazetdinova L.N. A subclinical inflammation and цитокиновый the status at sick of an arterial hypertonia with metabolic risk factors. Sovremennye naukoemkie tekhnologii. 2012; (6): 9-12. (in Russian)
49. Prasolov A.V. Influence of bisoprolol on immune markers of cardiovascular risk, elastic properties of a vascular wall and variability of a rhythm of heart at sick of a stable angina of exertion. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Cheloveki ego zdorov'e". 2010; (1): 53-9. (in Russian)
50. Angela Y.C., Jessica N.H., Frank A.D., Geert W.S. Receptor cleavage and P-
selectindependent reduction of leukocyte adhesion in the spontaneously hypertensive rat. J. Leukocyte Biol. 2012; 92: 183-94.
51. Budyakov S.V., Konoplya A.I., Gavrilyuk V.P., Likov V.F., Konoplya N.A., Ka-raulov A.V. Use of immunomodulyatores in complex treatment of inflammatory diseases of genyantrums. Jmmunologiya. 2009; 30 (4): 213-7. (in Russian)
52. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V. An immunotherapy of infectious diseases: problems and prospects. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 85 (11): 100-8. (in Russian)
53. Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I., Mikhin V.P. Use of cytoprotectors in immuno-modulating therapies sick of an acute myocardial infarction. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e". 2008; 2: 109-15. (in Russian)
54. Mehra V.C., Ramgolam V.S., Bender J.R. Cytokines and cardiovascular disease. J. Leukoc. Biol. 2005; (7) 8: 805-18.
55. Amirova A.R., Iskandarova L.R., Mingazetdinova L.N. Immune system as предиктор endothelial dysfunction at an arterial hypertonia with metabolic disturbances. Fundamental'nye issledovaniya. 2006; 5: 92-3. (in Russian)
56. Brovkina I.L., Gavrilyuk V.P., Konoplya A.I., Losenok S.A., Prokopenko L.G., Rybnikov V.N. et al. Erythrocytdependent effects oof medicinal and physiotherapeutic means. [Eritrotsitzavisimye effekty lekarstvennykh i fizioterape-vticheskikh sredstv]. Kursk: KGMU; 2008. (in Russian)
57. Sesso H.D., Buring J.E., Blake G.J. et al. c-reactive protein and the risk of developing hypertension. JAMA. 2003; (290): 2945-51.
Поступила 21.05.15 Принята к печати 18.06.15
© ГАРИБ Ф.Ю., РИЗОПУЛУ А.П., 2016 УДК 612.017.1.064:578/579
Гариб Ф.Ю.1, Ризопулу А.П.2
СТРАТЕГИЯ ИММУННОЙ ЭВАЗИИ ПАТОГЕНОВ: СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПУТЕМ АКТИВИРОВАНИЯ Т-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК ХОЗЯИНА
1Кафедра иммунологии биологического факультета ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, 119991, г. Москва; 2Комитет по науке и наукоемким технологиям Государственной Думы ФС РФ, 103265, г. Москва
В процессе коэволюции микроорганизмов и иммунной системы патогены сформировали эффективные стратегии для уклонения от защитных механизмов хозяина, получившие название иммунной эвазии. Иммунный ответ завершается путем супрессии и уничтожения эффекторных клеток иммунной системы Т-регуляторными клетками (Тгед) и незрелыми дендритными клетками. Они продуцируют или индуцируют синтез в других клетках ^-10, ^-35 и TGF-p. Важно, что этот механизм используют патогены, способные к персистенции в организме - герпесвирусы, вирусы гепатитов, вирус иммунодефицита человека, микобактерии туберкулеза, хеликобактер и др. Определенные молекулы патогенов взаимодействуют с дендритными клетками через активирующие и ингибирующие рецепторы и изменяют проведение внутриклеточных сигналов, что нарушает созревание дендритных клеток. Незрелые дендритные клетки становятся толерогенными и вызывают дифференцировку Тгед из конвенциальных CD4+ Т-клеток. Микробные молекулы также способны непосредственно взаимодействовать с Тгед через рецепторы врожденного иммунитета, что усиливает экспрессию транскрипционного фактора Foxp3 и повышает супрессивную активность Тгед клеток.
Ключевые слова: Treg; CD4+CD25highFoxp3+; антигенпрезентирующие клетки; 10; СТТЬА-4; иммуно-
супрессия; эвазия.
Для цитирования: Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Стратегия иммунной эвазии патогенов: супрессия иммунного ответа путем активирования Т-регуляторных клеток хозяина. Иммунология. 2016; 37 (1): 35-46. В01:10.18821/0206-4952-2016-37-1-35-46.
Для корреспонденции: Гариб Фируз Юсупович, д-р мед. наук, проф. кафедры иммунологии биологического факультета МГУ, проф. кафедры иммунологии РМАПО, E-mail: fgarib@yandex.ru
ОБЗОРЫ
Garib F.Yu., Rizopulu A.P.
STRATEGY OF IMMUNE EVASION OF PATHOGENS: THE SUPPRESSION OF IMMUNE RESPONSE BY HOST'S T-REGULATORY CELLS ACTIVATION
During the co-evolution process of microorganisms and immune system, the pathogens formed an effective strategy for evading from host defense mechanisms, known as immune evasion. The immune response is terminated by destruction and suppression of immune effector cells by regulatory T- (Treg) and immature dendritic cells. They produce or induce of immunosuppressive interleukin IL-10, IL-35 and transforming growth factor (TGF-P) synthesis. Importantly, this mechanism is used by pathogens, are capable to chronic persistence, such as herpes viruses, hepatitis viruses, human immunodeficiency virus, mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, etc. Certain molecules of pathogens interact with dendritic cells via activating and inhibitory receptors and alter intracellular signal transduction, which disrupts the maturation of dendritic cells. Immature dendritic cells became tolerogenic and induce the differentiation of Treg from conventional CD4+ T cells. Microbial molecules can also interact directly with Treg cells through innate immune receptors that enhances the expression of the transcription factor Foxp3 and increases the suppressive activity of Treg cells.
Keywords: Treg; CD4+CD25highFoxp3+: antigen presenting cells; IL-10; TGF-ft; CTLA-4; immunosuppression; evasion.
Citation: Garib F.Yu., Rizopulu A.P. Strategy of immune evasion ofpathogens: the suppression of immune response by host's t-regulatory cells activation. Immunologiya. 2016; 37 (1): 35-46. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-35-46.
For correspondence: Garib Firuz Yusupovich, MD, professor Department of Immunology, Biological Faculty Moscow State University. Professor Department of Immunology RMAPO, E-mail: fgarib@yandex.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 04.03.15 Accepted 18.06.15
1. Введение - общие представления о Т-регуляторных клетках
Установлено, что Т-регуляторные клетки (Treg) гетерогенны, генерируются в тимусе и на периферии, и обладают различным функциональным профилем. Специализация и эффекты Treg определяются фактором транскрипции Foxp3, причем постоянная экспрессия Foxp3 необходима для сохранения супрессивной функции Treg [1]. Однако Foxp3 действует не «в одиночестве». Несколько других транскрипционных факторов способны кооперировать с Foxp3, стабилизируя экспрессию фенотипа Treg. Помимо таких генов, как IL2RA (рецептор IL 2R a-цепи (CD25), CTLA4 (антиген 4 CTL), TNFRSF18 (член 18 суперсемейства рецептора фактора некроза опухолей, известный также как GITR) и ICOS (индуцибельный Т-клеточный костимулятор), программа Treg включает множественные петли обратной связи, повышающие экспрессию FOXP3 и его кофакторов, таких как GATA3 (GATA-связывающий 3), RUNX1 (рант-родственный фактор транскрипции 1) и STAT3 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3) [2]. Эта сеть обеспечивает сохранность популяции Treg в стабильном дифференцированном состоянии, необходимом для иммунного гомеостаза [3]. Однако существуют модификации этого состояния, создающие гетерогенность Treg.
Большинство Treg, присутствующих в циркуляции и лим-фоидных органах, экспрессируют СС-хемокиновый рецептор 7 (CCR7) и рецептор адгезии CD62L (известный также как L-селектин), направляющие рециркуляцию Treg через лимфоид-ную ткань [4]. Минорная фракция Foxp3+Treg в лимфоидных органах имеет альтернативный поверхностный фенотип, подобный таковому «активированных» или эффекторных конвенционных Т-клеток: CCR7lowCD62LlowCD44hiKLRG1+ (подсемейство лектиноподобного рецептора киллерных клеток, 1-позитивный G-член) CD103+.
Периферические Treg подразделяют на 3 группы: «центральные» (популяция «центральных» Treg, которые имеют тип циркуляции, сходный с таковым обычных наивных CD4+Т-клеток), «эффекторные» (несколько «эффекторных» популяций Treg, обладающих повышенной функцией и признаками недавней встречи с антигеном) и «тканерезидентные» (тканевые Treg, обнаруженные в большинстве нелимфоидных органов) (см. рисунок) [5].
Центральные Treg
Эти Treg составляют большинство Treg в циркуляции и вторичных лимфоидных органах, обладают базовой супрессивной функцией и имеют в анамнезе контакт с антигеном и отлича-
ются от других субпопуляций молекулами CD62LhiCCR7+ или СD45RAhiСD25low
Эффекторные Treg
Это минорная фракция в циркуляции и вторичных лимфоидных органах и в некоторых исследованиях их называют «активированными». Эта популяция имеет признаки, общие с конвенционными Т-клетками и характеризуется как CD62LlowCCR7lowCD4 4hiKLRG1+CD103 + или СD45RAlowСD25hi.
Тканерезидентные (поляризованные) Treg
Эти Т^ длительное время находятся в нелимфоидных тканях, в отличие от кратковременной миграции через нелим-фоидные ткани, наблюдаемой у эффекторных Т^. Каждый орган может содержать отдельную популяцию тканерезидент-ных Т^, способных специфически функционировать в дополнение к местной иммунорегуляции. К настоящему времени лучше всего изучены тканерезидентные Т^ жировой ткани, маркером которых является экспрессия рецептора пероксисом-ный пролифератор-активированный рецептор-у PPARy, который является ядерным рецептором, участвующим в метаболизме липидов и глюкозы. Лигандами этих белков служат свободные жирные кислоты и эйкозаноиды.
В обычных условиях, без воспаления, значительное число Тт^ найдено в слизистой оболочке тонкого кишечника, висцеральной жировой ткани, коже, легких и плаценте (см. рисунок).
