CC BY
315
Kuzmenko1 L.G., Kiselev2 N.M., Simonova3 A.V.
AGING AND THYMUS
1Russian university of peoples ’friendship 2RNIMY Pirogov Russian ministry of health, 3Medicalholding "cm-clinic", Moscow
Summary Achievements of contemporary science allows us to consider the process of aging as the consequence of decreased adaptation of aged and old people to the conditions of living. Decrease of reliability of biological systems of the organism promotes growth of pathological processes. One of the first systems affected during the process of aging is the immune system the main regulator and coordinator of which is thymus. During the process of aging, this organ suffers decrease of synthesis of polypeptides that control proliferation and differentiation of thymus lymphocytes. At the same time shortage of polypeptides of thymus can be restored with the help of bioregulators, which is most probably, may be used to increase longevity.
Key words: old age, aging, decrease of adaption, thymus
1 Кузьменко Л.Г., 2Киселева Н.М., 3 Симонова А.В. СТАРЕНИЕ И ТИМУС
1 Российский университет дружбы народов,
2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России,
3.
Медицинский холдинг «СМ-Клиника», Москва
Резюме: Достижения современной науки позволяют расценивать процесс старения как следствие сниженной адаптации пожилых и старых людей к условиям существования. Снижение надежности биологических систем организма способствует развитию патологических процессов. Одной из первых систем, страдающих при старении, является иммунная система, основным регулятором и координатором деятельности которой является тимус. В процессе старения в указанном органе снижается синтез полипептидов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку тимических лимфоцитов. В то же время дефицит полипептидов тимуса поддается восстановлению с помощью биорегуляторов, что, вероятно, можно использовать для увеличения долголетия.
Ключевые слова: старость, старение, снижение адаптации, тимус
Начиная с глубокой древности, человек стремился познать сущность старения и найти способ продления жизни. Старостью обозначается период жизни, сменяющий зрелый возраст, в котором
происходит постепенное ослабление деятельности организма. Между старением и старостью существуют причинно-следственные отношения. Время наступления старости чрезвычайно условно. С увеличением продолжительности жизни
~ 170 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
преставления об этом изменяются. В соответствии с решением семинара ВОЗ по старению, проведенном в Киеве в 1963 г., возраст от 45 до 59 лет считается средним, 60 - 74 лет - пожилым, лиц в возрасте 75 лет и более называют старыми, а свыше 90 лет - долгожителями [1].
Одной из важнейших демографических особенностей ХХ века явилось не имеющее тенденции к уменьшению, прогрессирующе увеличивающееся во всем мире количество пожилых людей. В связи с этим в XXI веке человечеству предстоит решить глобальную задачу: не просто осуществить увеличение продолжительности жизни немощного старого человека, а обеспечить ему хорошее качество жизни с сохранением активности. В 1999 году, провозглашенным Международным годом пожилого человека, была сформулирована идея создания общества для всех возрастов, а через 3 года в Мадриде, на Второй Всемирной ассамблее по старению, представители правительств 159 стран мира утвердили ее в качестве основной концепции Международного плана действия по вопросам старения. Согласно этой концепции, поставлена задача обеспечить достойное качество жизни человека в любом возрасте, включая старческий.
Старение населения оказывает влияние на экономическую политику, структуру и функцию семьи и ставит серьезные задачи перед здравоохранением. Процесс старения одна из самых сложных проблем биологии и медицины. Он связан с постепенной инволюцией органов и тканей и нарушением функций организма. Тем не менее, в самом организме заложены возможности, позволяющие бороться с патологической старостью. Позиция активного долголетия базируется на эволюционном подходе к проблеме старения.
При рассмотрении проблемы старения следует помнить, что помимо календарного возраста, существует биологический. Биологическим возрастом по специально разработанным критериям достаточно широко пользуются в педиатрии при определении степени зрелости ребенка. Однако этот возраст существует у человека любого периода жизни, и необходимы поиски критериев для его определения. Знание критериев определения биологического возраста в разные периоды жизни человека поможет обоснованно предъявлять требования к его организму, связанные с возникающими дополнительными нагрузками.
В связи с этим все проявления старения можно разделить на хронологические и онтобиологические. Хронологические процессы старения (например, склероз сосудов) ассоциируются с календарным возрастом, онтобиологические (например, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, нейрогу-моральной регуляции) совпадают с биологическим возрастом. Поэтому процесс старения в целом следует рассматривать как изменения, характеризующие уровень адаптации организма к условиям существования в различные возрастные периоды [1].
