CC BY
29
Сравнительная оценка различных методов антикоагулянтной терапии пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий в период кардиоверсии
Персидских Ю.А., Мрочек А.Г.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Persidskikh Y, Mrochek A.
Republican Scientific Practical Center "Cardiology", Minsk, Belarus
The comparison of different methods of anticoagulation
in patients with persistent atrial fibrillation undergoing cardioversion
Резюме. Представлен обзор современных подходов к антикоагулянтной терапии в период кардиоверсии у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП), а также собственные результаты исследования. В качестве цели ставили задачу оценить эффективность и безопасность краткосрочной антикоагулянтной подготовки дабигатраном перед кардиоверсией по сравнению с таковой на фоне традиционной 3-недельной терапии варфарином. Пациентов с персистирующей ФП разделили на группы: в группе I назначали дабигатран в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 1-7 дней до кардиоверсии; в группе II - варфарин в дозе, соответствующей МНО=2,0-3,0, в течение не менее 3 недель до конверсии ритма. До кардиоверсии отсутствие тромбов левого предсердия подтверждали на чреспищеводной эхокардиографии. После кардиоверсии все пациенты продолжали прием антикоагулянтов не менее 4 недель. В обеих группах выполняли МРТ головного мозга исходно и через 7 дней после процедуры. Контроль (клиническая оценка, Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ), ЭхоКГ) проводили через 1 месяц. Сравнивали частоту развития клинически значимых тромбоэмболических осложнений, кровотечений, частоту выявления бессимптомных микроэмболий и микрокровотечений по данным МРТ головного мозга, длительность лечения. За время наблюдения ни в одной из групп случаев тромбоэмболий, кровотечений, как клинически манифестирующих, так и бессимптомных не регистрировалось. Время персистирования ФП было значительно короче в группе дабигатрана. Полученные данные позволяют заключить о безопасности и эффективности краткосрочной схемы лечения дабигатраном в период кардиоверсии, позволяющей сократить длительность терапии.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, кардиоверсия, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянтная терапия, варфарин, дабигатран.
Медицинские новости. — 2017. — №12. — С. 66-73. Summary. Authors reviewed contemporary anticoagulation methods using in patients with persistent atrial fibrillation undergoing electrical cardioversion and presented the results oi own study The aim oi study was to assess the safety and effectiveness oi short-term anticoagulation wtth dabigatran versus traditional warfarin administration during 3 weeks before cardioversion. Patients were divided on groups: in group I patients took 150 mg oi dabigatran twice a day during 1-7 days before cardioversion, in group II - at least 3 weeks oi warfarin intake before rhythm conversion, in dose adjusted by INR=2.0-3.0. Leit atrial thrombi were excluded by TEE. Patients were anticoagulated during at least 1 month aiter cardioversion. In addition to conventional investigations, cranial MRI was peiormed initially and in 7 days aiter rhythm restoration. Clinical status oi patients, 24-hour ECG monitoring, TTE were assessed in one month. The incidence oi thromboembolic complications, bleedings, new silent microembolic lesions, microbleedings revealing by cranial MRI, treatment iongevtty in groups were compared. There were recorded no new events, clinical apparent or silent. The time oi AF persistence was significantly shorter in dabigatran group (p=0.008). Based on our data we can conclude that short-term dabigatran administration before cardioversion saie and effective and could shorten the duration oi atrial fibrillation episode. Keywords: atrial fibrillation, cardioversion, thromboembolic complications, anticoagulation, warfarin, dabigatran.
Meditsinskie novosti. - 2017. - N12. - P. 66-73.
Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее распространенных аритмий в мире. Если синусовый ритм у пациентов с ФП не восстанавливается спонтанно, может потребоваться проведение кардиоверсии с целью облегчения симптомов и улучшения насосной функции сердца. Кардиоверсия (КВ) может быть фармакологической, посредством введения антиаритмических препаратов, что предпочтительнее при недавнем начале пароксизма ФП. Электрическая кардиоверсия (ЭКВ) чаще используется при затянувшемся срыве ритма и превосходит по эффективности фармакологи-
ческую, особенно при персистирующей форме аритмии. ЭКВ требует проведения анестезии и выполняется с участием высококвалифицированного персонала в условиях отделения интенсивной терапии с целью обеспечения непрерывного мониторинга во время проведения процедуры.