Treg кишечника
Самым обширным резервуаром и местом генерации тка-нерезидентных Foxp3+Treg в организме является желудочно-кишечный тракт, в основном, кишечник. Превращенные в Foxp3+Treg-клетки обнаруживаются в мезентериальных лимфоузлах, пейеровых бляшках и, главным образом, в собственной пластинке тонкого кишечника. Важно знать, что лимфоидная ткань кишечника обладает рядом свойств, способствующим генерации Foxp3+Т-клеток. Метаболит витамина А ретиноевая кислота (RA), продуцируемая дендритными клетками (ОС) кишечника, способна избирательно индуцировать хемокин ССR9 и интегрин а4р7 на обычных Т-клетках и Treg и указанные молекулы участвуют в адресном хоминге этих клеток в кишечник. DС собственной пластинки экспрессирует молекулу СD103, что способствует индукции Foxp3 с участием эндогенного TGF-P и КА. Таким образом, свойство иммунной системы кишечника продуцировать TGF-P и НА объясняет уникальную способность кишечника индуцировать толерантность.
Присутствие достаточного числа функционирующих Treg играет существенную роль в иммунном гомеостазе кишечни-
REVIEWS
ка, особенно толстой кишки. Опыты на безмикробных мышах показали, что бактериальные комменсалы имеют значение для формирования нормального числа кишечных Treg, а в экспериментах с реконституцией было установлено, что Bacteroides fragilis и клостридии играют критическую роль в гомеостазе кишечных Treg. Недавно такие же данные получены в исследованиях на людях, и в микробиоте человека были идентифицированы 17 штаммов клостридий, индуцирующих хоминг в кишечник и пролиферацию Treg. Эти клостридии секретируют относительно большое количество жирных кислот, имеющих короткие цепи (SCFA), которые представляют собой продукты расщепления растительных волокон. Важно отметить, что SCFA-пропионат, -бутират и -ацетат способны восстанавливать число Treg в толстом кишечнике у безмикробных или обработанных антибиотиками мышей. Эти эффекты были частично опосредованы рецептором SCFA, рецептором 2 свободных жирных кислот FFAR2, который экспрессирован на высоком уровне Treg толстого кишечника, но не циркулирующих Treg. Все эти данные указывают на то, что в результате взаимодействия комменсалы-хозяин на поверхности кишечного барьера поддерживается иммунологическая толерантность благодаря генерации достаточно большого количества Foxp3+Treg [5].
Основной вывод из приведенных данных заключается в том, что индуцированные на периферии Treg составляют важную регуляторную субпопуляцию, которая действует синергично с тимусными Treg, усиливая периферическую толерантность. Поскольку значительная часть Foxp3+Т-клеток образуется на периферии, TCR-репертуар периферических и тимусных Treg будет различным, включая возможность генерации Treg, специфичных для чужеродных антигенов, отсутствующих в тимусе, например, антигенов бактерий-комменсалов.
2. Молекулярная фенотипическая характеристика Т-регуляторных клеток
До сих пор не идентифицирован поверхностный клеточный антиген, который дал бы возможность надежно различать тимусные и индуцированные на периферии Treg. Некоторые авторы указывают, что экспрессия Helios, члена семейства транскрипционного фактора Ikaros, отличает тимусные Treg от периферических Treg. Helios экспрессирован внутрикле-точно у 100% Foxp3+-тимоцитов и лишь у 70% Foxp3+Т-клеток периферической лимфоидной ткани мыши и человека, т.е.примерно третья часть Foxp3+Treg генерируется вне тимуса [6].
Важно отметить, что недавно у человека и мыши выявлена новая субпопуляция регуляторных Т-клеток - Tr35, которая не экспрессирует Foxp3 и формируется под влиянием IL-35. Они же и продуцируют супрессирующий цитокин lL-35, но не IL-10 и TGF-ß. В последние годы IL-35 рассматривают как мощный и стабильный фактор супрессии. Отмечено, что Tr35 клетки образуются в организме под влиянием провоспалительных факторов в стенке кишечника при инфицировании гельминтом Trichuris muris, а также в микроокружении злокачественных опухолей - меланомы и колоректальной аденокарциномы MC38 [7].
Другая достаточно эффективная субпопуляция регуляторных Т-клеток - Tr1 продуцирует IL-10, который в основном действует как иммуносупрессор на многие клетки иммунной системы. В то же
время IL-10 через воздействие на дендритные клетки подавляет дифференцировку Th1, способствующих клеточному ответу, и, тем самым, поляризует дифференцировку хелперов в сторону ТЬ2-ответа, то есть усиливает антительный иммунный ответ. IL-10 может продуцироваться не только Tri, но и эффекторными хелперными клетками Thi и Th2 при протозойной инфекции [8], поэтому определение субпопуляции Tr1, основанное только на индикации синтеза IL-10, не всегда дает надежные результаты.
Несмотря на то, что Treg относятся к CD4+ популяции Т-лимфоцитов, CD8+Т-клетки также могут экспрессировать Foxp3 и продуцировать супрессивные цитокины [9, 10].
Поиск специфических поверхностных маркеров Treg-клеток и их субпопуляций является проблемой, решение которой позволит раскрыть новые механизмы иммунорегуляции, в том числе супрессии, и возможность их использования для иммунотерапии аутоиммунных, опухолевых и аллергических заболеваний. Вероятно, понимание механизмов индукции и поддержания Т-регуляторных клеток с позиции эвазии патогенов позволит разработать эффективные способы воздействия на эти клетки с целью лечения больных с различными болезнями, в патогенезе которых лежит гипо- или гиперсупрессия.
3. К механизмам иммунной эвазии патогенов
Проблема борьбы с «успешными» патогенами представляется весьма сложной и становится все более актуальной. В настоящее время научные тенденции направлены на углубленное исследование механизмов взаимодействия патогенов и иммунной системы млекопитающих, что имеет фундаментальное значение для биологии и медицины. Разработка вакцин новых поколений
Активация и дифференцировка Treg.
FOXP3+-экспрессирующие Treg экспортируются из тимуса и рециркулируют через вторичные лимфоидные ткани как "центральные" Treg. Сигналы активации, включающие лигирование TCR, CD28-костимуляцию и/или IL-2, индуцируют повышение экспрессии регуляторного фактора интерферона 4 (IRF4), который обусловливает дифференцировку в "эффекторные" Treg. Дальнейшая дифференцировка эффекторных Treg включает снижение экспрессии BTB и CNC-гомолога 2 (BACH2) и повышение экспрессии В-лимфоцитарного индуцирующего созревание белка 1 (BLIMPI). Неизвестные стимулы индуцируют поляризацию Treg путем up-регуляции транскрипционных факторов, которые могут действовать вместе с FOxP3, индуцируя экспрессию хемокиновых и хоминг-рецепторов, опосредующих их рекрутирование в ткани или районы воспаления. В этих районах существенную роль в гомеостазе и функции Treg играют различные иммунные и тканеспе-цифичные медиаторы. Штриховые линии обозначают, что эти пути дифференцировки достоверно не установлены. LCFA - жирная кислота с длинной цепью; SCFA - жирная кислота с короткой цепью (Liston A., Gray D.H., 2014) [5].
ОБЗОРЫ
станет одним из важных результатов исследований в этой области. Вместе с тем используемые патогенами механизмы воздействия на иммунные процессы могут служить основой создания новых препаратов для профилактики и лечения инфекционных, аутоиммунных, аллергических заболеваний и злокачественных новообразований.
Все патогенные микроорганизмы проходят эволюционный отбор, основанный на способности репродуцировать и распространять свой геном при паразитировании в организме хозяина. Вследствие этого постепенно совершенствуются и иммунные реакции, что встречает противодействие в виде еще более быстрой эволюции патогенов, и в свою очередь служит новым стимулом для дальнейшего совершенствования иммунных механизмов. Исходя из этой точки зрения понятно, что в результате коэволю-ционного взаимодействия и паразит, и хозяин (как облигатный источник жизни для паразита), сохраняют жизнеспособность и репродуктивную функцию.
В большинстве случаев инфекционные процессы завершаются элиминацией патогена, с которым успешно справляется иммунная система. Однако эффективность иммунного ответа не всегда достаточна для удаления возбудителя, что создает условия для хронизации заболевания. Персистирующие инфекционные агенты - герпесвирусы, вирусы гепатитов и иммунодефицита человека, микобактерии туберкулеза, хеликобактер, а также прионы, грибы и паразиты способны выживать многие годы в организме хозяина, не вызывая явных симптомов болезни. Длительно протекающие латентные инфекции получили широкое распространение в человеческой популяции - их носителями являются несколько миллиардов людей. Такая бесспорная «успешность» патогенов обусловлена использованием разнообразных и многочисленных способов уклонения от иммунных реакций, описываемых общим термином «иммунная эвазия», которая стала предметом активных исследований последних лет [11, 12].
На основе возможностей молекулярно-генетического анализа были установлены неизвестные ранее факторы инвазивности, которые позволяют патогенам не только уклоняться от распознавания иммунной системой, но даже управлять иммунными процессами. Взаимодействие патогенов с факторами врожденного иммунитета происходит уже на ранних этапах инфицирования и потому является ключевым этапом для выживания возбудителей. Так, для ускользания от распознавания рецепторами врожденного иммунитета патогенные бактерии используют следующие механизмы: образуют капсулы, прикрывают свою поверхность белками хозяина, варьируют молекулярными структурами клеточной стенки и др. А будучи поглощенными бактерии могут выживать и размножаться внутри фагоцита, блокируя созревание фагосомы и воздействуя на внутриклеточные сигнальные пути [13-15] (табл. 1).
Для снижения направленного против патогенов воспалительного ответа они подавляют продукцию провоспалительных цитокинов и секретируют протеазы, разрушающие компоненты системы комплемента, интерлейкины, интерфероны, хемокины, антимикробные пептиды и др. [12]. Для регуляции функций иммунных клеток патогены через «молекулярный шприц» инъецируют в них особые эффекторные молекулы, которые кодируются специальными «островками патогенности», относящимися к III и IV типам секреции. Для этого бактерии формируют новые генетические структуры из материала, поступающего из окружающей среды (чаще всего через бактериофаги) [16].
Одним из факторов эвазии бактериальных патогенов является уникальная система "коллективного взаимодействия", в которой каждая особь производит определенные сигнальные молекулы QSM (quorum sensing signaling molecules) и имеет сенсоры для их распознавания. Это позволяет каждой бактерии определить общую "численность" представителей данного вида и только при наличии "кворума" микроорганизмов начать "коллективный" инвазивный процесс. Система QSM детерминируется геном luxS, который контролирует также секрецию вирулентных эффекторных молекул, подавляющих иммунные реакции [17, 18].
