Научная статья на тему 'Сравнительная оценка влияния системных и ингаляционых глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме'

Сравнительная оценка влияния системных и ингаляционых глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
372
47
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Гельцер Б. И., Кочеткова Е. А., Волкова М. В., Григорьева О. Ю.

Цель исследования заключалась в сравнительной оценке системных и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме. Обследовано 220 пациентов с бронхиальной астмой. Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии как системных, так и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен. Длительное сохранение отрицательного кальциевого обмена приводит к нарушению костного метаболизма и рассматривается как один из факторов риска развития ГК-индуцированного остеопороза.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Гельцер Б. И., Кочеткова Е. А., Волкова М. В., Григорьева О. Ю.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Comparative analysis of systemic and inhaled glucocorticoid effect on calciumphosphorus exchange in bronchial asthma

The purpose of the study was to make comparative analysis of systemic and inhaled glucocorticoid effect on calcium-phosphorus exchange in bronchial asthma. 220 patients with bronchial asthma were examined. The results obtained suggest adverse effect of systemic and inhaled glucocorticoids on calcium-phosphorus exchange. Prolonged negative calcium exchange results in bone metabolism disturbance and is considered a risk factor contributing to GC-induced osteoporosis development.

Текст научной работы на тему «Сравнительная оценка влияния системных и ингаляционых глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме»

УДК 616.248: 577.17

Б.И.Гельцер, Е.А.Кочеткова, М.В.Волкова, О.Ю.Григорьева

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИСТЕМНЫХ И ИНГАЛЯЦИОНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Владивостокский государственный медицинский университет, Владивостокский филиал ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и

восстановительного лечения

РЕЗЮМЕ

Цель исследования заключалась в сравнительной оценке системных и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме. Обследовано 220 пациентов с бронхиальной астмой. Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии как системных, так и ингаляционных глюкокор-тикоидов на кальций-фосфорный обмен. Длительное сохранение отрицательного кальциевого обмена приводит к нарушению костного метаболизма и рассматривается как один из факторов риска развития ГК-индуцированного остеопороза.

SUMMARY

B.I.Geltzer, E.A.Kochetkova, M.V.Volkova, O.Yu.Grigirieva

COMPARATIVE ANALYSIS OF SYSTEMIC AND

INHALED GLUCOCORTICOID EFFECT ON CALCIUM-PHOSPHORUS EXCHANGE IN BRONCHIAL ASTHMA

The purpose of the study was to make comparative analysis of systemic and inhaled glucocorticoid effect on calcium-phosphorus exchange in bronchial asthma. 220 patients with bronchial asthma were examined. The results obtained suggest adverse effect of systemic and inhaled glucocorticoids on calcium-phosphorus exchange. Prolonged negative calcium exchange results in bone metabolism disturbance and is considered a risk factor contributing to GC-induced osteoporosis development.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что влияние глюкокортикоидов (ГК) на кальций-фосфорный обмен связано с фундаментальными молекулярными механизмами, лежащими в основе биологической активности ГК. Прежде всего, они вызывают супрессию остеобластов и снижают абсорбцию кальция в кишечнике [1, 12]. Это косвенно подтверждается данными о том, что у больных с вер-теброгенными переломами на фоне лечения ГК уровень абсорбции кальция существенно ниже, чем у больных, принимающих стероиды, но без переломов тел позвонков [6, 10]. Определенную роль в

ГК-опосредованной ингибиции кальция может играть нарушение метаболизма витамина D3. Имеются данные о том, что снижение абсорбции кальция в кишечнике приводит к дефекту конверсии витамина D3

в активные метаболиты [5]. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного ги-перпаратиреоидизма [8], что в свою очередь усиливает резорбцию костной ткани. Кроме того кортикостероиды оказывают прямое стимулирующее действие на почечную экскрецию кальция [9].

Следовательно, ГК обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гомеостаза. Исследование функционального состояния кальций-регулирующей системы у больных с различными формами бронхиальной астмы (БА) выявило, что ни в одной группе больных не происходила нормализация кривых реабсорбции кальция, что косвенно свидетельствует об угнетении кальцийблокирующего фактора, но в группе больных, получающих стероидную терапию, отмечалось наиболее резкое нарушение секреции кальцитонина и паратгормона. Угнетение выработки кальцитонина по сравнению с контролем отмечалось также в группах больных БА, не получавших ГК [3, 4]. Обнаруженные изменения функционального состояния кальцийрегулирующей системы могут быть как первичными (вызванными патогенетическими факторами заболевания), так и вторичными (ятрогенными) [11].