Риск развития ишемического инсульта при ФП в 5 раз выше, чем в обычной популяции, увеличивается с возрастом и является причиной возникновения 15-20% всех инсультов среди пациентов старше 80 лет [11]. При проведении кардиоверсии следует помнить, что сама процедура несет за собой дополнитель-
ный риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), вследствие дислокации ранее существовавших тромбов в полости ушка левого предсердия (УЛП). Образование тромбов в УЛП обусловлено так называемой триадой Вирхова - нарушением функции эндотелия, активацией прокоагулянтного звена крови и ее стазом. Кроме того, после восстановления ритма предсердия находятся в состоянии «станнинга» -временной дисфункции, обусловленной отсроченным восстановлением их насосной и сократительной способности (в течение не менее 4 недель после восстановления синусового ритма). Это
состояние ведет к временному стазу крови, который в совокупности с активацией прокоагулянтных процессов, запускающихся при ЭКВ, может привести к возникновению новых тромбов. Выраженность станнинга напрямую связана с длительностью персистирования ФП независимо от типа проводимой КВ. При наличии такой сопутствующей патологии, как сердечная недостаточность, гипертензия или преклонный возраст протромбогенная активность эндокарда сохраняется даже после восстановления синусового ритма. Прокоагулянтные факторы (фактор фон Виллебранда, молекулы адгезии ^АМ-1, Р-селектин и др.) экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток, приводя к повышению адгезивных свойств тромбоцитов и лейкоцитов по отношению к эндокарду и инициируя тромбогенез на поверхности предсердного эндокарда. При наличии сопутствующих клинических состояний миоциты и эндотелиальные клетки испытывают оксидативный стресс, вследствие чего дополнительно увеличивается экспрессия протромбогенных факторов. Данные молекулярные изменения не связаны напрямую с наличием или отсутствием ФП на поверхностной ЭКГ что объясняет повышенную склонность к тромбообразованию даже во время эпизодов синусового ритма [12, 17]. Риск развития ТЭО в период конверсии ритма составляет 5-7%. При этом следует учитывать дополнительный риск возникновения бессимптомных микроэмболий, который, по данным некоторых исследователей, может достигать 5,3% [1].
Для предотвращения ТЭО рекомендовано назначать антикоагулянты до и после КВ, что может снизить риск в период процедуры до 0,6-1%. Ранее с этой целью назначались препараты из группы антагонистов витамина К (АВК) - варфа-рин, фенпрокумон, синкумар. На данный момент все большее распространение получают не витамин К, а новые оральные антикоагулянты (НОАК) - дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан. Они одобрены и включены в рекомендации Европейского общества кардиологов для профилактики ТЭО при наличии показаний к хронической антикоагуляции. В последнее время активно ведется обсуждение возможности использования НОАК при кардиоверсии у пациентов с ФП.
Рекомендации по назначению антикоагулянтов в период кардиоверсии
При выборе тактики антикоагулянт-ной терапии у пациента, подлежащего КВ, определяющую роль играет длительность срыва ритма. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2016 года при длительности ФП более 48 часов необходима эффективная терапия оральными антикоагулянтами в течение 3 недель до КВ и 4 недель после восстановления синусового ритма. Если в медицинском учреждении существует возможность выполнить чреспищеводную эхокардиографию (ЧП ЭхоКГ), возможно ее проведение для исключения тромбов в левом предсердии (ЛП) и его ушке. При отсутствии тромбов по данным ЧП ЭхоКГ восстанавливать ритм можно незамедлительно после начала антикоагуляции по следующей схеме: введение не-фракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) с одновременным назначением оральных антикоагулянтов (ОАК). После достижения значений МНО>2 введение НФГ/НМГ прекращается, а прием ОАК в дозе, соответствующей МНО 2,0-3,0, продолжается в течение не менее 4 недель независимо от существующего риска развития тромбоэмболических осложнений.