Особенностями эвазии возбудителей вирусной природы
(Cytomegalovirus, Vaccinia, Epstein-Barr virus, Rabbit mixoma virus и др.) являются: продукция зараженными клетками хозяина растворимых гомологов интерлейкинов, интерферонов, хемо-кинов и их рецепторов (закодированных в вирусном геноме); ингибирование экспрессии молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на взаимодействующих клетках, что в совокупности приводит к нейтрализации защитных механизмов хозяина, снижению интенсивности воспалительного процесса и отмене антивирусного эффекта интерферонов [19]. Являясь внутриклеточными об-лигатными паразитами, вирусы препятствуют распознаванию и разрушению инфицированных ими клеток естественными киллерами (NK клетками) хозяина путем запуска ингибирую-щих рецепторов, расположенных на NK клетках. Особый интерес представляет тактика подавления всех этапов процессинга и презентации вирусных антигенов цитотоксическим CD8+T-лимфоцитам дендритными клетками и макрофагами на первом этапе адаптивного иммунного ответа. В частности, Herpes simplex, Cytomegalovirus и др. нарушают функцию протеасомы с последующим ингибированием транспортера ТАР, а также блокируют встраивание антигенного пептида в MHC I путем разрушения MHC I и/или подавления его синтеза в эндоплазмати-ческом ретикулуме [20, 21].
Интересно, что патогены могут воспользоваться регулятор-ными механизмами хозяина и усиливать иммуносупрессию уже на ранних этапах инфекции, что обеспечивает им выживание и латентную персистенцию в течение всей жизни человека с последующей высокой вероятностью инфицирования потомства хозяина.
Интересно, что с целью эвазии S. aureus экспрессирует ассоциированную с клеточной стенкой аденозинсинтазу А (AdsA), которая превращает аденозинмонофосфат в аденозин. Эти патогены используют иммуносупрессорные свойства генерируемого ими аденозина для инактивации фагоцитоза, что позволяет им избегать иммунного клиренса. Мутанты S. aureus, дефектные по AdsA, обладают пониженной выживаемостью, что можно компенсировать добавлением экзогенного аденозина. Авторы работы также идентифицировали десять других видов грампо-ложительных бактерий (в частности, Clostridium perfringens и Listeria monocytogenes), экспрессирующих гомологи аденозин-синтазного домена AdsA. Исследования B. anthracis показали, что данный патоген также использует аденозин для избежания уничтожения фагоцитами, что свидетельствует о том, что AdsA-опосредованный механизм ускользания может быть достаточно распространенным среди бактерий [22, 23].
Принимая во внимание, что сигнал от рецептора аденозина A2AR ингибирует развитие Th1 и Th17 клеток и способствует развитию адаптивных Treg-клеток, патогены, экспрессирующие AdsA, вероятно, способны управлять T-клеточным иммунитетом и IL-17-зависимым воспалением, обусловленным мобилизацией нейтрофилов.
4. Механизы супрессорного действия Treg
Мишенями для супрессорного действия Treg являются клетки, реализующие воспалительные и антигенспецифические реакции врожденного и адаптивного иммунитета. При этом Treg-клетки могут оказывать как прямое, так и опосредованное через дендритные клетки, иммуносупрессивное воздействие. Прямая супрессия эффекторных функций реализуется, в основном, через подавление клеточного цикла с помощью многих факторов: продукции супрессорных цитокинов IL-10, TGF-P, IL-35; экспрессии на поверхности Treg-клеток молекул TGF-P, галектина-1, CTLA-4, LAG-3, CD223, NRP-1; внутриклеточного введения сAMP и производства аденозина; индукции апоптоза через механизмы истощения ростового Т-клеточного фактора IL-2 и триптофана; гранзим-опосредованный цитолиз. Каждая из молекул, через которые реализуется действие Treg, представляет интерес с позиции разработки способов контроля над ними в экспериментальных системах, а также в клинике при различных видах патологии у человека [24].
Во многих случаях непрямой супрессорный эффект Treg-клеток опосредуется мембранными молекулами CTLA-4, LAG-3, CD223 и NRP-1, под влиянием которых замедляется
процесс созревания дендритных клеток. Незрелые дендритные клетки проявляют толерогенное действие, когда путем презентации антигенов и продукции определенных цитокинов они направляют дифференцировку антигенспецифических наивных Т-лимфоцитов в новую генерацию Treg клеток в свою очередь супрессирующих ответ на конкретные антигенные эпитопы. Другой результат воздействия Treg-клеток на дендритные клетки проявляется в резком подавлении их способности к презентации процессированных антигенных пептидов наивным хелперным и цитотоксическим Т-лимфоцитам и активации их костимуляции. Указанный механизм супрессии иммунного ответа очень эффективен, поскольку направлен против главных участников клеточного и гуморального адаптивного иммунного ответа: Th1-, Th2-, Th17-, Tfh-хелперов и Т-киллеров. Супрессия гумораль-
REVIEWS
ного иммунного ответа связана с подавлением взаимодействия Т-хелперов с В-лимфоцитами, необходимого для переключения синтеза на высокоаффинные антитела классов IgG, IgA или IgE.
Не вызывает сомнения, что механизмы супрессорного действия Treg многообразны и сложны и в большинстве случаев остаются не до конца выясненными. В ходе инфекции механизмы иммуносупрессии, вероятно, варьируют в зависимости от стратегии конкретного возбудителя, этапа и локализации инфекции, степени воспаления и других факторов.
5. Влияние патогенов на дендритные клетки приводит к дифференцировке Т-регуляторных клеток
Для дифференцировки Treg-клеток (как и других Т-клеток) необходимы их взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, в том числе с дендритными. Патогены используют этот
Таблица 1
Некоторые механизмы воздействия патогенных бактерий на факторы иммунного ответа [14]
Цель патогена
Механизм действия
Модуляция поверхности патогена
Гипервариабельность антигена
Ускользание от иммунного разрушения Инактивация комплемента
Воздействие на TLRs
Подавление эффекторных функций фагоцитов
Подавление и усиление воспаления Секреция модуляторов или токсинов
Блокирование антимикробных малых молекул
Инактивация или убийство иммунных клеток, в том числе фагоцитов
Модуляция клеточной смерти: апоптоза и аутофагии
Блокирование реакций адаптивного иммунитета
Блокирование и нарушение взаимодействия внутриклеточных сигнальных путей
- образование капсулы;
- белки, закрывающие мембрану;
- вариации липида А в липополисахариде;
- адгезины и инвазины
- множество изменяющихся белков на поверхности;
- пили, мембранные протеины;
- вариации липополисахаридов
- предотвращение слияния фагосом с лизосомами;
- подавление фагоцитоза
- протеазы, разрушающие комплемент;
- образование капсулы;
- формирование мембраноатакующего комплекса (MAC) комплемента на LPS, отдаленного от мембраны бактерии
- изменение лигандов для TLR с целью снижения распознавания;
- связывание TLR для ослабления воспаления
- активация супрессорных механизмов;
- активация ингибирующих рецепторов на фагоцитах (рецептор к С3)
- активация супрессорных механизмов;
- секреция протеаз для разрушения цитокинов;
- ингибиция инфламмасом для нейтрализации IL-10;
- ингибиция или стимуляция синтеза цитокинов, в том числе интерферонов и хемокинов;
- нейтрализация активности комплемента
- инъекция в клетки хозяина эффекторных протеинов;
- различные токсины;
- протеазы
- продукция протеаз;
- изменение клеточной поверхности для предотвращения вставок в нее антимикробных пептидов;
- использование насосов для транспорта пептидов из мембраны внутрь клетки;
- подавление синтеза антимикробных малых молекул в клетках
- предотвращение слияния фагосом с лизосомами;
- блокирование воспалительных механизмов путем инъекции эффекторных молекул;
- репликация внутри и уничтожение иммунных клеток
- подавление апоптоза;
- активация сигнальных путей, приводящих к смерти клетки;
- нарушение сигнальных путей, приводящих к апоптозу клетки
- активация супрессорных механизмов;
- суперантигены;
- протеазы против IgA;
- блокирование презентации антигенов
- подавление сигнального пути воспаления;
- деградация молекул сигнального пути при доставке в протеасомы;
- изменение программы транскрипции
ОБЗОРЫ
механизм для достижения своих целей. В данном разделе показаны различные примеры генерации Treg под влиянием дендритных клеток, обусловленные воздействием цельных микроорганизмов и/или их продуктов. Так, дендритные клетки костного мозга, подвергнутые действию живых бактерий H. pylori, способны индуцировать Treg в системе in vitro [25]. При экспериментальном инфицировании H. pylori у мышей появляются толерогенные дендритные клетки, которые при адоптивном переносе приводят к экспансии Treg (Foxp3+) клеток и подавлению продукции провос-палительных цитокинов IL-17 [26]. Возможно, таким способом H. pylori ускользают от иммунного клиринга (табл. 2).
В ходе инфекции у мышей, вызванной вирусом Френда (FV), значительная часть миелоидных дендритных клеток инфицируется вирусом, что приводит к дефекту их созревания. В результате при контакте незрелых дендритных клеток с наивными Т-лимфоцитами направляется дифференцировка последних в Treg ^охр3+)-клетки [27].
Не только цельные микроорганизмы, но и их фрагменты, способны воздействовать на дендритные клетки, направляя диффе-ренцировку наивных Т-лимфоцитов в Treg. Инфекция, вызванная Bordetella pertussis, ассоциируется с тяжелым, часто фатальным заболеванием легких у детей раннего возраста. К одному из факторов вирулентости относится гемагглютинин филаментов возбудителя (FHA), под влиянием которого локализованные в респираторном тракте дендритные клетки производят повышенное количество IL-10, вызывающего дифференцировку Tri-клеток, которые подавляют протективный клеточный "ГЫ-ответ против возбудителя со снижением продукции IFNy [28]. Другой важный фактор эвазии B. pertussis - токсин PTx способен подавлять аутоиммунные реакции путем антигеннеспецифической стимуляции Т-супрессорных клеток. Очевидно, поэтому введение токсина мышам с начальной фазой экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита предотвращало развитие аутоиммунного поражения центральной нервной системы. Авторы связывают этот эффект с повышенной циркуляцией в кровотоке CD4+CD25hlghFoxp3+ Treg-клеток, что сочеталось с резким увеличением в плазме крови уровня супрессорных цитокинов IL-10 и TGF-ß [29].
На дендритные клетки через TLR2 действует молекула ли-пида лизофосфатидилсерина (lyso-PS) - паразитарного агента Schistosoma mansoni, индуцируя формирование И-клеток, производящих супрессорный цитокин IL-10, что содействует не только уклонению патогена от иммунного ответа, но и снижению проявлений иммунопатологии [30].
Подобным же образом тканевой ингибитор металлопро-теиназы Ac-TMP-1, продуцируемый нематодой Ancylostoma caninum, модифицирует функцию дендритных клеток, которые индуцируют генерацию CD4+CD25+Foxp3+ и CD8+CD25+Foxp3+ Т-клеток. Обе субпопуляции синтезировали IL-10, тогда как CD4+Treg дополнительно производили и TGF-ß [31]. В другой мышиной модели обработка дендритных клеток секретируемы-ми продуктами нематоды Heligmosomoides polygyrus приводила к преимущественной дифференцировке функционально активных Treg-клеток с фенотипом CD4+CD25+IL-10+Foxp3", которые производили IL-10. А в брыжеечных лимфоузлах инфицированных мышей происходила экспансия субпопуляций дендритных клеток с маркерами CD11cloCD103" и Treg (Foxp3+) клеток [32, 33]. По-видимому, таким способом гельминты формируют толерантность по отношению к своим антигенам для длительного выживания в организме хозяина.