В базисной терапии БА ведущее место занимают ингаляционные кортикостероиды, имеющие наиболее широкий терапевтический резерв, обладая существенными преимуществами перед таблетированны-ми формами ГК, благодаря их высокому сродству к ГК-рецепторам, низкой биодоступности и минимальному системному действию [2]. Литературные данные о влиянии ингаляционных ГК на кальций-фосфорный обмен достаточно противоречивы [7, 11]. В этой связи изучение сравнительного влияния системных и ингаляционных кортикостероидов на каль-ций-фосфорный обмен вызывает обоснованный интерес.

Цель работы - сравнительная оценка влияния системных и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен у больных БА.

Материалы и методы

Обследованы 220 больных БА, находившихся на амбулаторном наблюдении. Средний возраст пациентов составил 50,3±1,3 года. Диагностика тяжести БА осуществлялась на основании адаптированного к российским условиям консенсуса по БА (GINA, 2000). Легкое персистирующее течение БА диагностировано у 25 пациентов, средняя тяжесть - у 123 лиц, тяжелое течение - у 72 больных. С учетом характера медикаментозной терапии все пациенты с БА

были разделены на 4 группы. В I группу были включены 59 человек, которые для лечения основного заболевания постоянно получали системные ГК (в среднем 17,04 мг в пересчете на преднизолон). В группу II вошли 98 человек, принимающие в качестве базисной терапии ингаляционные стероиды. III группу пациентов составили 38 пациентов, которым требовался прием системных ГК в комбинации с ингаляционными гормонами. В IV группу вошли те пациенты, которые не получали стероидной терапии (25 человек). Контрольную группу составили 190 практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола.

Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) у всех обследованных проводилась на спироанализаторе “Spirosift-500” (“Fucuda”, Япония) с оценкой ЖЕЛ и ОФВЬ петли “поток-объем” и расчетом бронхиальной проходимости на уровне крупных и дистальных бронхов; для определения обратимости бронхиальной обструкции применялась разгрузочная проба с ингаляцией 200 мкг сальбутамола, которая считалась положительной при приросте ОФВ1 более чем на 15%. Также дважды в день проводили пикфлоумет-рию. На основании показаний пиковой объемной скорости выдоха утром и вечером рассчитывали суточную вариабельность бронхиальной проходимости.

При проведении опроса пациентов особое внимание уделялось анамнезу, наследственности и характеру диеты. До начала обследования больные не получали антирезорбтивной терапии для профилактики и лечения остеопороза. Пациенты находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция в течение всего периода наблюдения. Из обследования были исключены лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, которые могли оказывать самостоятельное влияние на костный метаболизм.

Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню концентрации общего кальция (Са), неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, а также по уровню экскреции их с мочой в утренней порции по отношению к креатинину в этой же порции мочи. Определение общего кальция и фосфора в сыворотке крови проводилось на биохимическом анализаторе “COBAS MIRA S” (Швейцария) с использованием наборов фирмы “HOFFMAN LA ROSHE” (Швейцария).

Ионизированный Са в сыворотке крови определяли с помощью bio-la-test calcium (Ca 130) набором “LACHEMA”-FS (Германия-Россия-Чехия) с несущественными модификациями.

Уровень кальция в утренней порции мочи натощак определяли комплексонометрически с примене-

нием мурексида. Концентрацию фосфора в утренней порции мочи определяли по восстановлению фосфорномолибденовой кислоты.

Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывали на персональном компьютере в программе Microsoft Excel с использованием пакета статистической обработки данных.