Однако у пожилых и старых людей, по сравнению с молодыми и людьми среднего возраста, наблюдается ослабление компенсаторных процессов, что ограничивает способность адаптации к изменениям окружающей среды, повышает уязвимость организма и способствует развитию патологических процессов [2]. Это, прежде всего, обусловливается снижением надежности биологических систем организма у пожилых и старых людей.
—---------д^СФС^з-------------—
~ 171 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
Первым, кто высказал мысль о возможности борьбы с патологической старостью, был И.И. Мечников, удостоенный в 1908 г. Нобелевской премии по физиологии за разработанную им теорию фагоцитоза и обосновавшему, что усиление фагоцитоза способствует увеличению продолжительности жизни. В последней трети того же ХХ века Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена П. Догерти и Р. Цинкернагелю за уникальное исследование по специфичности клеточного иммунитета при инфекции [3]. Экспериментальные и клинические исследования в области геронтологии показали, что первой функциональной системой, поражающейся при старении, является система иммунитета [4].
Прежде чем далее говорить о системе иммунитета и старении, хотелось бы обратить внимание на факт определения продолжительности жизни человека, представленной в древнейшем письменном памятнике - в Библии, где говорится о том, что максимальная продолжительность жизни человека определена в 120 лет [5]. Самое интересное заключается в том, что по современным расчетам именно таким сроком у человека определяется продолжительность функционирования тимуса (вилочковой железы) [6].
С эволюционных позиций хорошо объяснимо, почему продолжительность жизни человека ассоциируется с продолжительностью функционирования тимуса. Как известно, жизнь есть борьба. Мир микроорганизмов возник существенно раньше макро организмов, и «чужаки» ему были совсем не нужны. Но в процессе эволюции и те, и другие приспособились к совместной жизни. Так, вирусы и целый ряд других внутриклеточных патогенов, совершенно не могут существовать без макроорганизмов, в
клетках которых они живут. Г ибель макроорганизма означает в таких случаях и гибель микроорганизмов. В свою очередь макро организмы также научились защищаться от микроорганизмов, и одной из систем их защиты является относительно поздно появившаяся на эволюционной лестнице система иммунитета, центральным органом которой является тимус.
Наряду с этим нужно отметить, что иммунная система защищает макроорганизм не только от внешних патогенов, но и от измененного своего: инфицированных вирусами и другими внутриклеточными патогенами клеток собственного организма, опухолевых клеток, мутированных и погибших клеток.
Тимус у человека закладывается на 4-й неделе эмбрионального развития, а на 5-й неделе он уже начинает выделять субстанции, способствующие формированию Т-лимфоцитов, которые впервые появляются в печени. Возникает необычная ситуация: Т-лимфоциты формируются вне органа их образования [7]. В тимусе же Т-лимфоциты появляются лишь на 8-й неделе эмбриогенеза, и с этого момента он становится основным органом образования, пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.
С 12-й недели внутриутробного развития тимус уже хорошо сформирован и заселен лимфоцитами. Имеются указания, что с этого возраста его уже можно определять у живого плода человека с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Собственными наблюдениями за тимусом на таком сроке мы не располагаем, однако, уже у 17-недельных плодов при УЗИ мы видели достаточно хорошо визуализировавшийся тимус [8]. У новорожденных детей тимус полностью сформирован и хорошо функ-
—---------д^СФС^з-------------—-
~ 172 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
ционирует. Проведенное нами исследование показало, что тимус у плодов человека функционирует вне зависимости от деятельности этого органа у их матерей, и к моменту рождения он полностью функционально активен [9]. У новорожденных и детей первых 2 - 3 лет жизни в условиях физиологически недостаточной активности гуморального звена иммунитета именно тимус обеспечивает защиту организма от чужеродных субстанций и измененного «своего». По мере созревания ребенка функциональная активность этого органа несколько снижается, и начало этого процесса уже можно зарегистрировать на первом году жизни. В это время в определенных структурах тимуса (а именно во внутридольковых периваскулярных пространствах - ВПП, и только в них!) , начинают появляться первые липоциты, к 4-м годам они уже хорошо видны на светооптическом уровне и не только в ВПП, но и в строме органа [10], а с возраста 25 - 40 лет степень липоматоза быстро нарастет [6].