В экспериментальных условиях было показано, что Treg-клетки образуются при взаимодействии с дендритными клетками, зараженными вирусом японского энцефалита (JEV). Причиной указанного эффекта может быть повышение экспрессии на дендритных клетках PD-L1, лиганда программированной клеточной смерти. Рецепторы PD-1 и их лиганды являются негативными регуляторами иммунного ответа, они относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и структурно гомологичны костимуляторным молекулам В7. JEV уклоняется от реакций иммунной системы хозяина, модулируя перекрестную связь между PD-L1 на дендритных клетках и PD-1 на T-лимфоцитах в процессе презентации антигена, в результате чего блокируется сиг-
нальный путь, идущий от антигенсвязывающего Т-клеточного рецептора (TCR) [34].
При воздействии инфекционных агентов моноциты также могут индуцировать образование Foxp3+ Treg из CD25-негативных Т-клеток, в частности, под действием маннозилированного липоа-рабиноманнанаMycobacterium tuberculosis [35].
Важно подчеркнуть, что с целью предотвращения гипервоспалительной реакции в кишечнике представители нормальной микрофлоры, используя описанные выше механизмы, приводят дендритные клетки в состояние толерогенности, что индуцирует иммуносупрессию. Регуляторная функция Treg-клеток предотвращает также и иммунопатологию кишечника, следовательно, обладает гомеостатическим действием в системе взаимоотношений между хозяином и микробиотой [36, 37].
Известно, что не только инфекционные, но и аутоиммунные и аллергические процессы находятся под контролем Treg. Поэтому стимуляция Treg определенными продуктами патогенов в экспериментальных системах проявляется не только в супрессии антигенспецифического ответа, направленного против них, но и в одновременном подавлении аутоиммунного и аллергического процессов. С таких позиций становятся понятными результаты следующих наблюдений, которые важны в прикладном аспекте.
Недавно описана субстанция (ю-1), полученная из растворимого гликопротеина яиц Schistosoma mansoni, под влиянием которой предотвращалось развитие сахарного диабета 1-го типа у мышей NOD. Авторы полагают, что данный эффект связан со способностью ю-1 индуцировать у мышей Treg Foxp3+клетки и продукцию цитокина IL-4, которые подавляют развитие клеточного иммунного ответа, имеющего патогенетическое значение при диабете 1 типа. Это проявляется в предотвращении разрушения островковых ß-клеток Т-киллерами. Важно, что дифференцировку Foxp3+ Т-клеток удалось получить также в культуре при воздействии ю-1, которая зависела также от TGF-ß-и рети-ноевой кислоты. В противоположность этому, другой растворимый гликопротеин из живых яиц S. mansoni - IPSE/a-1 не вызывал индукцию Treg Foxp3+ клеток [38].
В другом эксперименте показано, что при адоптивном переносе дендритных клеток, выделенных от мышей, зараженных Schistosoma japonicum (SJ), происходит подавление аллергических реакций у реципиентов, поскольку дендритные клетки от инфицированных животных продуцируют значительные количества IL-10 в сравнении с дендритными клетками интакт-ных мышей. При указанном переносе у реципиентов отмечено возрастание числа Т-клеток с фенотипом cD4+cD25+Foxp3+ и CD4+CD25+IL-10+, которые регулировали Т-клеточный ответ in vivo, что коррелировало с подавлением продукции IL-4 и IL-5 CD4+ T-клетками, снижением содержания эотаксина - хемокина, поддерживающего эозинофильное воспаление в ткани легкого и, главное, - со степенью подавления аллергического воспаления у реципиентов [39]. Эти данные свидетельствуют о том, что гель-минтная инфекция может индуцировать толерогенные дендритные клетки, которые способны неспецифически ингибировать развитие аллергического воспаления путем повышения супрес-сорного ответа Treg.
Обнаружено, что нематода морских млекопитающих Anisa-kis simplex вырабатывает гомолог MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов), который при введении мышам с аллергическим воспалением дыхательных путей, повышает число Т-клеток Foxp3+, снижая проявления аллергии [40].
Таким образом, с целью эвазии патогены способны использовать естественные механизмы индукции иммуносупрессии путем прямого воздействия на дендритные клетки для нарушения их созревания, что приводит к подавлению их способности к презентации антигенов и костимуляции Т-лимфоцитов. При этом генерация Т-регуляторных клеток происходит под влиянием незрелых толерогенных дендритных клеток, секретирующих TGF-ß, IL-10 и IL-35. Обусловленная влиянием вируса повышенная экспрессия лиганда рецептора клеточной смерти PDL1 на дендритных клетках приводит к дифференцировке регуляторных Т-клеток при их взаимодействии. Следовательно, толерогенное действие по отношению к патогенам, приводящее к снижению эффектив-
REVIEWS
Таблица 2
Генерация T-регуляторных клеток, опосредованная влиянием патогенов и их продуктов
Индукторы
Клетки-мишени
Механизм иммуносупрессии
Helicobacter pylori; DC
вирус Френда;
вирус японского энцефалита
Bordetella pertussis, гемагглютинин DC
филаментов жгутиков (FHA)
Наивные Т-клетки, специфичные к антигену B. pertussis Т-клетки
CD4+CD25+
Т-клетки
Т-клетки
Bordetella pertussis, гемагглютинин филаментов жгутиков (FHA)
Белок жгутиков подвижных микробов, флагеллин
Грамотрицательные бактерии, LPS
Schistosoma mansoni:
1) липид lyso-PS;
2) растворимый гликопротеин яиц (ю-1) Schistosoma japonicum DC
Нематода Ancylostoma caninum, тка- DC невой ингибитор металлопротеиназы, Ac-TMP-1
Нематода Anisakis .simplex, гомолог MIF АПК, Т-клетки
(фактор, ингибирующий миграцию
макрофагов)
Нематода Heligmosomoides polygyrus, секретируемые продукты Mycobacterium tuberculosis, манно-зилированный липоарабиноманнан (ManLAM)
Персистирующие патогены Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Borrelia burgdorferi, Candida albicans, Morbilli virus, HIV и др. Бактериальные патогены, LPS и CpG
DC с маркерами CD11cloCD103-Моноциты
DC
Разные клетки
Yersinia pestis, белок LcrV
DC
Yersinia enterocolitica, V-антиген Т-клетки Бактериальные суперантигены, стафило- Т-лимфоциты, DC кокковый энтеротоксин А и стрептококковые пирогенные токсины А и K/L
Синтетический бактериальный липопро- CD4+CD25+ Treg-
теин Pam3Cys-SK4 клетки
Нарушается созревание DC, что приводит при взаимодействии с Т-клетками к их дифференцировке в Foxp3+Treg, подавляющих продукцию IL-17
Синтез DC IL-10 приводит к дифференцировке Tri-клеток, подавляющих клеточный TU-ответ (IFNy);
Взаимодействие FHA с интегринами avß3 и ß2 C3R на DC индуцирует образование толерогенных DC, секретирующих IL-10, или удаление эффекторных Т-клеток
Одновременная активация антигенсвязывающего рецептора TCR и TLR4 индуцирует продукцию IL-10 Treg-клетками, что подавляет воспаление
Взаимодействие с TLR5 повышает иммуносупрессивный потенциал Foxp3+ Treg-клеток
Взаимодействие LPS с TLR4 приводит к резкому увеличению иммуносу-прессивной способности антигеннеспецифических Treg-клеток
1) Индуцируется формирование ЪТ-клеток, производящих IL-10;
2) Индуцируются Foxp3+ Т-клетки с продукцией IL-4, что приводит к подавлению TH-ответа
Усиливается продукция IL-10;
Возрастает число CD4+CD25+Foxp3+ и CD4+CD25+IL-10+ T-клеток, подавляется TH-ответ;
Ингибируется продукция IL-4 и IL-5 CD4+ T-клетками; Снижается уровень эотаксина, подавляется аллергическое воспаление Генерация CD4+CD25+Foxp3+ Т-клеток, производящих IL-10 и TGF-ß; Генерация CD8+CD25+Foxp3+ Т-клеток, производящих IL-10
Повышается число Foxp3+T-клеток и продукция IL-10, TGF-ß, подавляется аллергическое воспаление
Дифференцировка Treg-клеток: CD4+CD25+IL-10+Foxp3+ и CD4+CD25+IL-10+Foxp3-, секретирующих IL-10 Индуцируется образование Foxp3+ Treg-клеток из CD25- Т-клеток
Нарушение созревания DC;
Индукция дифференцировки Т^-клеток, продукция IL-10, подавление клеточного Th1- и гуморального ^2-ответа
Прямая активация продукции IL-10 через сигнальные пути, идущие от TLR
Индуцирует продукцию IL-10;
Подавляет продукцию IL-12 через взаимодействия с TLR2/TLR6 и CD1; Содействует дифференцировке Тг1-клеток
Активированные TLR2 и CD14 индуцируют продукцию IL-10 Т-клетками Экспрессия Foxp3 и поверхностных молекул CTLA-4 и CD127 на Т-клетках, продуцирующих IL-10
Взаимодействие Pam3Cys-SK4 с TLR2 приводит к увеличению числа CD4+CD25+ Treg-клеток_
Примечание: DC - дендритные клетки; Treg, Tr1 ведены в тексте.
Т-регуляторные клетки; TLR - толл-подобные рецепторы. Ссылки на авторов при-
ности клеточного и гуморального адаптивного ответа, реализуется через дендритные клетки, под влиянием которых происходит дифференцировка разных субпопуляций супрессорных Т-клеток, подавляющих не только иммунные реакции против возбудителя болезни, но и аутоиммунные и аллергическе процессы.
Толерогенные дендритные клетки формируются не только под влиянием патогенов и их продуктов, но и при контакте с
представителями нормальной микрофлоры кишечника, что позволяет предотвратить потенциально опасную иммунную реакцию против микробиоты. Очевидно, что такое взаимодействие между клетками иммунной системы и микроорганизмами демонстрирует сходство с механизмами эвазии, позволяющими, с одной стороны, избегать элиминации микроорганизмов, с другой, - предотвращать гипервоспалительный процесс.
ОБЗОРЫ
Как было представлено выше, одним из существенных факторов контроля над иммунным ответом является IL-10, обладающий мощным антивоспалительным и иммуносупрессивным эффектом (см. табл. 2). Он действует на антигенпрезентирующие, Т- и другие клетки. Его называют «фактором, деактивирующим макрофаги», так как он ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и токсичных для микроорганизмов радикалов ROS, RNS макрофагами. IL-10 снижает экспрессию МНС класса II и костимулятор-ных молекул, играющих важнейшую роль в презентации антигена, и ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Важно отметить, что IL-10 способствует дифференцировке наивных Т-клеток в антиген-специфические регуляторные Т-клетки (Тг1), которые, в свою очередь, также секретируют большое количество IL-10 [41, 42].