Результаты и обсуждение

Анализ результатов исследования показал, что в целом по группе больных БА усредненные показатели общего кальция в сыворотке крови составили 2,14±0,024 ммоль/л, что отличалось от контроля (2,43±0,07 ммоль/л, р<0,01), и было ниже нормативных значений (р<0,05). Отмечен достоверно более высокий уровень кальциемии у пациентов, использующих ингаляционные ГК и не требующих терапии стероидами, по сравнению с больными, применяющими системные ГК (р<0,01), т.е. для больных, получающих системные ГК, характерна тенденция к ги-покальциемии, тогда как для пациентов, в качестве базисной терапии принимающих топические ГК и не требующих применения стероидов, более характерна нормокальциемия (2,22±0,03 и 2,28±0,05 ммоль/л, соответственно). Так, в целом по группе больных, получающих системные ГК, средний уровень общего Са крови составил 1,96±0,04 ммоль/л, что достоверно отличается от нормальных значений (табл. 1). Аналогичная направленность вектора изменений концентрации общего Са характерна и для III группы больных БА, принимающих комбинированную терапию.

Вместе с тем, у 29 пациентов I группы выявлено значительное снижения этого показателя (в диапазоне от 1,75 до 1,98 ммоль/л, медиана 1,82±0,05 ммоль/л), и только у 12-ти больных уровень общего Са крови находился в пределах нормы (2,33±0,01 ммоль/л). Выраженная гипокальциемия имела место у больных с тяжелой формой БА, где суточная доза преднизолона в среднем составила 26,3±1,8 мг. Из них у 16 человек снижение показателей общего Са ассоциировалось с остеопорозом, у 13 - с остеопени-ей, у 21 пациента зарегистрировано наличие атравма-тических переломов. У этих пациентов нами выявлена и гиперкальциурия (в среднем 1,01±0,03 ммоль/ммоль.кр), что свидетельствует о выраженном нарушении кальциевого обмена.

В группе больных, принимающих ингаляционные стероиды, у 29 лиц концентрация общего Са была ниже нормы и находилась в диапазоне от 1,86 до 2,08 ммоль/л, составляя в среднем 1,98±0,05 ммоль/л. Эту группу составили больные, преимущественно с тяжелым течением БА, у которых имело место выражен-

Таблица 1

Показатели кальций-фосфорного обмена у больных БА_________________________

Группы Ca, ммоль/л Р Р, ммоль/л р Са ионизир., ммоль/л р

I группа, n=59 1,96±0,04 <0,001 1,11±0,04 <0,001 0,89±0,02 <0,001

II группа, n=98 2,22±0,03 <0,05 1,13±0,03 <0,01 1,02±0,02 <0,01

III группа, n=38 2,03±0,1 <0,01 1,03±0,02 <0,001 0,92±0,02 <0,001

IV группа, n=25 2,28±0,05 >0,05 1,18±0,07 <0,05 1,06±0,02 <0,05

Контроль, n=140 2,43±0,07 1,47±0,04 1,25±0,02

Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой.

ное нарушение бронхиальной проходимости, что требовало увеличения дозы топических стероидов. Так, у этих пациентов нами выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем общего кальция и дозой ингаляционного препарата (г=-0,69, р<0,01), а также корреляционная связь средней силы между показателем общего Са и длительностью лечения (г=-0,44, р<0,05).

Хотя в целом по группе существенных различий между уровнем общего Са в сыворотке крови, длительностью приёма ГК и длительностью заболевания достоверных различий не выявлено, однако, при анализе полученных результатов нами выявлена обратная корреляционная взаимосвязь средней силы между дозой системных ГК и уровнем общего Са (г=-0,45, р<0,05).

Уровень общего Са в сыворотке крови не отражает истинного количества биологически активного катиона, участвующего в обменных процессах, поэтому важно измерение ионизированного Са в сыворотке крови. Именно эта фракция является физиологически важной и строго поддерживается комбинированными влияниями паратгормона, кальцитонина и 1,25(ОН)2Бз [13].

Как показало проведенное исследование, уровень ионизированного Са составил в среднем по группе больных БА 0,98±0,01 ммоль/л, что достоверно ниже контрольных значений (р<0,001). При этом в I группе больных, получавших системные ГК, этот показатель был равен в среднем 0,89±0,02 ммоль/л, что отличалось от показателей здоровых лиц (р<0,001). В группе, включающей пациентов, принимающих ингаля-

ционные стероиды, концентрация ионизированного Са в сыворотке крови составила 1,02±0,02 ммоль/л, а у больных, не требующих терапии ГК, он был равен 1,06±0,02 ммоль/л, что также ниже контрольных значений. При этом нами обнаружено значительное снижение ионизированного Са у 27 человек, получающих системные ГК, где он составлял в среднем

0,83±0,01 ммоль/л и у 15 человек II группы (0,87±0,02 ммоль/л), получающих ингаляционные ГК. Эти пациенты имели тяжелое течение заболевания и принимали беклометазон дипропионат в суточной дозе 1600 мкг.