Возрастная жировая инволюция тимуса протекает синхронно с возрастной жировай трансформацией костного мозга длинных трубчатых костей. Следует обратить внимание, что как в тимусе, так и костном мозге всегда сохраняются стволовые клетки, которые способны при необходимости пролифери-рорвать. Сходство возрастных изменений тимуса и костного мозга указывает на возможную общность регуляции, обусловливающую оба процесса и на тесную функциональную связь между ти-миколимфатической и кроветворной системой [11].
Помимо липоматоза в тимусе развивается и склероз стромы. Объем соединительной ткани в нем быстро увеличивается, начиная с возраста 10 лет. Можно полагать, что возраст 10 лет - это
пик активности тимуса, поскольку (по некоторым данным) именно в этом возрасте наблюдается максимальный уровень гормона тимуса тимулина [12]. Однако большинство исследователей (на основании данных о достижении тимусом максимальной массы к 15 годам) считает 15-летний возраст точкой отсчета начала физиологической инволюции тимуса [13 - 15].
Тем не менее, существуют указания, что начало возрастной инволюции тимуса возникает и в возрасте 2 - 3, 7, 10
- 12 лет. В основе противоречия лежит факт недостаточной информативности размеров и массы этого органа для определения его функции. Сложность оценки состояния тимуса, особенно в детском возрасте, усугубляется еще и его быстрой акцидентальной инволюцией, развивающейся в результате воздействия различных стрессоров. При этом следует иметь в виду, что в качестве стрессоров могут выступать как экзо-, так и эндогенные воздействия.
В настоящее время выделяют четыре основных этапа возрастной инволюции тимуса: 1 - 10, 10 - 20, 25 - 40 и старше 40 лет. На первом этапе атрофия паренхимы тимуса идет со скоростью 1,5 % в год; однако в этот период, несмотря на атрофию паренхимы, происходит увеличение абсолютной массы этого органа за счет роста определенных его зон, и в частности, за счет ВПП и междольковой стромы. В этот период, несмотря на появление в меж дольковых септах и в ВПП небольших групп липо-цитов, уровень продукции полипептидов тимуса и Т-лимфоцитов максимальный. В мозговом веществе содержится умеренное количество средних размеров тимических телец.
—---------д^СФС^з-------------—
~ 173 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
На втором этапе атрофия паренхимы усиливается, ее скорость сравнивается со скоростью роста ВПП, что поддерживает общую массу органа. В возрасте 10 - 20 лет продолжается склероз стромы и липоматоз междольковых септ и ВПП и наблюдается начало снижения продукции полипептидов тимуса и Т-лимфоцитов. Гистологически к концу этого периода в тимусе еще имеются достаточно крупные паренхиматозные дольки, рассеянные среди жировой клетчатки междольковой стромы. В большинстве долек уменьшается количество кортикальных лимфобластов и Т-лимфо-цитов, что ведет к сужению корковой зоны и некоторому стиранию границ с мозговым веществом. Тимические тельца в этот период достигают своего максимального развития.
В возрасте 25 - 40 лет атрофия паренхимы тимуса достигает 5% в год. Уменьшается объем ВПП, нарастает их склероз и липоматоз. Резко снижается продукция полипептидов тимуса, уменьшается количество Т-лимфоцитов. При микроскопическом исследовании во многих дольках, расположенных среди жировой клетчатки, стирается кортикомедуллярная граница, что обусловливается прогрессирующей очаговой делим-фотизацией коры. Постепенно в субкап-сулярной зоне уменьшается количество клеток- «нянек» (в которых происходит «обучение» лимфоцитов) и появляются обширные участки, свободные от этих клеток. В части долек расширенные ВПП окружают со всех сторон фрагменты корковой зоны, что создает впечатление (при окраске препаратов гематоксилином и эозином) инверсии коры и мозгового вещества и нарушения нормального строения паренхиматозных долек. Среди тимических телец часто встречаются обызвествленные формы.
На четвертом этапе происходит медленная атрофия паренхимы тимуса со скоростью 0,1% в год, усиливается липоматоз, атрофия ВПП. При гистологическом исследовании создается впечатление нарушения гистоархитектоники тимических долек: одна их часть представлена только корковой зоной, другая
- только мозговым веществом, нередко коллабировнным пластом эпителиальных клеток с единичными лимфоцитами. Тем не менее, иммуногистохимические исследования показывают, что и в этом случае по периферии долек остается слой эпителиальных клеток, продуцирующих полипептиды тимуса и сохраняется гематотимический барьер.