Роль IL-10 как иммунорегуляторного цитокина была показана, прежде всего, при хронических инфекциях. IL-10 ингибирует иммунный ответ Th1- и ТК2-типов на многие патогены как в экспериментальных исследованиях, так и при инфекциях человека: туберкулезе, гепатите С, герпесвирусной инфекции [43]. Большинство клеток иммунной системы способно секрети-ровать IL-10, однако для завершения иммунного ответа обычно он продуцируется в поздние сроки инфекции, после удаления патогена.
Персистирующие патогены могут индуцировать Тг1-дифференцировку и продукцию IL-10 через воздействие на антигенпрезентирующие клетки, блокируя их созревание. Этот механизм используют многие патогены человека, имеющие клиническое значение, например, M. tuberculosis, M. leprae, Helicobacter pylori, B. pertussis, Yersinia pestis, Borrelia burgdorferi, Candida albicans, вирус кори, HIV и др. [44].
После экспериментальной инфекции гипервирулентным штаммом M. tuberculosis ранний, оптимальный для организма, клеточный Thl-ответ снижался и коррелировал с быстрым появлением Foxp3+ Treg-клеток, продуцирующих IL-10 [45].
В физиологических условиях оба интегрина - avß3 и ß2 (C3R) рецептируя 3-й компонент комплемента, способствуют захвату апоптотических клеток и индуцируют толерогенные дендритные клетки, которые секретируют IL-10, предотвращая активацию иммунной системы аутоантигенами, содержащимися в апоптотических клетках. Аналогичным образом гемагглютинин флагеллина жгутиков B. pertussis FHA, связывается с C3R и иду-цирует иммуносупрессию [46].
Бактериальные патогены могут прямо активировать продукцию IL-10 путем экспрессии специфических молекул, действующих через Toll-подобные рецепторы на сигнальные пути клеток хозяина. Триггером для экспрессии генов IL-10 служат лиганды LcrV, LPS и CpG для TLR, причем выявлена зависимость процесса от активности молекул сигнального пути [47-49].
Иммуносупрессию, реализуемую через IL-10, используют возбудители чумы Yersinia pestis для подавления воспалительного ответа, препятствующего их репликации. В модели чумы животных достоверно установлено, что Y. pestis ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов IFN-y и TNF-a. Мыши с нокаутом IL-10 относительно резистентны к Y. pestis, так как они развивают нормальный воспалительный ответ, элиминирующий инфекцию [50]. Белок LcrV Y. pestis индуцирует in vitro продукцию IL-10 и супрессирует секрецию IL-12 путем взаимодействия с дендритными клетками через TLR2/ TLR6 и рецептор CD14. Показано, что дефицитные по TLR6 и CD14 мыши относительно резистентны к инфекции Y. pestis, что раскрывает механизм иммунной супрессии, опосредуемой взаимодействием LcrV-TLR2/6 и является важным фактором вирулентности. Установлено, что и бактериальные липопротеины активируют сигнальный путь TLR2/6, стимулируя продукцию IL-10 дендритными клетками и дифференцировку регуляторных Т-клеток Тг1 [47, 51].
Одним из недавно обнаруженных факторов регуляции продукции IL-10 является IL-27, который способен ограничивать ответ Th1-, Th2- и ХЫ7-клеток в различных моделях инфекций и аутоиммунитета. Под влиянием Treg-клеток дендритные клетки производят TGF-ß и IL-27, которые, в свою очередь, индуцируют продукцию IL-10 Т-лимфоцитами. Этот эффект зависит от
транскрипционных факторов STAT1 и STAT3 при воздействии IL-27 [52].
Эффективная стратегия подавления вирусами ответа клеток иммунной системы состоит и в продукции гомологов цитокинов, хемокинов и рецепторов, которые действуют антагонистически по отношению к интерлейкинам, подконтрольным хозяину. К примеру, HCMV и EBV кодируют вирусные гомологи IL-10, ин-гибирующие активность NK-клеток, а также продукцию провоспалительных цитокинов [11, 21, 53].
Вероятно, что для предотвращения чрезмерной супрессии эффекторных функций, синтез IL-10 в организме должен быть непостоянным и подчиненным определенным регуляторным механизмам, в частности через IL-27.
6. Прямое воздействие патогенов на формирование Т-регуляторных клеток
Существует немало примеров, когда продукты патогенов непосредственно индуцируют и/или активируют Treg-клетки; это является подтверждением принципа, что экспансия Treg-клеток in vivo представляет собой не просто гомеостатический ответ, ограничивающий действие эффекторов, но и пример того, что патогены "научились" использовать усиление популяции Treg хозяина для подавления направленного против них ответа.
6.1. Влияние суперантигенов
С целью эвазии многие патогенные бактерии и вирусы действуют через суперантигены, нарушая иммунорегуляцию.
В процессе нормальной презентации формируются комплексы «МНС + антигенный пептид», с которым взаимодействуют антигенспецифические наивные Т-лимфоциты. Причем с каждым антигенным эпитопом реагирует всего 1/100 тыс. лимфоцитов. Суперантигены способны неспецифически «сшивать» молекулы МНС II класса и TCR, вследствие чего активируется до 20% Т-клеток и резко возрастает продукция ими цитокинов TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 и др., неконтролируемых по составу и концентрации. Развивается «цитокиновый шторм», который приводит к системному гипервоспалению и токсическому шоку. Одновременно дифференцируются Т-регуляторные клетки, индуцируя дополнительную иммуносупрессию.
Так, стафилококковый энтеротоксин А и стрептококковые пирогенные токсины А и K/L вызывали экспрессию Foxp3, а также поверхностных молекул CTLA-4 и CD127 на Т-клетках. Их супрессорная активность была высока и сравнима с действием nTreg-клеток. Причем индуцированные суперантигеном при низкой дозе CD25+Foxp3+ Т-клетки хелперы производили су-прессорный цитокин IL-10, но не протективный IFN-y [54].
6.2. Воздействие через TLR
Возбудители инфекций и их компоненты могут прямо влиять на Treg-клетки и регулировать их активность путем взаимодействия с рецепторами врожденного иммунитета - TLRs. На поверхности и в цитоплазме Т-клеток обнаружены все известные TLRs, причем, на Treg-клетках экспрессия TLR4, TLR5, TLR7 и TLR8 была повышена [55].
Лигандом TLR5 является флагеллин - белок жгутиков подвижных микробов, который обладает способностью регулировать иммунный ответ в слизистой оболочке. Костимуляция флагеллином увеличивала иммуносупрессивный потенциал Treg-клеток, зависимый от экспрессии Foxp3 [56]. Воздействие гемагглютинина, другого компонента филаментов жгутиков бактерии B. pertussis, основано на связывании с TLR4 наивных ан-тигенспецифических Т-клеток, что также приводило к их трансформации в Treg-клетки [57].
Установлено, что связывание липополисахарида (LPS) с TLR4 повышало экспрессию маркеров активации CD4+CD25+ на Т-клетках, их выживаемость и пролиферативную активность. Важно, что для пролиферации этих клеток не требовалось взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, активации TcR и стимуляции через IL-2. По мнению авторов, главным результатом исследования явилась регистрация 10-кратного увеличения иммуносупрессивной способности Treg-клеток под прямым влиянием LPS [58]. Следовательно, в данном случае происходила антигеннеспецифическая стимуляция Treg-клеток.
В одной из работ показано, что ХЬГ2-сигнализация вре-
менно снижала экспрессию Foxp3 и устраняла супрессивный фенотип Treg-клеток [56]. В других исследованих отмечено противоположное - стимулирующее действие агонистов TLR2. Так, введение мышам дикого типа синтетического бактериального липопротеина Pam3Cys-SK4 - лиганда TLR2 приводило к значительному увеличению числа CD4+CD25+ Treg-клеток [55]. Под влиянием V-антигена Yersinia enterocolitica активировался TLR2 и усиливалась продукция IL-10, что приводило к иммуно-супрессии [59].
При инфекциях, вызванных гельминтами Schistosoma mansoni у нокаутных мышей TLR27" отсутствовала экспансия CD4+CD25 ■+Treg-клеток и наблюдалась тяжелая патология печени, но животные могли быть спасены от гибели переносом антиген-специфических по отношению к возбудителю CD4+CD25+Treg-клеток от мышей дикого типа, иммунизированных шистосомами [60]. Не было обнаружено также повышения числа Treg-клеток у TLR2-дефицитных мышей после введения пептида SJMHE1, полученного из белка теплового шока HSP-60 Schistosoma japonicum [61]. TLR2 усиливает активность Treg-клеток при различных инфекциях, о чем свидетельствует, в частности, относительно повышенная резистентность мышей, нокаутированных по TLR2-/", при инфекции C. albicans. TLR2+ Treg-клетки, перенесенные мышам с нокаутом TLR2-/", 100-кратно усиливали инфекцию C. albicans, которая предотвращалась в присутствии ХЬ^-лиганда Pam-3-Cys [55]. Важно отметить, что полученные позднее данные, показали, что стимуляция TLR2 на Treg-клетках может усиливать их пролиферацию напрямую, т. е. независимо от антигенпрезентирующих клеток [62], и утрата супрессивной активности в этот период может быть обратимой [63, 64]. Другие лиганды TLR2, в частности, один из "сигналов опасности" белок теплового шока, также могут усиливать функцию Treg-клеток [65]. Противоречивую роль TLR2 можно объяснить, с одной стороны, его способностью гетеродимеризоваться с другими TLRs (TLR1, TLR6 и TLR10), с другой - свойством некоторых лиган-дов патогенов избирательно стимулировать иммуносупрессив-ный, но не активирующий сигнал [47].
Следовательно, остаются нерешенными вопросы о стимулирующем или ингибирующем действии лигандов TLR2 на регу-ляторные Т-клетки.
Интересно, что лиганды TLR8 CpG-A и другие олигону-клеотиды могут отменять иммуносупрессивную функцию CD4+CD25+ Treg-клеток. Наибольшей относительной способностью к подавлению функций обладали короткие поли-G олиго-нуклеотиды G2-G4 по сравнению с G5, G7 и G10. В механизме отмены иммуносупрессии участвует адаптерная молекула внутриклеточного сигнального пути MyD88, поскольку нокаут соответствующего гена отменяет указанный эффект. Причем, подавление функциональной активности под влиянием лигандов TLR8 отмечалось только по отношению к CD4+CD25+ Treg, но не к эффекторным CD4+ T-клеткам [66].
