CC BY
34
УДК 547.38+546.98+544.47
Э. А. Абдуллина (магистрант), Д. А. Акимова (магистрант), А. Ш. Сунагатуллина (к.х.н., доц.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ (3£)-НОН-3-ЕН-5-ИН-1-ИЛМЕТИЛКЕТОНА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: biochem@rusoil.net
E. A. Abdullina, D. A. Akimova, A. Sh. Sunagatullina, R. N. Shakhmaev, V. V. Zorin
STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF (3£)-NON-3-EN-5-YN-1-YLMETHYLKETONE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; e-mail: biochem@rusoil.net
На основе Р^катализируемого стереоселектив-ного алкинилирования (5£)-6-хлоргекс-5-ен-2-она осуществлен синтез (3£)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетона. Исходный (5£)-6-хлоргекс-5-ен-2-он получен твердофазным алкилированием ацетоуксусного эфира (£)-1,3-дихлорпропеном с последующим декарбалкоксилированием образующегося этил(4£)-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноата в модернизированных условиях Крапчо. Кросс-сочетание (5£)-6-хлоргекс-5-ен-2-она с пент-1-ином, катализируемое слабосвязанным комплексом Р^12(РгСЫ)2 и Си1 в пиперидине, с высоким выходом (86%) дает целевой (3£)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетон.
Ключевые слова: декарбалкоксилирование; кросс-сочетание; низкомолекулярные биорегуляторы; (3£)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетон; реакция Соногашира.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ в рамках выполнения базовой части госзадания (проект №49)
Сопряженные ениновые и диеновые фрагменты со строго определенной конфигурацией двойной связи входят в структуру многих фар-макозначимых соединений (особенно противораковых препаратов) и средств защиты растений 1-6. Биологическая активность подобных соединений зависит от их изомерной чистоты, в связи с чем большое внимание уделяется разработке эффективных стереоселективных методов их синтеза. В настоящее время наиболее часто для получения диенов и енинов применяют кросс-сочетание винилгалогенидов с метал-
Дата поступления 16.02.16
A synthesis of (3E)-non-3-en-5-yn-1-ylmethyl-ketone based on the stereoselective alkynylation of (5E)-chlorohex-5-en-2-one was developed. Solid-phase alkylation of acetoacetic ester by (E)-1,3-dichloropropene afforded ethyl(4E)-2-acetyl-5-chloropent-4-enoate. Its subsequent decar-bethoxylation under modernized Krapcho conditions results in the formation of (5E)-chlorohex-5-en-2-one. The cross-coupling of derived ketone with 1-pentyne proceeds in the presence of weakly ligated complex PdCl2(PrCN)2 and Cul in piperidine to produce corresponding (3E)-non-3-en-5-yn-1-ylmethylketone in a high yield (86%).
Key words: cross-coupling; decarbethoxylation; (3E)-non-3-en-5-yn-1 -ylmethylketone; low-molecular bioregulators; Sonogashira reaction.
This work was financially supported by the Ministry of Education and Science of Russia in the framework of the base part of the state task (project no. 49).
лорганическими соединениями (реакции Ку-мада, Негиши, Стилле, Сузуки и др.) 7-10, олефинами (реакция Мизороки-Хека) 11-13 или алкинами (реакция Соногашира) 14-16.
Нами осуществлен стереонаправленный синтез (3Е)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетона (1) — предшественника некоторых низкомолекулярных биорегуляторов, имеющих структуру
17 1Q
у-ениновых и диеновых спиртов и кетонов ' . Исходный этил(4£)-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноат (2) был получен твердофазным алкилированием ацетоуксусного эфира (Е)-1,3-ди-
хлорпропеном на поверхности А12О3, импрег-нированного £-БиОК, с 80%-ным выходом и полным сохранением конфигурации заместителей при двойной связи 19'20. Декарбалкокси-лирование соединения 2 в несколько модернизированных условиях Крапчо (3 экв. ЫС1, КМР) при температуре 130—140 оС приводит к (5£)-6-хлоргекс-5-ен-2-ону (3) всего лишь за 8 ч реакции. Кросс-сочетание последнего с пент-1-ином (4) в присутствии слабосвязанного комплекса РёС12(РгСК)2 и Си1 в пиперидине при комнатной температуре с высоким выходом (86 %) дает целевой (3£)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетон (1). Реакция протекает с высокой стереоселективностью, изомерная чистота енина 1 превышает 98% (изомерная чистота исходного этил(4£)-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноата 99%) (схема 1).
Структура, стереохимическая чистота и конфигурация заместителей при двойной связи полученных соединений была подтверждена ГЖХ-анализом, данными ИК-, ЯМР-спектро-скопии и хромато-масс-спектрометрии. КССВ винильных атомов водорода енина (1) составляет 15.9 Гц, что свидетельствует о трансоид-ной конфигурации двойной связи.