В возрасте 80 - 100 лет остаются мелкие островки эпителиальных клеток с небольшим количеством лимфоцитов, расположенных вокруг мелких сосудов [6, 13]. Математический расчет показал, что к возрасту 70 - 90 лет продукция полипептидов тимуса сокращается на 50 -70%, а полная инволюция паренхимы этого органа должна наступить примерно в 120 лет. Имеются прижизненные подтверждения правоты этих расчетов [12, 16].
С учетом всего вышеизложенного, точка зрения В.Х Хавинсона и его сотрудников о том, что старение — это хронический стресс, растянутый во времени, вполне оправдана. В таком случае одним из основных показателей старения является снижение синтеза белка, который можно восстановить с помощью пептидных биорегуляторов [16]. Это подтверждает и тот факт, что полипептиды тимуса являются одними из основных регуляторов стресс-лимитирую-щей системы [17 - 19].
—---------д^СФС^з-------------—
~ 174 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
ЛИТЕРАТУРА
1. Фролькис В.В., Ступина А.С., Шумский Н.Г. Старость, старение //БМЭ, Изд-е 3-е. -Т. 24,-С. 205-213.
2. Меерсон Ф.З. , Фролькис В.В. Компенсаторные процессы //БМЭ, Изд-е 3-е. - Т. 11.-С. 265-275.
3. Ноздрачев А.Д., Марьянович А.Т., Поляков Е.Л., Сибаров Д.А., Хавинсон В.Х. Нобелевские премии по физиологии и медицине.
- С.-Пб.: Гуманистика, 2002. - 688 с.
4. Bellamy D. The Thymus in relation to problems of cellular growth and aging //Gerontolo-gia. - 1973. -Vol. 19.-P. 162- 184.
5. Библейские истории Ветхого и Нового завета в пересказе Михаила Письменного, иллюстрации Гюстава Доре (Собрание сочинений). М.: Изд-во Престиж БУК, 2011. - С. 21.
6. Steinmann G. Changes in the Human Thymus during agig /The Human Thymus. Ed by h. Mullre-Hermelink. - Berlin ect., 1986. - P. 43 -89.
7. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека (морфологические основы). - М.: Медицина, 1987. - 256.
8. Радзинский В.Е., Эсмурзиева З.И., Кузьменко Л.Г. и др. Масса тимуса у плодов человека на разных сроках гестации (по данным ультразвукового сканирования) //Вестник РУДН. Серия медицина. - 2007. - № 5. -С. 146- 151.
9. Кузьменко Л.Г., Быстрова О.В., Зимина И.В. и др. Функциональное состояние тимуса у доношенных новорожденных детей и их матерей //Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2011. - Т.90, № 2. - С. 8 - 13.
10.Ивановская Т.Е., Зайратьянц В.О., Леонова Л.В. и др. Патология тимуса у детей. -Изд-во: Сотис, С.-Пб., 1996. - С.44.
11.Ивановская Т.Е., Катасонова Л.П. Структура тимуса, иммунный статус и патологический процесс //Арх. патол. - 1986.-Т.48. - Вып.1. - С. 3-9.
12.Consolini R., Legitimo A., Calleri A., Milani M. Distribution of age-related thymulin in normal subjects through the course of life //Clin.Exp. Immunol/ - 2000. - Vol. 121, № 3.
- Р. 444 - 447.
13. Агеев А.К. Гистопатология вилочковой железы человека. - Л., 1973. - 127 с.
14. Hammar J.A. Die Menschenthymus, Ge-sundheit und Krankheit Ergebnisse der numer-ischen Analyse und Synthese. - Leipzig, 1926.
- 570 S.
15. Otto H. Pathologiae des Thymus. - Berlin : Springer-Vrrlag, 1984. - Bd 17. - 350 S. 16Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция ста-рения.-С.-Пб.: Наука, 2009. - 57 с.
17.Киселева Н.М., Новоселецкая А.В., Зимина И.В., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Влияние тактивина на функциональное нарушение реакции избегания у крыс //Бюлл. экспе-рим. биол. и мед. - 2009. - Т.147, № 1. - С. 75 - 77.
18.Новоселецкая А.В., Киселева Н.М., Иноземцев А.Н., Арион В.Я. Роль опиоидной системы в анальгетических эффектах такти-вина и тимулина при стрессе // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 2, часть 2. - С. 221 - 222.
19. Киселева Н.М., Иноземцев А.Н. Возможная роль тимуса в работе стресс-лимитирую-щей системы // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2010. - №3. - С. 13 -
20.
—---------д^СФС^з-------------—-
~ 175 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