Лиганды TLR9 CpG-богатые олигодезоксинуклеотиды обладают способностью индуцировать пролиферацию Treg-клеток как CD4+CD25+, так и CD4+CD25-, но в то же время происходит частичная отмена супрессорной активности CD4+CD25+ Treg-клеток на эффекторные клетки. Это связано с одновременным прямым стимулирующим действием лиганда TLR9 на эффек-торные Т-клетки, которые пролиферируют и оказываются устойчивыми к подавляющему действию Treg [67].
Исходя из приведенных выше результатов, очевидно, что лиганды к TLR, экспрессированные Treg-клетками, обладают прямым стимулируюшцм или ингибирующим действием на них. Так, лиганды TLR4 и TLR5 усиливают их супрессорную активность, лиганды TLR8 и TLR9, напротив, отменяют или ослабляют супрессорное действие на эффекторные клетки. Неоднозначные результаты были получены по влиянию активированных TLR2 на Treg, что очевидно связано с некоторыми условиями эксперимента. Механизмы, посредством которых TLRs модулируют иммуносупрессивную способность Treg, остаются неясными. Одно из объяснений усиления или подавления супрессорной функции Treg-клеток связано с экспрессией Foxp3 вследствие стимуляции различных TLRs, что изменяет функциональную ак-
REVIEWS
тивность CD4+CD25+ Treg-клеток. Однако требует исследования механизм влияния сигналлинга TLRs на экспрессию Foxp3.
Механизм отмены иммуносупрессивного действия Treg при одновременном усилении пролиферативной способности CD4+CD25+ Treg после стимуляции TLRs может объясняться следующим. Вероятно, избыточно сильные активационные сигналы, направленные на пролиферацию, в итоге могут вызвать анергию, апоптоз и привести к отмене супрессорной активности CD4+CD25+ Treg. Приведенные выше данные демонстрируют возможность регуляции степени иммуносупрессии патогенами: взаимодействие с одними TLR повышает супрессивную способность Treg, с другими - ограничивает их функцию.
6.3. Модификации патогенами сигнальных путей рецепторов врожденного иммунитета
К основным стратегиям патогенов, способствующим развитию персистирующих инфекций, относят механизмы, которые можно определить как «управление сигнальными взаимодействиями». В частности, обсуждаются следующие механизмы: использование патогенами ингибирующих рецепторов клеток макроорганизма, что в ряде случаев достигается за счет экспрессии молекул, имитирующих соответствующие лиганды хозяина [68]; активация синергичных сигнальных путей, ведущих к синтезу иммуносупрессорных медиаторов, таких как IL-10 [25] или cAMP [69]; индукция сигналов, приводящих к активации механизмов безопасного поглощения патогенов, которые в норме используются по отношению к апоптотическим тельцам [70]; селективное ингибирование TM-ответа с использованием регу-ляторного взаимодействия комплемент-TLR [71]; одновременный запуск перекрестного ингибирования TLR-TLR разными лигандами [72], а также блокирование взаимодействия рецепторов, необходимых для кооперативной генерации защитных сигналов [73]; нарушение внутриклеточных сигнальные путей посредством инактивации сигнальных молекул и др. [74].
С помощью этих и ряда других многочисленных механизмов патогены целенаправленно дезинтегрируют сеть сигнальных ре-цепторных взаимодействий в клетках хозяина, что приводит к выгодному для патогенов нарушению регуляции работы системы врожденного иммунитета.
Типичные представители семейства TLRs обладают широкой, но вполне дискретной лигандной специфичностью. Вместе с тем, их способность к образованию функциональных муль-тирецепторных комплексов обеспечивает возможность распознавания многочисленных лигандов патогенов. Кооперация рецепторов приводит к модификации их паттернраспознающей сигнальной способности, что позволяет макроорганизму реагировать на инфекцию практически любого типа, то есть дифференцировать различные патогены и запускать адекватный иммунный ответ [75].
Клетки иммунной системы, получая множество сигналов, обрабатывают информацию, которая далее транслируется посредством внутриклеточных сигнальных каскадов через транскрипционные факторы к соответствующим генам. Анализ взаимодействий внутриклеточных сигнальных путей показал, что большое число молекулярных каскадов конвергируют на ограниченном числе механизмов молекулярных взаимодействий, которые могут быть как синергичными, так и антагонистическими. Синергичность сигнальных путей значительно увеличивает чувствительность детекции лигандов, поскольку, объединившись, сигналы от нескольких слабых стимулов могут вызывать сильный иммунный ответ. Антагонистические сигнальные взаимодействия вызывают повышение специфичности ответа, а также ограничивают его силу, предотвращая сопутствующее повреждение тканей. Следовательно, взаимодействие сигнальных путей необходимо для нормального функционирования иммунной системы. С его помощью системы защиты макроорганизма синергично активируются для борьбы с инфекцией, а за счет антагонизма предотвращаются возможные нежелательные реакции. Координированные сигнальные взаимодействия служат для поддержания баланса между протективным иммунитетом и патологическим воспалением [76, 77].
Патогены способны индуцировать антагонистические сиг-
ОБЗОРЫ
нальные пути, и вызывать иммунную супрессию, а индукция синергичных взаимодействий позволяет направлять иммунные реакции по непродуктивному пути, невыгодному для хозяина. Например, микобактерии лепры запускают гуморальный Th2-ответ, в то время как для протективного иммунитета необходим клеточный TM-ответ [20].
Различные патогены используют специфические факторы вирулентности для контроля механизмов кооперации паттернра-спознающих рецепторов как на уровне самих рецепторов, так и на уровне исходящих от них сигнальных путей.
Для формирования сигнальных путей, ведущих к синтезу иммуносупрессивных молекул, в частности IL-10 или сАМФ, патогены используют ингибирующие рецепторы хозяина, в норме участвующие в гомеостатических взаимодействиях. Патогены экспрессируют молекулы, имитирующие соответствующие лиганды для ингибирующих рецепторов [68, 75].
Как обсуждалось выше, IL-10-зависимые сигнальные каскады играют важную регуляторную роль в поддержании гомеостаза в иммунной системе. Поэтому микроорганизмы обладают генетически детерминированными механизмами регуляции продукции IL-10, а некоторые патогены способны вызывать продукцию IL-10 путем индукции синергических сигнальных путей [78]. Например, ряд патогенов человека, включая Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Helicobacter pylori, Candida albicans, вирус кори и HIV-1 вызывают одновременную активацию TLR и ингиби-рующего рецептора Dc-SIGN, что приводит к тому, что дендритные клетки начинают продуцировать большое количество IL-10 [25]. Так, связывание маннозилированного липоарабиноманнана микобактерий (ManLAM) с DC-SIGN инициирует сложный сигнальный каскад, приводящий к активации серин/треонин-киназы RAF1, которая, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование субъединицы p65 транскрипционного фактора NF-kB по Ser276 и его последующее ацетилирование по нескольким остаткам лизина. Ацетилирование p65 требует поступления сигналов от обоих рецепторов Dc-SIGN и TLR и осуществляется родственными ацетилтрансферазами (CREB-связывающим белком и p300), которые рекрутируются к p65 за счет связывания с фосфорилиро-ванным остатком Ser276. Ацетилирование повышает сродство NF-kB к ДНК и его транскрипционную активность, а также увеличивает время его пребывания в ядре, вследствие чего ацети-лированная форма NF-kB способна обеспечивать повышенный уровень транскрипции IL-10 в течение длительного времени. В то же время указанные сигнальные события также индуцировали усиленную транскрипцию генов IL-12, потенциально способных стимулировать Т-клеточный иммунный ответ [79].
Взаимодействие H. pylori с DC-SIGN посредством содержащих фукозу липополисахаридных антигенов Льюиса вызывает повышенную продукцию IL-10 и пониженную продукцию IL-12, что, в конечном итоге, приводит к ингибированию развития Th1 клеток [80]. Следовательно, существуют различные сигнальные пути, идущие от DC-SIGN и запускающие продукцию IL-10. Спирохета Borrelia burgdorferi (возбудитель болезни Лайма), переносчиком которой является клещ Ixodes scapularis, способна индуцировать коактивацию DC-SIGN и TLR2, используя при этом в качестве лиганда для Dc-SIGN еще и белок клещевого происхождения Salp15. Таким образом, TLR2 и DC-SIGN в данном случае активируются одномоментно, соответственно, липопротеина-ми B. burgdorferi и белком слюны клеща Salp15, предварительно адсорбированным на поверхности спирохеты. В результате происходит ингибирование TLR-зависимого созревания дендритных клеток со снижением их способности активировать T-клетки, что благоприятно для бактериального патогена, поскольку ослабевает направленный против них иммунный ответ [81].
При взаимодействии с нейтрофилами микобактерии используют другой лектин С-типа (CLEC5A), который взаимодействуя с ITAM-содержащим адапторным белком DAP12, индуцирует SYK-зависимый сигнальный каскад, пересекающийся с TLR2-МУБ88-сигнальным путем. Синергичное взаимодействие данных сигнальных путей активирует продукцию IL-10 за счет продолжительного фосфорилирования киназы Akt и митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). В мышиной модели
хронической инфекции вырабатываемый нейтрофилами IL-10 ослаблял легочное воспаление, вследствие чего содержание бактерий в легких сохранялось на высоком уровне [25].
Таким образом, с целью уклонения от иммунного ответа патогены используют различные механизмы перекрестной активации ингибирующих и активирующих рецепторов врожденного иммунитета, направленных на искажение внутриклеточных сигнальных путей.
7. Заключение
Различные возбудители могут индуцировать преимущественно те или иные супрессорные механизмы, поэтому перси-стирующие патогены способны выживать многие десятилетия в организме хозяина. Эффективность иммунного ответа против этих возбудителей, очевидно, недостаточна, поскольку патогены используют изощренные стратегии эвазии, направленные на ускользание, нарушение, искажение и подавление иммунных защитных реакций хозяина.
Как было представлено в обзоре, в число важнейших стратегий, используемых вирусами, бактериями, простейшими, гельминтами и грибами, входит манипуляция с сетью регуляторных Т-клеток для обеспечения выживаемости и распространения своего генома. Интересно, что некоторые патогены способны непосредственно индуцировать превращение наивных Т-клеток в супрессорные - Treg, экспрессирующие Foxp3, тогда как другие активируют предсуществующие естественные Treg, подавляя в обоих случаях эффекторный ответ против патогенов. Ассоциированные с микробами нарушения созревания дендритных клеток, стимуляция TLR или других паттерн-распознающих рецепторов, индукция образования цитокинов и высвобождение сигнальных молекул "опасности" из поврежденных тканей - все это содействует дифференцировке индуцированных iTreg-клеток и потому поддерживает выживание патогена. Одним из тактических механизмов микроорганизмов является их одновременное взаимодействие с активирующими и ингибирующими рецепторами клеток врожденного иммунитета. Индуцированные таким способом многочисленные комбинации сигналов приводят к формированию необычных вариантов трансдукции внутриклеточных сигнальных путей, в результате чего могут синтезироваться медиаторы, супрессирующие иммунный ответ.