При длительности ФП менее 48 часов у пациентов, не принимающих антикоагулянты, возможно проведение попытки немедленной конверсии ритма без использования ЧП ЭхоКГ с предварительным введением НФГ или НМГ.
При обнаружении тромбов в полости левого предсердия рекомендовано назначение АВК в течение 3 недель. Пациенты с обнаруженными тромбами в ЛП и УЛП не должны подвергаться КВ. В данном случае рекомендован прием варфарина в дозе, соответствующей терапевтическому интервалу МНО вплоть до разрешения тромба. На данный момент недостаточно доказательств эффективности и безопасности использования НОАК при тромбозе ЛП и УЛП.
Рекомендации Европейской ассоциации ритма сердца по использованию НОАК для профилактики ТЭО при ФП при кардиоверсии представлены на рис. 1. В первую очередь, следует убедиться в строгой приверженности пациента лечению, если он принимает НОАК более 3 недель. При малейшем
сомнении в регулярности приема препаратов должно быть выполнено ЧП ЭхоКГ для исключения тромбоза УЛП. Если пациент с длительностью ФП более 48 часов не принимает ОАК, кардиовер-сию следует проводить не ранее чем через 4 часа после введения минимум одной дозы НОАК до процедуры и с предварительным исключением тромбоза на ЧП ЭхоКГ.
Альтернативной тактикой у пациентов, не принимавших ОАК на момент выявления ФП, может служить назначение НОАК не менее 3 недель при условии хорошей приверженности лечению и отсутствии пропусков приема антикоагулянта. Перечисленные подходы используются при длительности ФП более 48 часов либо неизвестной давности, когда аритмия протекает бессимптомно и выявляется случайно при плановом обследовании. Если длительность ФП менее 48 часов и пациент не принимал антикоагулянты, то рекомендации совпадают: оптимально предварительное введение НФГ/НМГ с последующим проведением КВ. Необходимость предварительного проведения ЧП ЭхоКГ в данном случае определятся лечащим врачом и не является обязательным [4, 11].
Практические проблемы, связанные с назначением варфарина
Использование варфарина имеет свои недостатки, которые могут ограничивать его применение в повседневной практике врача. Основную проблему представляют медленное начало и окончание действия препарата, необходимость подбора и коррекции дозы, ограничения в диете, взаимодействие со многими лекарствами, необходимость постоянного лабораторного контроля с целью удержания дозы в достаточно узком терапевтическом интервале (МНО от 2,0 до 3,0). По данным мета-анализов международных регистров RE -LY GARFIELD, только 60% пациентов с ФП, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, получают варфарин. Из них не более чем треть удерживает МНО в терапевтическом диапазоне. Назначение варфарина связано с необходимостью постоянного наблюдения за пациентом (обучение и рутинный контроль МНО). Сложности с подбором дозировки обусловлены тем, что эффективная доза варфарина, обеспечивающая целевой уровень антикоагуляции, зависит от ин-
Рисунок 1
Схема назначения НОАК в период кардиоверсии (адаптировано из Goette A. и соавт. [4, 9])
Необходимость проведения кардиоверсии (электрической или фармакологической)
Пациент, принимающий НОАК >3 недель
Пациент, не принимающий АОК
- обязательно спросить пациента о приверженности приема НОАК;
- документально зарегистрировать ответ пациента в медицинской карте
Высокая приверженность
Если вызывает сомнения приверженность лечению или высокий риск развития тромбоза ЛП, следует выполнить ЧП ЭхоКГ
ФП <48 часов
ФП? >48 часов
Недостаточно данных о безопасности замены НФГ/НМГ на НОАК
-с/Ьез ЧИЭхоК! В соответствии с общепринятой в ЛПУ практикой V J t
При обнаружении тромбов на ЧП ЭхоКГ отложить КВ, назначить антикоагулянты на более длительный период с контролем ЧП ЭхоКГ. Нет данных о лучшей стратегии: перевод на АВК (+НФГ в начале терапии) или продолжение приема НОАК (в процессе исследования)
<
- НМГ и/или НФГ
Г
Цель - ранняя КВ
- начать НОАК >
— выполнить ЧП ЭхоКГ перед КВ
Цель - поздняя КВ
- лечение НОАК >
контроль приверженности
См. пациент на >
Кардиоверсия
Продолжить прием НОАК сроком не менее 4 недель (назначение на больший срок должно быть основано на оценке риска ТЭО по шкале СНА2082-УА8с)
дивидуальных особенностей пациента (возраста, диеты, метаболизма), а также от взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Проблемы, связанные с длительным началом действия лекарства, подбором и удержанием дозы в терапевтическом интервале действия, приводят к значительному увеличению реальных сроков антикоагулянтной терапии при подготовке к КВ и отсрочке выполнения процедуры восстановления синусового ритма. По данным Егкипег О. и соавт., у включенных в исследование 346 пациентов с ФП время до запланированной ЭКВ составило в среднем 85 дней, у лиц с впервые назначенными АВК и у пациентов, уже принимавших АВК, - 64 дня. В обоих случаях сроки лечения значительно превышали рекомендуемые Европейской ассоциацией кардиологов 3 недели, что обусловлено тем, что часто (в 55,2% случаев) у пациентов регистрировалось МНО в субтерапевтическом диапазоне [6].