При анализе взаимосвязи между ионизированным Са и длительностью заболевания мы не выявили корреляционной зависимости. Не найдены также достоверные различия в зависимости от половой принадлежности и возраста пациентов. Нами обнаружено снижение общего Са и ионизированного Са у 63 пациентов БА при увеличении тяжести заболевания. Максимально снижение показателей общего Са, ионизированного Са, неорганического Р зарегистрировано у больных с тяжёлым течением БА (табл. 2).

При определении неорганического Р в сыворотке крови у в целом по группе больных БА средние показатели составили 1,12±0,02 ммоль/л, что соответствовало нормальным значениям, но достоверно отличалось от таковых показателей в контрольной группе -1,47±0,04 (р<0,01). Однако, при анализе взаимосвязи уровня неорганического Р с некоторыми клиническими параметрами выявлена отрицательная корреляция средней силы с тяжестью заболевания (г=-0,42, р<0,05). При тяжёлом течении БА уровень Р в сыво-

Таблица 2

Показатели кальций-фосфорного обмена в зависимости от стадии заболевания БА

Степень тяжести Са общий, ммоль/л Са ионизир., ммоль/л Р неорг., ммоль/л

Легкая 2,28±0,03 1,06±0,023 1,18±0,031

Средняя 2,19±0,02 1,0±0,011 1,13±0,014

Тяжелое течение 2,06±0,03 0,93±0,014 1,08±0,011

рі-2 <0,05 >0,05 >0,05

р2-3 <0,05 <0,05 <0,05

рі-з <0,01 <0,05 <0,05

Примечание: р1-2 - достоверность различий между лёгкой и средней степенями тяжести, р2-3 - между средней и тяжёлой, р1-3 - между лёгкой и тяжёлой.

Таблица 3

Показатели кальций-фосфорного обмена у больных БА различных возрастных групп

Возраст Са общий, ммоль/л Са ионизир., ммоль/л Р неорг., ммоль/л

20-29 (1) 2,29±0,07 1,04±0,02 1,30±0,07

30-39 (2) 2,3±0,05 1,05±0,02 1,16±0,01

40-49 (3) 2,09±0,04 0,96±0,02 1,11±0,01

50-59 (4) 2,1±0,04 0,97±0,02 1,08±0,01

60-69 (5) 2,1±0,05 0,95±0,02 1,04±0,01

70-79 (6) 2,06±0,09 0,93±0,04 0,99±0,02

рі-2 >0,05 >0,05 <0,05

р2-3 <0,05 <0,05 <0,05

р3-4 >0,05 >0,05 <0,05

р4-5 >0,05 >0,05 <0,05

р5-6 >0,05 >0,05 <0,05

рі-6 <0,05 <0,05 <0,001

ротке был достоверно ниже (р<0,05), чем при лёгкой и средней степени тяжести, но не отличался от должных величин. Кроме того, нами выявлена разница в уровне Р сыворотки крови в различных возрастных группах (табл. 3). С увеличением возраста выявлено статистически достоверное снижение концентрации неорганического Р (р<0,05).

Достоверных отличий между уровнем фосфора и длительностью заболевания БА, а также половой принадлежностью пациентов не обнаружено.

У всех пациентов БА в условиях стандартизации диеты в отношении потребления кальция исследовали также экскрецию кальция с мочой натощак по отношению к концентрации креатинина в этой же порции.

Экскреция Са с мочой во всех группах пациентов была усиленной, в среднем составляя 0,81±0,035 ммоль/ммоль.кр, по сравнению с контрольной группой (0,28±0,024 ммоль/ммоль.кр, р<0,001).

В ряде работ установлено, что прием преднизоло-на ускоряет потерю кальция с мочой и усиливает почечную реабсорбцию фосфора более заметно, чем топические стероиды [6, 8]. Аналогичные результаты получены и в нашем исследовании. Так, при сравнительной оценке влияния системных и ингаляционных ГК на обмен Са у больных БА установлено, что приём преднизолона ускорял потерю Са с мочой более заметно, чем ингаляционные стероиды (0,97±0,1 и

0,74±0,01 ммоль/ммоль.кр, соответственно, р<0,05). Это косвенно подтверждает тот факт, что ГК способствуют потере костной массы из-за нарушения всасывания Са в кишечнике и из-за стимуляции его почечной экскреции.