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРге8^е-21 БЫшаёги. Спектры ЯМР и 13С записаны в СЭС13 на приборе Бгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), внутренний стандарт — ТМС. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе ОСМ5-ОР20105 БЫшаёги (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс
33—350 Да). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30 мх0.25 ммхО.25 мкм), температура испарителя 280 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 280 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
(5£)-6-хлоргекс-5-ен-2-он (3). Смесь 2.05 г (0.01 моль) этил(4£)-2-ацетил-5-хлор-пент-4-еноата (2), 0.36 г (0.02 моль) Н20, 1.27 г (0.03 моль) LiCl и 10 мл NMP перемешивали при 140—150 оС до полной конверсии субстрата (около 6 ч, контроль методом ГЖХ). После охлаждения добавили 30 мл воды и 30 мл эти-лацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили MgSO4 и концентрировали при атмосферном давлении. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан — этилацетат, 9:1—>7:3). Выход 1.07 г (81 %), бесцветная жидкость. ИК спектр, v, см-1: 2922, 1717, 1626, 1431, 1410, 1364, 1161, 1144, 1051, 941. Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 2.15 с (3Н, СН3С=0), 2.32 к (2Н, =СНСН2, J 7.0 Гц), 2.55 т (2Н, СН2С=0, J 7.0 Гц), 5.86-5.91 м (1Н, =СНСН2), 6.00 д (1Н, =СНС1, J^c 13.1 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5с, м.д.: 24.71 (=СНСН2), 29.82 (СН3С=0), 42.23 (СН2С=0), 117.92 (=СНС1), 132.02 (=СНСН2), 207.03 (С=0). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 132 (0.1) [M]+, 97(6), 75(2), 54(12), 53(11), 51(4), 49(2), 44(3), 43(100), 42(5), 41(4).
(3£)-нон-3-ен-5-ин-1-илметилкетон (1).
К суспензии 0.133 г (1 ммоль) (5£)-6-хлор-гекс-5-ен-2-она (3), 12 мг (0.06 ммоль) Си1, 9 мг (0.03 ммоль) РёС12(РгСЮ2 в 1 мл пипери-
O
O
Cl
LiCl, H2O, NMP
Cl
O
3
2
C3H
3n7
O
PdCl2(PrCN)2, CuI, пиперидин
Схема 1
4
1
дина прибавили 0.089 г (1.3 ммоль) пент-1-ина (4). Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывали диэтиловым эфиром (10 мл) и водой (5 мл). Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром (3 х 5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NH4Cl, сушили MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан — этилацетат, 9:1). Выход 0.141 г (86 %), маслообразное вещество. Спектр
Литература
1. Negishi E., Huang Z., Wang G., Mohan S., Wang C., Hattori H. Recent Advances in Efficient and Selective Synthesis of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Alkenes via Pd-Catalyzed Alkenylation-Carbonyl Olefination Synergy // Acc. Chem. Res.- 2008.- V. 41.- P. 1474-1485.
2. Изибаева А.У., Шахмаев Р.H., Спирихин Л.В., Зорин В.В. Синтез метилового эфира 2(Е),4(Е)-додекадиеновой кислоты на основе реакции Хека // Баш. хим. ж.— 2009.- Т. 16, №1.- С. 30-31.
3. Cahiez G., Habiak V., Gager O. Efficient Preparation of Terminal Conjugated Dienes by Coupling of Dienol Phosphates with Grignard Reagents under Iron Catalysis // Org. Lett.-2008.- V. 10, №12.- P. 2389-2392.
4. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N.V., Zorin V.V. Synthesis of (4E,6Z)-hexadeca-4,6-dien-1-ol and its acetate -components of the sex pheromone of Stathmopoda masinissa // Chemistry of Natural Compounds.-2015.- Т. 51, №1.- С. 127-129.
5. Шахмаев P.H., Ишбаева А.У., Сунагатуллина
A.Ш., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез сарментина // ЖОХ.- 2011.- Т. 81, №9.-С. 1578-1580.
6. Alami M., Gueugnot S., Domingues E., Linstrumelle G. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis // Tetrahedron.- 1995.- V.51, №4.- P. 1209-1220.
7. Шахмаев P.H., Ишбаева А.У., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез 1-[(2Е,4Е)-додека-2,4-диеноил]пиперидина // Изв. высших учебных заведений. Хим. и хим. технол.- 2011.- Т. 54, №10.- С. 97-99.
8. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Ed. de Meijere A., Diederich F.- N.-Y.: Wiley-VCH, 2004.- 916 p.
9. Шахмаев P.H., Сунагатуллина А.Ш., Зорин
B.В. Новый подход к синтезу этил-(4Е)-алкено-атов // ЖОХ.- 2013.- T. 83, №11.- C. 18191821.
10. Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Стереонаправленный синтез аллиламинов на основе Fe-катализируемого кросс-сочетания 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гри-ньяра. Синтез нафтифина // ЖОpX.— 2014.-T. 50, №3. - C. 334-343.
HMP 1H, 5, m. a.: 0.98 t (3H, C11H3, J 7.3 Tu), 1.50-1.57 m (2H, C10H2), 2.14 c (3H, C1H3), 2.26 t (2H, C9H2, J 7 Tu), 2.35 k (2H, C4H2, J 7.2 Tu), 2.52 t (2H, C3H2, J 7.2 Tu), 5.49 a (1H, C6H, JTpaHC 15.9 Tu), 5.97-6.03 m (1H, C5H). CneKTp HMP 13C, 5c, m.a.: 13.44 (C11), 21.24 (C9), 22.13 (C10), 26.85 (C4), 29.87 (C1), 42.51 (C3), 78.82 (C7), 89.28 (C8), 111.00 (C6), 140.78 (C5), 207.41 (C2). Macc-cneKTp, m/z (10TH, %): 164 (5) [M]+, 135(22), 121(11), 93(13), 91(25), 79(36), 77(18), 55(14), 43(100), 39(10).
References
1. Negishi E., Huang Z., Wang G., Mohan S., Wang C., Hattori H. [Recent Advances in Efficient and Selective Synthesis of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Alkenes via Pd-Catalyzed Alkenylation-Carbonyl Olefination Synergy]. Acc. Chem. Res., 2008, vol. 41, pp. 1474-1485. doi: 10.1021/ ar800038e
2. Izibaeva A.Y., Shakhmaev R.N., Spirikhin L.V., Zorin V.V. Sintez metilovogo efira 2(E),4(E)-dodekadienovoi kisloty na osnove reaktsii Kheka [Synthesis of methyl ester 2(£), 4(£)-dodecadienoic acid based on Heck reaction]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2009, vol. 16, no.1, pp. 30-31.
3. Cahiez G., Habiak V., Gager O. Efficient [Preparation of Terminal Conjugated Dienes by Coupling of Dienol Phosphates with Grignard Reagents under Iron Catalysis]. Org. Lett., 2008, vol. 10, no. 12, pp. 2389-2392. doi: 10.1021/ ol800816f
4. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N.V., Zorin V.V. [Synthesis of (4E,6Z)-hexadeca-4,6-dien-1-ol and its acetate -components of the sex pheromone of Stathmopoda masinissa]. Chemistry of Natural Compounds, 2015, vol. 51, no.1, pp. 127-129. doi: 10.1007/ s10600-015-1217-8
5. Shakhmaev R.N., Ishbaeva A.U., Sunagatullina A.Sh., Zorin V.V. [Stereoselective synthesis of sarmentine]. Russian Journal of General Chemistry, 2011, vol.81, no.9, pp. 1915-1917. doi: 10.1134/S1070363211090337
6. Alami M., Gueugnot S., Domingues E., Linstrumelle G. [The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis]. Tetrahedron, 1995, vol.51, no.4, pp. 1209-1220. doi: 10.1016/0040-4020(94)00991-3
7. Shakhmaev R.N., Ishbaeva A.U., Zorin V.V. Pd-kataliziruemyi sintez 1 -[( 2E,4E)-dodeka-2,4-dienoil]piperidina [Pd-Catalyzed Synthesis of 1-[(2E,4E)-dodeca-2,4-dienoyl]piperidine]. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii. Khimiya i khimicheskaya tekhnologiya [Proceedings of the universities. A series of chemistry and chemical technology], 2011, vol. 54, no. 10, p. 97-99.
8. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Ed. de Meijere A., Diederich F. N.-Y.: Wiley-VCH, 2004, 916 p.
11. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis // Chem. Rev. - 2000. - V. 100. -P. 3009-3066.
12. Hm6aeBa A.Y., CyHaraTy..HHa A.0., 0axMaeB P.H., 3opHH B.B. CTepeoHanpaB^eHHHH CHHTe3 1-[(2£,4£)-AeKa-2,4-AHeHOH^]nnnepHAHHa // Bam. xhm. 2010.- T. 17, №3.- C. 53-55.
13. 0axMaeB P.H., ^aHHmeBa A.P., Hm6aeBa A.Y., BepmHHHH C.C., 3opHH B.B. HHTeHCH^HKaHHfl peaKHHH apH.HpoBaHHA aKTHBHpoBaHHHx o.e^H-hob 4-6poMan;eTo^eHoHoM c Hcno.b3oBaHHeM mhk-poBo.HoBoro H3^y^eHHfl // ^OpX.- 2010.- T. 46, №3.- C. 459-460.
14. Chinchilla R., Najera C. The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry // Chem. Rev.- 2007.-V. 107, №3.- P. 874-922.