Данные по использованию НОАК при кардиоверсии у пациентов с ФП
НОАК включают в себя прямой ингибитор тромбина дабигатран этексилат и ингибиторы фактора Ха (ривароксабан,
апиксабан, эдоксабан). Они были разработаны, чтобы преодолеть ограничения, связанные с традиционной антикоагу-лянтной терапией, в том числе и в профилактике ТЭО у пациентов с ФП. НОАК имеют ряд преимуществ по сравнению с варфарином и получают все большее распространение в кардиологической практике.
На данный момент в Беларуси доступны дабигатран и ривароксабан. По сравнению с варфарином они обладают большей специфичностью, быстрым началом действия (максимальная концентрация достигается за 2-4 часа), коротким периодом полувыведения (5-17 часов), практически не взаимодействуют с препаратами и не зависят от особенностей диеты пациента. НОАК имеют предсказуемый антикоагулянтный ответ, не требующий подбора дозы и постоянного лабораторного контроля. В начале терапии не нужно назначать парентеральные антикоагулянты, что очень важно при недостаточной приверженности пациента к лечению. Эффективность и безопасность НОАК в профилактике инсульта и других системных эмболий у лиц с ФП была доказана в исследова-
ниях III фазы: RE -LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY) для дабигатрана, ROCKET AF (Rivaroxa-ban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in atrial fibrillation) для ривароксабана.
Достаточно новым направлением для НОАК является изучение их использования при восстановлении синусового ритма, в первую очередь, при ФП длительностью более 48 часов.
Из 18 113 участников, включенных в исследование RE -LY 1270 пациентам было выполнено 1983 кардиоверсии (647, 672 и 664 процедуры в группах дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг варфарина, соответственно). Во всех группах КВ были преимущественно электрическими. В большинстве случаев антикоагулянты назначались в течение 3 недель и более перед КВ, только 6,33-7,73% пациентов получали антикоагулянты менее 3 недель. ЧП ЭхоКГ выполняли чаще в группе дабигатрана (25,5%, 24,1% и 13,3%), при этом достоверных различий в частоте обнаружения спонтанного эхо-контрастирования либо тромбов в УЛП зарегистрировано не было. По числу
ТЭО (0,77%, 0,30% и 0,60%) и больших кровотечений (1,7%, 0,6% и 0,6%) группы не различались [13].
По данным ретроспективного анализа А.-К. Johansson и соавт., назначение дабигатрана в течение 1 месяца перед КВ ассоциировано с низкой частотой ТЭО, сопоставимой с таковой на фоне приема варфарина 0,53% против 0,60% [10]. Большинство пациентов (570 из 631 участника исследования) до момента назначения дабигатрана не получали АОК. При этом контроль ЧП ЭхоКГ практически не осуществлялся. Время от начала антикоагуляции до момента проведения КВ было значительно короче при использовании дабигатрана - 32±15 дня по сравнению с 74 (27-169) днями при лечении варфарином. Авторы сделали вывод, что 1 месяца приема дабигатрана до КВ достаточно для адекватной профилактики ТЭО, а использование НОАК позволяет упростить лечение и сократить сроки до проведения КВ, в том числе у пациентов, не принимавших ранее антикоагулянты к моменту диагностики ФП.