Уровень экскреции Р с мочой натощак соответствовал нормальным показателям и находился в диапазоне от 0,67 ммоль/л до 0,93 ммоль/л, составляя в среднем 0,73±0,3 ммоль/л.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии как системных, так и ингаляционных ГК на кальций-фосфорный обмен, инициирующих нарушение кальций-фосфорного равновесия. Длительное сохранение отрицательного кальциевого баланса в условиях срыва компенсаторных механизмов кальцийрегулирующей системы приводит к нарушению костного метаболизма и рассматривается как один из факторов риска развития ГК-индуцированного остеопороза. В этой связи в клинической практике должно утвердиться одно общее положение: первым и основным шагом для предупреждения развития остеопенического синдрома при БА является снижение дозы пероральных ГК путем оптимизации схем лечения (например, назначение ингаляционных форм, когда это возможно с клинической точки зрения). В случаях плохо контролируемой астмы на фоне прима ингаляционных кортикостероидов достигнуть улучшения клинического состояния пациентов можно не только путем увеличения дозы ингаляционного препарата, но и путем добавления к базисной терапии других классов про-тивоастматических средств.

Выводы

1. У большинства больных бронхиальной астмой

развивается гипокальциемия, выраженность которой обусловлена тяжестью заболевания и видом медикаментозной терапии. Глюкокортикоиды усугубляют нарушения кальциевого обмена за счет усиления экскреции кальция с мочой.

2. Системные глюкокортикоиды оказывают более выраженное негативное действие на гомеостаз кальция по сравнению ингаляционными кортикостероидами. При этом уровень кальция в сыворотке крови зависит от дозы пероральных глюкокортикоидов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Остеопороз при ревматических заболеваниях: роль глюкокортикоидов (часть 1) [Текст]/Е.Л.Насо-нов, И.А.Скрипникова//Клин. мед.-1997.-Т.75, №10.-

C.12-18.

2. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффективность и безопасность [Текст]/А.Н.Цой//РМЖ.-2001.-Т.9, №5.-С.182-185.

3. Функциональное состояние кальцийрегули-рующей системы у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.Г. Чучалин, М.М.Берова//Клин. мед.-1989.-№8.-С.56-59.

5. Функциональное состояние кальцийрегули-рующей системы у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.Г. Чучалин, М.М.Берова//Клин. мед.-1989.-№8.-С.56-59.

6. Механизмы развития стероидного остеопороза у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.В.Емельянов [и др.]//Тер. архив.-2000.-№5.-С.58-59.

7. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease [Text]/M.F.Golstein, J.J.Fallon, R.Harning//Chest.-1999.-Vol.116, №6.-P.1733-1749.

8. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects [Text]/ Harrison T.W. [et al.]//Thorax.-2001.-Vol.56, №3.-P.186-191.

9. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alphacalcidol [Text]/P.Lakatos, Z.Nagy, L.Kiss//Z. Rheumatol.-2000.-Vol.59 (Suppl. 1).-P.48-52.

10. New developments in the patogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis [Text]/S.C.Mano-lagas, R.C.Weinstein//J. Bone Miner. Res.-1999.-№14.-P.1061-1066.

11. Dexamethasone promotes expression of membrane-bound macrophage colony-stimulating factor in murine osteoblast-like cells [Text]/J.Rubin,

D.M.Biskobing, LJadhav//Endocrinology-1998.-Vol.139.-P.1006-1012.

12. Asthma and chronic obstructive airway diseases are associated with osteoporosis and fractures: a literature review [Text]/B.J.Smith, P.J.Philips, R.F.Heller// Respirology.-1999.-Vol.4.-P.101-109.

13. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone [Text]/R.S.Weinstein, R.L.Jilka, A.M.Parfitt//J. Clin. Invest.-1998.-Vol.102.-P.274-282.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Effects of inhaled corticosteroids on bone density and metabolism [Text]/A.Woodcock//J. Allergy Clin. Immunol.-1998.-Vol.101.-P.456-459.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.