Способность репродуцировать и распространять свой геном при паразитировании в организме хозяина явилась результатом длительной коэволюции между микро- и макроорганизмами. В процессах их взаимодействия постепенно совершенствуются и механизмы защитных иммунных реакций хозяина, что дает организму хозяина временное преимущество. Однако это встречает противодействие в форме более быстрой эволюции патогенов, что служит новым стимулом для дальнейшего совершенствования иммунных механизмов. Исходя из этой точки зрения, паразит опережает хозяина, однако в результате и паразит, и хозяин, будучи облигатным источником жизни для паразита, воспроизводят свой геном [82].
Исследованные механизмы эвазии патогенов демонстрируют потенциальные возможности контроля активности Treg-клеток продуктами патогенов, что может быть востребовано при разработке лечебных препаратов для коррекции аутоиммунных, аллергических, онкологических и инфекционных заболеваний.
Вместе с тем известно, что серьезным ограничением вакцинирующего эффекта является индукция иммуносупрессии, обусловленная наличием в составе вакцины определенных лигандов, стимулирующих Treg-клетки. Не исключено, что при конструировании новых вакцин отмена этого супрессорного эффекта лиганда-ми с противоположным действием позволит сформировать оптимальный иммунный ответ при вакцинации.
Принятые сокращения:
B7 - костимуляторная молекула на поверхности антигенпре-зентирующих клеток; CD4+ CD25high Foxp3+ - маркеры регулятор-ной Т-клетки; CD4+ - маркер хелперных и регуляторных Т-клеток; CD8+ - маркер цитотоксических Т-лимфоцитов; CTLA-4 - инги-биторная молекула на Т-клетках; HIv - вирус иммунодефицита человека; FHA - бактериальный филаментозный гемагглюти-нин адгезина; IL-10 - интерлейкин 10; IL-35 - интерлейкин 35;
LFA-3 и ICAM-1 - молекулы клеточной адгезии; MHC I и II классов - молекулы главного комплекса гистосовместимости; PD1
- ингибирующая молекула на поверхности дендритных клеток (programmed cell death protein 1); STAT - внутриклеточный сигнальный путь (signal transducer and activator of transcription); TAP
- транспортер антигенных пептидов в антигенпрезентирующих клетках; TGF-ß - трансформирующий фактор роста; Th1 - CD4+ Т-хелперная клетка 1-го типа; CD4+ Th2 - Т-хелперная клетка 2-го типа; TLR - толл-подобный рецептор; CD4+ Treg или CD8+ Treg -регуляторная Т-клетка.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
14. Гариб Ф.Ю. Взаимодействие патогенов с врожденным иммунитетом. М.: Издательство МГУ; 2013.
15. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Взаимодействия патогенных бактерий с врожденными иммунными реакциями хозяина. Инфекция и иммунитет. 2012; 2 (3): 581-96.
REFERENCES
1. Williams L.M., Rudensky A.Y. Maintenance of the Foxp3 dependent developmental program in mature regulatory T cells requires continued expression of Foxp3. Nature Immunol. 2007; 8; 277-84.
2. Rudra D., deRoos P., Chaudhry A., Niec R.E., Arvey A., Samstein R.M. et al. Transcription factor Foxp3 and its protein partners form a complex regulatory network. Nature Immunol. 2012; 13; 1010-9.
3. Rubtsov Y.P. Niec R.E., Josefowicz S., Li L., Darce J., Mathis D. et al. Stability of the regulatory T cell lineage in vivo. Science. 2010; (329): 1667-71.
4. Campbell D.J., Koch M.A. Phenotypical and functional specialization of Foxp3+ regulatory T cells. Nature Rev. Immunol. 2011; (11): 119-30.
5. Liston A., Gray D.H. Homeostatic control of regulatory T cell diversity. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (3): 154-65. doi: 10.1038/nri3605.
6. Thornton A.M., Korty P.E., Tran D.Q. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells. J. Immunol. 2010; 184 (7): 3433-41.
7. Collison L.W., Chaturvedi V., Henderson A.L., Giacomin P.R., Guy C. et al. IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population. Nat. Immunol. 2010; (11): 1093-101.
8. Jankovic, D., Kullberg M.C., Feng C.G., Goldszmid R.S., Collazo C.M., Wilson M. et al. Conventional T-bet+Foxp3- Th1 cells are the major source of host-protective regulatory IL-10 during intracellular protozoan infection. J. Exp. Med. 2007; (204): 273-83.
9. Nakagawa T., Tsuruoka M., Ogura H., Okuyama Y., Arima, Y. et al. IL-6 positively regulates Foxp3+CD8+ T cells in vivo. Int. Immunol. 2010; (22): 129-39.
10. Rubtsov Y.P., Niec R.E., Josefowicz S., Li L., Darce J., Mathis, D., Benoist, C., Rudensky A.Y. Stability of the regulatory T cell lineage in vivo. Science. 2010; (329): 1667-71.
11. Playfair J.H.L., Bancroft G.J. Infection & Iimmunuty. 4 ed. Oxford University press. Oxford; 2012: 115-20.
12. Tischler A.D., McKinney J.D. In: The Immune Response to Infection (Kaufmann, S.H.E., Rouse, B.T., Sachs, D.L., eds), ASM Press, Washington, DC. 2011: 425-40.
13. Sansonetti P.J., Puhar A. In: The Immune Response to Infection (Kaufmann, S.H.E., Rouse, B.T., Sachs, D.L., eds), ASM Press, Washington, DC. 2011: 133-42.
14. Garib F.Yu. The Interaction of Pathogens with Innate Immunity. [Vzai-modeystvie Patogenov s Vrozhdennym Immunitetom]. Moscow: Moscow State University Press; 2013. (in Russian)
15. Garib F.Yu., Rizopulu A.P. The interaction of pathogenic bacteria with the host innate immune response. Infectsiya i immunitet. 2012; 2 (3): 581-96. (in Russian)
16. Gal-Mor O., Finlay B.B. Pathogenicity islands: a molecular toolbox for bacterial virulence. Cell Microbiol. 2006; 11 (8): 1707-19.
17. Forsberg A., Rosqvist R., Fallman M. In: Bacterial Evasion in Host Immune re-sponses (Henderson, B., Oyston, P.C.E., eds). Cambridge University Press: 2003: 127-70.
18. Pritchard D., Hooi D., Watson E., Chow S., Telford G. et al. in Bacterial Evasion in Host Immune responses (Henderson, B., Oyston, P.C.E., eds). Cambridge University Press; 2003: 201-22.
19. Mesman A.W., Zijlstra-Willems, E.M., Kaptein, T.M., de Swart, R.L., Davis, M.E. et al. Measles virus suppresses RIG-I-like receptor activation in dendritic cells via DC-SIGN-mediated inhibition of PP1 phosphatases. Cell Host Microbe. 2014; 9, 16 (1): 31-42.
REVIEWS
20. Murphy K.P. Janeway's Immunobiology. Garland Science, Taylor & Francis group, LLC; 2012.
21. Farrington L., O'Neill G., Hill A.B. In: The Immune Response to Infection (Kaufmann, S.H.E., Rouse, B.T., Sachs, D.L., eds). ASM Press, Washington, DC: 2011: 393-401.
22. Thammavongsa V., Kern J.W., Missiakas D.M. & Schneewind, O. Staphylococcus aureus synthesizes adenosine to escape host immune responses. J. Exp. Med. 2009; (206): 2417-27.
23. Zarek P.E., Huang C.T., Lutz E.R., Kowalski J., Horton M.R. et al. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell aner-gy and the generation of adaptive regulatory T cells. Blood. 2008; (111): 251-9.
24. Shevach E.M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression. Immunity. 2009; 30 (5): 636-45.
25. Zhang M., Liu M., Luther J., Kao J.Y. Helicobacter pylori directs tolerogenic programming of dendritic cells. Gut Microbes. 2010; (1): 325-9.
26. Kao J.Y., Zhang M., Miller M.J., Mills J.C., Wang B. et al. Helicobacter pylori immune escape is mediated by dendritic cell-induced Treg skewing and Th17 suppression in mice. Gastroenterology, 2010; (138): 1046-54.
27. Balkow S., Krux F., Loser K., Becker J.U., Grabbe S., Dittmer U. Friend retrovirus infection of myeloid dendritic cells impairs maturation, prolongs contact to naive T cells, and favors expansion of regulatory T cells. Blood. 2007; (110): 3949-58.
28. McGuirk P., McCann C., Mills K.H.G. Pathogen-specific T regulatory 1 cells induced in the respiratory tract by a bacterial molecule that stimulates interleukin 10 production by dendritic cells: A novel strategy for evasion of protective T helper type 1 responses by Bordetella pertussis. J. Exp. Med. 2002; (195): 221-31.
29. Weber M.S., Benkhoucha M., Lehmann-Horn K., Hertzenberg D., Sell-ner J. et al. Repetitive pertussis toxin promotes development of regulatory T cells and prevents central nervous system autoimmune disease. PLoS One. 2010; 5: e16009.
30. van der Kleij D., Latz E., Brouwers J.F.H.M., Kruize Y.C.M., Schmitz M. et al. A novel host-parasite lipid cross talk: Schistosomal lysophosphati-dylserine activates Toll-like receptor 2 and affects immune polarization. J. Biol. Chem. 2002; (277): 48 122-9.
31. Cue'llar C., Wu W., Mendez S. The hookworm tissue inhibitor of met-alloproteases (Ac-TMP-1) modifies dendritic cell function and induces generation of CD4 and CD8 suppressor T cells. PLoS Negl Trop. Dis. 2009; 3: e439.
32. Segura M., Su Z., Piccirillo C., Stevenson M.M. Impairment of dendritic cell function by excretory-secretory products: A potential mechanism for nematode-induced immunosuppression. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (7): 1887-904.
33. Smith K.A., Hochweller K., Ha'mmerling G.J., Boon L., Macdonald A.S., Maizels R.M. Chronic helminth infection mediates tolerance in vivo through dominance of CD11clo CD103 - DC population. J. Immunol. 2011; (186): 7098-109.
34. Gupta N., Hegde P., Lecerf M., Nain M., Kaur M. et al. Japanese encephalitis virus expands regulatory T cells by increasing the expression of PD-L1 on dendritic cells. Eur. J. Immunol. 2014; 44 (5): 1363-74.
35. Chieppa M., Bianchi G., Doni A., Del Prete A., Sironi M. et al. Cross-linking of the mannose receptor on monocyte-derived dendritic cells activates an anti-inflammatory immunosuppressive program. J. Immunol. 2003; (171): 4552-60.
36. Josefowicz S.Z., Ni R.E., Kim H.Y., Treuting P., Chinen T. et al. Extra-thymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation. Nature. 2012; 7385 (482): 395-9.