Наименее изучено применение НОАК в краткосрочной антикоагулянтной подготовке к кардиоверсии. Единственным исследованием в данном направлении, не набравшим статистической силы, является исследование X-VeRT (eXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVaroxaban for the prevention of cardiovascular events in patients with nonvalvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion) [2]. При анализе результатов в группе ривароксабана с ранним проведением КВ было отмечено меньшее количество тромбоэмболических осложнений (0,71% против 1,08%) и случаев больших кровотечений (0,5% против 1,1%). Несомненным преимуществом использования ривароксабана явился короткий период от момента поступления пациента до проведения КВ.
Возможность использования других НОАК в краткосрочной подготовке к КВ подлежит дальнейшему изучению. В настоящее время известны результаты проспективного исследования ENSURE -AFf в котором эдоксабан показал не меньшую эффективность и безопасность по сравнению с таковой при применении комбинации эноксапарина варфарина при ускоренной антикоагулянтной подготовке пациентов с ФП перед КВ. Ожидаются результаты проспективных
рандомизированных исследований по безопасности краткосрочной антикоагуляции у пациентов с ФП перед КВ: NCT01593150 (n=140) для дабигатрана, ARC (n=60) для ривароксабана и EMANATE для апиксабана. Крайне мало данных о безопасности и эффективности назначения дабигатрана по ускоренной схеме перед КВ в реальной практике. Как известно, результаты проведения рандомизированных исследований и лечения в повседневной жизни могут отличаться, поэтому вопрос безопасности и эффективности НОАК в профилактике ТЭО при краткосрочной подготовке к КВ находится на стадии накопления данных и анализа исходов лечения по всему миру. Дальнейшее изучение возможности использования НОАК в период КВ представляет научный и практический интерес.
Исследование безопасности и эффективности НОАК в Беларуси
Исследование безопасности и эффективности дабигатрана в период КВ у пациентов по сравнению с варфарином провели в Республиканском научно-практическом центре «Кардиология».
Цель исследования - оценить безопасность и эффективность краткосрочного использования дабигатрана этекси-лата у пациентов с персистирующей ФП в период кардиоверсии по сравнению со стандартной 3-недельной подготовкой варфарином посредством проведения последовательного МРТ головного мозга до и после процедуры восстановления синусового ритма.
Материалы и методы
На базе Республиканского научно-практического центра «Кардиология» сотрудниками лаборатории нарушений сердечного ритма за период с февраля 2015 года по март 2017 года были включены в исследование 72 пациента с ФП длительностью более 48 часов либо неизвестной давности, подлежащих восстановлению синусового ритма. Критериями исключения из исследования являлись противопоказания к назначению антикоагулянтнов, к проведению МРТ неприверженность к лечению и отказ от наблюдения. Пациенты были разделены на 2 группы. В группе I проводили ускоренную антикоагулянтную подготовку с использованием дабигатрана в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 1-7 дней до КВ. В группе II - традиционную анти-
коагулянтную подготовку с назначением варфарина в дозе, соответствующей МНО=2,0-3,0, в течение не менее 3 недель до процедуры восстановления синусового ритма. После КВ пациенты обеих групп получали антикоагулянты в течение не менее 4 недель. Решение о продолжении приема антикоагулянтов по истечении 4-недельного срока принималось в зависимости от существующего риска ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc. Контроль проводился через месяц после КВ.
Всем пациентам непосредственно перед включением в исследование проводили комплексное обследование, включающее оценку жалоб, сбор анамнеза, врачебный осмотр, общий и биохимический анализ крови, коа-гулограмму, общий анализ мочи. При первичном осмотре оценивали факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc и геморрагических осложнений по шкале HAS-BLED. Инструментальная диагностика включала регистрацию 12-канальной ЭКГ выполнение трансторакальной ЭхоКГ" ЧП ЭхоКГ (до КВ), Холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ).