15. CyHaraTy..HHa A.0., 0axMaeB P.H., 3opHH B.B. Pd-Cu-KaTa^H3HpyeMHH CHHTe3 N-(2E,4)- h N-(2Z,4)-eHHHoBbix hhk.htcckhx aMHHoB // ^OpX.- 2013.- T. 49, №5.- C. 747-750.
16. CyHaraTy..HHa A.0., 0axMaeB P.H., 3opHH B.B. CHHTe3 9TH^-(4E)-TpHAeH-4-eH-6-HHoaTa // ®OX.- 2013.- T. 83, №1.- C. 156-157.
17. .Te6eAeBa K.B., Mhhseio B.A., n^THoBa K.B. OepoMoHH HaceKoMHx.- M.: HayKa, 1984.- 268 c.
18. Dictionary of alkaloids. Ed. J. Buckingham. -Boca Raton: CRC Press, 2010.- 2374 p.
19. 0axMaeB P. H., CyHaraiy..HHa A. 0., ®H.HnnoBa E.A., 3opHH B.B. A.KH.HpoBaHHe aneToyKcycHoro s^Hpa HHAHBHAya.bHHMH H3oMepaMH 1,3-^Hx.opn-poneHa b yc.oBHax Me^^a3Horo KaTa.H3a // Bam. xhm. 2013.- T. 20, №1.- C. 45-47.
20. CyHaraTy..HHa A.0., 0axMaeB P.H., 3opHH B.B. A.KH.HpoBaHHe Ma.oHoBoro s^Hpa hhahbh-Aya.bHHMH H3oMepaMH 1,3-AHx.opnponeHa b yc-.obhax Me^^a3Horo KaTa.H3a // Bam. xhm. 2012.- T. 19, №2.- C. 5-7.
9. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Zorin V.V. [A new approach to the synthesis of ethyl (4E)-alkenoates]. Russian Journal of General Chemistry, 2013, vol. 83, no. 11, p. 2018-2020. doi: 10.1134/S1070363213110078.
10. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Zorin V.V. [Stereoselective synthesis of allylamines by iron-catalyzed cross-coupling of 3-chloroprop-2-en-1-amines with grignard reagents. Synthesis of naftifine]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 50, no. 3, pp. 322-331. doi: 10.1134/S1070428014030038
11. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck [Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis]. Chem. Rev., 2000, vol. 100, pp. 30093066. doi: 10.1021/cr9903048
12. Ishbaeva A.U., Sunagatullina A.Sh., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. Stereonapravlennyi sintez 1-[(2E, 4E)-deka-2,4-dienoil]piperidina [Stereo-directed Synthesis of 1-[(2E,4E)-deca-2,4-dieno-yl]piperidine]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, vol. 17, no. 3, pp. 53-55.
13. Shakhmaev R.N., Chanysheva A.R., Ishbaeva A.U., Vershinin S.S., Zorin V.V. [Microwave enhancement of arylation of activated olefins with 4-bromoacetophenone]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 46, no.3, pp. 459460. doi: 10.1134/S1070428010030280
14. Chinchilla R., Najera C. [The Sonoga-shira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry]. Chem. Rev., 2007, vol. 107, no.3, pp. 874-922. doi: 10.1021/ cr050992x
15. Sunagatullina A.Sh., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Pd-Cu-catalyzed synthesis of N-(2E,4)-and N-(2Z,4)-enyne cyclic amines]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 49, no. 5, p. 730-733. doi: 10.1134/S1070428013050163
16. Sunagatullina A.S., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Synthesis of ethyl (4E)-tridec-4-ene-6-ynoate]. Russian Journal of General Chemistry, 2013, vol. 83, no. 1, pp. 148-149. doi: 10.1134/ S1070363213010313
17. Lebedeva K.V., Miniailo V.A., Piatnova Iu.B. Feromony nasekomykh [Insects pheromones]. Moscow, Nauka Publ., 1984, 268 p.
18. Dictionary of alkaloids. Ed. J. Buckingham. Boca Raton: CRC Press, 2010, 2374 p.
19. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Filippova E.A., Zorin V.V. Alkilirovaniye atsetouksusnogo efira individual'nymi izomerami 1,3-dikhlorpropena v usloviyakh mezhfaznogo kataliza [Alkylation of ethyl 3-oxobutanoate by individual isomers of 1,3-dichloropropene in phase-transfer catalysis conditions]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2013, vol. 20, no. 1, p. 45-47.
20. Sunagatullina A.Sh., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. Alkilirovaniye malonovogo efira individual' nymi izomerami 1,3-dikhlorpropena v usloviyakh mezhfaznogo kataliza [Alkynilation of diethylmalonate by individual isomers of 1,3-dichloropropene in phase-transfer catalysis conditions]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2012, vol. 19, no. 2, p. 5-7.