37. Tanoue T., Honda K. Induction of Treg cells in the mouse colonic mucosa: a central mechanism to maintain host-microbiota homeostasis. Semin. Immunol. 2012; 24 (1): 50-7.
38. Zaccone P., Burton O.T., Gibbs S.E., Miller N., Jones F.M. et al. The S. mansoni glycoprotein ra-1 induces Foxp3 expression in NOD mouse CD4 T cells. Eur. J. Immunol. 2011; (41): 2709-18.
39. Liu J.Y., Li L.Y., Yang X.Z., Li J., Zhong G. et al. (2011). Adoptive transfer of DCs isolated from helminth-infected mice enhanced T regulatory cell responses in airway allergic inflammation. Parasite Immunol. 2011; (33): 525-34.
40. Park S.K., Cho M.K., Park H.K., Lee K.H., Lee S.J. et al. Macrophage migration inhibitory factor homologs of anisakis simplex suppress Th2 response in allergic airway inflammation model via CD4+CD25+Foxp3+ T cell recruitment. J. Immunol. 2009; (182): 6907-14.
41. Shevach E.M. in Fundamental Immunology (Paul W.E., ed), Lippincott Williams @ Wilkins; 2013: 785-832.
42. Sakaguchi S., Wing K., Miara M. In: Clinical Immunology: Principls and Practice. Elsevier; 2013: 193-202.
43. Sarangi P.P., Sehrawat S., Suvas S., Rouse B.T. IL-10 and natural regulatory T cells: two independent anti-inflammatory mechanisms in her-
ОБЗОРЫ
pes simplex virus-induced ocular immunopathology. J. Immunol. 2008; (180): 6297-306.
44. Belkaid Y., Tarbell K. Regulatory T cells in the control of host-microorganism interactions. Annual Review of Immunology. 2009; (27): 551-89.
45. Ordway D., Henao-Tamayo M., Harton M., Palanisamy G., Troudt J. et al. The hypervirulent Mycobacterium tuberculosis strain HN878 induces a potent TH1 response followed by rapid down-regulation. J. Immunol. 2007; (179): 522-31.
46. Mahnke K., Knop J., Enk A.H. Induction of tolerogenic DCs: 'you are what you eat'. Trends Immunol. 2003; (24): 646-51.
47. DePaolo R.W., Tang F., Kim I., Han M., Levin N. et al. Toll-like receptor 6 drives differentiation of tolerogenic dendritic cells and contributes to LcrV-mediated plague pathogenesis. Cell. Host. Microbe. 2008; (4): 350-61.
48. Medzhitov R. In: Fundamental Immunology (Paul W.E., ed). Lippincott Williams and Wilkins; 2008: 427-50.
49. Mion F., Tonon S., Toffoletto B., Cesselli D., Pucillo C.E., Vitale G. IL-10 production by B cells is differentially regulated by immune-mediated and infectious stimuli and requires p38 activation. Mol. Immunol. 2014; Jun 23. pii: S0161-5890 (14)00130-8. doi: 10.1016/j.molimm.2014.05.018. [Epub. ahead of print].
50. Brubaker R.R. Interleukin-10 and inhibition of innate immunity to Yers-iniae: roles of Yops and LcrV (V antigen). Infect. Immun. 2003; 71 (7): 3673-81.
51. Kopp E., Medzhitov R. A plague on host defense. J. Exp. Med. 2002; 21, 196 (8): 1009-12.
52. Stumhofer J.S., Silver J.S., Laurence A., Porrett P.M., Harris T.H. et al. Interleukins 27 and 6 induce STAT3-mediated T cell production of inter-leukin 10. Nat. Immunol. 2007; (8): 1363-71.
53. Alcami A., Saraiva M. Chemokine binding proteins encoded by pathogens. Adv. Exp. Med. Biol. 2009; (666): 167-79.
54. Taylor A.L., Llewelyn M.J. Superantigen-induced proliferation of human CD4+CD25- T cells is followed by a switch to a functional regulatory phenotype. J. Immunol. 2010; (185): 6591-8.
55. Sutmuller R.P.M., Morgan M.E., Netea M.G., Grauer O., Adema G.J. Toll-like receptors on regulatory T cells: expanding immune regulation. Trends Immunol. 2006; (27): 387-93.
56. Crellin N.K., Garcia R.V., Hadisfar O., Allan S.E., Steine T.S., Levings M.K. Human CD4+ T cells express TLR5 and its ligand flagellin enhances the suppressive capacity and expression of FOXP3 in CD4+CD25+ T regulatory cells. J. Immunol. 2005; (175): 8051-9.
57. Higgins S.C., Lavelle E.C., McCann C., Keogh B., McNeela E., Byrne P. et al. Toll-like receptor 4-mediated innate IL-10 activates antigen-specific regulatory T cells and confers resistance to Bordetella pertussis by inhibiting inflammatory pathology. J. Immunol. 2003; (171): 3119-27.
58. Caramalho I., Lopes-Carvalho T., Ostler D., Zelenay S., Haury M., De-mengeot J. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. J. Exp. Med. 2003; (197): 403-11.
59. Sing A., Rost D., Tvardovskaia N., Roggenkamp A., Wiedemann A., Kirschning C.J. et al. Yersinia V-antigen exploits toll-like receptor 2 and CD14 for interleukin 10-mediated immunosuppression. J. Exp. Med. 2002; (196): 1017-24.
60. Layland L.E., Rad R., Wagner H., da Costa C.U. Immunopathology in schis-tosomiasis is controlled by antigen-specific regulatory T cells primed in the presence of TLR2. Eur. J. Immunol. 2007; (37): 2174-84.
61. Wang X., Zhou S., Chi Y., Wen X., Hoellwarth J., He L. et al. CD4+CD25+ Treg induction by an HSP60-derived peptide SJMHE1 from Schistosoma japonicum is TLR2 dependent. Eur. J. Immunol. 2009; (39): 3052-65.
62. Chen Q., Davidson T.S., Huter E.N., Shevach E.M. Engagement of TLR2 does not reverse the suppressor function of mouse regulatory T cells, but promotes their survival. J. Immunol. 2009; (183): 4458-66.
63. Oberg H.H., Ly T.T., Ussat S., Meyer T., Kabelitz D., Wesch D. Differential but direct abolishment of human regulatory T cell suppressive capacity by various TLR2 ligands. J. Immunol. 2010; (184): 4733-40.
64. van Maren W.W.C., Nierkens S., Toonen L.W., Bolscher J.M., Sutmuller R.P., Adema G.J. Multifaceted effects of synthetic TLR2 ligand and Legionella pneumophilia on Treg-mediated suppression of T cell activation. BMC Immunol. 2011. http: doi:10.1186/1471-2172-12-23.
65. Zanin-Zhorov A., Cahalon L., Tal G., Margalit R., Lider O., Cohen I.R. Heat shock protein 60 enhances CD4+CD25+ regulatory T cell function via innate TLR2 signaling. J. Clin. Invest. 2006; (116): 2022-32.
66. Peng G., Guo Z., Kiniwa Y., Voo K.S., Peng W., Fu T. et al. Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function. Science. 2005; (309): 1380-4.
67. Chiffoleau E., Heslan J.M., Heslan M., Louvet C., Condamine T., Cuturi M.C. TLR9 ligand enhances proliferation of rat CD4+ T cell and modulates suppressive activity mediated by CD4+CD25+ T cell. Int. Immunol. 2007; (19): 193-201.
68. Carlin A.F., Uchiyama S., Chang Y.C., Lewis A.L., Nizet V., Varki A. Molecular mimicry of host sialylated glycans allows a bacterial pathogen to engage neutrophil Siglec-9 and dampen the innate immune response. Blood. 2009; (113): 3333-6.
69. Wang M., Krauss J.L., Domon H., Hosur K.B., Liang S., Magotti P. et al. Microbial hijacking of complement-Toll-like receptor crosstalk. Sci. Signal. 2010; (3): ra11.
70. Oliva C., Turnbough C.L.Jr., Kearney J.F. CD14-Mac-1 interactions in Bacillus anthracis spore internalization by macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; (106): 13 957-62.
71. Hajishengallis G., Lambris J.D. Crosstalk pathways between Toll-like receptors and the complement system. Trends Immunol. 2010; (31): 154-63.
72. Simmons D.P., Canaday D.H., Liu Y., Li Q., Huang A., Boom W.H. et al. Mycobacterium tuberculosis and TLR2 agonists inhibit induction of type I IFN and class I MHC antigen cross processing by TLR9. J. Immunol. 2010; (185): 2405-15.
73. Melendez A.J., Harnett M.M., Pushparaj P.N., Wong W.S., Tay H.K., Mc-Sharry C.P. et al. Inhibition of FceRI-mediated mast cell responses by ES-62, a product of parasitic filarial nematodes. Nature Med. 2007; (13): 1375-81.
74. Brodsky I.E., Medzhitov R. Targeting of immune signalling networks by bacterial pathogens. Nature Cell Biol. 2009; (11): 521-6.
75. Hajishengallis G., Lambris J.D. Microbial manipulation of receptor crosstalk in innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 (3): 187-200.
76. Ivashkiv L.B. Cross-regulation of signaling by ITAM associated receptors. Nature Immunol. 2009; (10): 340-7.
77. Zak D.E., Aderem A. Systems biology of innate immunity. Immunol. Rev. 2009; (227): 264-82.
78. Gringhuis S.I., den Dunnen J., Litjens M., van Het Hof B., van Kooyk Y., Geijtenbeek T.B. C-type lectin DC-SIGN modulates Toll-like receptor signaling via Raf-1 kinase-dependent acetylation of transcription factor NF-kB. Immunity. 2007; (26): 605-16.
79. Gringhuis S.I., den Dunnen J., Litjens M., van der Vlist M., Geijtenbeek T.B. Carbohydratespecific signaling through the DC-SIGN signalosome tailors immunity to Mycobacterium tuberculosis, HIV-1 and Helicobacter pylori. Nature Immunol. 2009; (10): 1081-8.
80. Bergman M.P., Engering A., Smits H.H., van Vliet S.J., van Bodegraven A. A., Wirth H.P. et al. Helicobacter pylori modulates the T helper cell 1/T helper cell 2 balance through phase-variable interaction between li-popolysaccharide and DC-SIGN. J. Exp. Med. 2004; (200): 979-90.
81. Hovius J.W., de Jong M.A., den Dunnen J., Litjens M., Fikrig E., van der Poll T. et al. Salp15 binding to DC-SIGN inhibits cytokine expression by impairing both nucleosome remodeling and mRNA stabilization. PLoS Pathog. 2008; (4): e31.
82. Hedrick S.M. The acquired immune system: a vantage from beneath. Immunity. 2004; (21): 607-15.
Поступила 04.03.15 Принята к печати 18.06.15