При успешном восстановлении синусового ритма в течение первых суток проводили клиническую оценку состояния пациента с учетом неврологических либо геморрагических нарушений, а также ХМ ЭКГ для подтверждения удержания ритма. Через 1 месяц после восстановления в случае удержания синусового ритма осуществляли оценку клинического статуса пациента, проводили ЭхоКГ ХМ ЭКГ.
Трансторакальную ЭхоКГ выполняли на аппаратуре Vivid 7 (General Electric) с использованием датчика 3,5 мГц. Оценивали размеры камер сердца, систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), наличие нарушений сократимости миокарда ЛЖ, степень выраженности недостаточности на клапанах сердца.
ЧП ЭхоКГ выполняли с помощью датчика с частотой сканирования 5 мГц. При ЧП ЭхоКГ проводили оценку наличия тромбов и феномена спонтанного контрастирования в УЛП, площадь и пиковая скорость кровотока (ПСК) в УЛП. Степень спонтанного эхоконтрастирова-ния разделялась на категории, в соответствии с градацией, предложенной Fatkin и соавт.: 0 - отсутствие эхоконтраста, (1+) - легкая, (2+) - умеренная, (3+) -
ВайЯиВЯП Клиническая характеристика пациентов по группам
Показатель Группа I (n=44) Группа II (n=28) Достоверность
Возраст, лет 56,5 [50; 63] 58,3 [53; 65] 0,31
Пол (м/ж), % 88,6/11,4 60,7/39,3 0,04
АГ % 79,54 89,28 0,74
АГ % I степень 15,9 14,29 0,74
II степень 50 71,42
III степень 13,64 3,57
Гиперхолестеринемия, % 70,45 78,57 0,56
Уровень креатинина, mlm/l 96,8±21,1 90,7±13,4 0,23
СД, % 15,9 3,57 0,38
ИМТ 29,77 [25,9; 32,8] 33,4 [29,3;37,1] 0,01
Я Распределение пациентов в группах по степени риска развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc
Балл по шкале CHA,DS2-VASc Группа I Группа II
0 18,18% 14,3%
1 36,36% 28,57%
2 22,73% 28,57%
3 15,91% 17,85%
4 6,82% 10,71%
средняя, (4+) - тяжелая или выраженный эхоконтраст.
МРТ головного мозга проводили с использованием системы 1,5-T Magnetom Avanto (Siemens, Германия) в день накануне КВ и через 7 дней после нее для сравнения с исходной картиной и выявления новых, связанных с процедурой, ише-мических повреждений головного мозга. За острые эмболические повреждения принимались фокальные гиперинтенсивные участки (фокальные нарушения диффузии), определяемые при использовании FLAIR последовательности, соответствующие ограничению сигнала диффузии в DWI последовательности, с подтверждением рассчитанного коэффициента диффузии с целью исключения артефактов. Учитывали размеры и локализацию повреждений. Кроме того, анализировали бессимптомные гиперинтенсивные очаги, определяемые во FLAIR последовательности при исходной МРТ. За церебральные микрокровоизлияния принимали малые гипоинтенсивные оча-
ги, видимые на парамагнетик-чувствительных МР-последовательностях (SWI). Анализировали их наличие и появление новых очагов в динамике.
При анализе материала при равномерном распределении признака данные приводятся как средние величины (М) и стандартные отклонения (SD), при неравномерном распределении - как медиана с интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили). Достоверность различий оценивали с использованием критерия Mann - Whitney (U). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Основные клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Обе группы были сравнимы по основным клиническим параметрам, за исключением пола и индекса массы тела. В обеих группах преобладали мужчины, однако в группе дабигатрана их было достоверно больше (р=0,04). Нарушение жирового обмена и избыточная масса тела отмечались чаще в группе варфарина (p=0,01). По остальным характеристикам группы были сопоставимы. На момент поступления ни у одного пациента не отмечалось признаков острого неврологического дефицита.
Стоит отметить, что в обеих группах пациенты относились к категории невысокого и среднего риска развития ТЭО, только у 22,73% в группе дабигатрана и у 28,56% в группе варфарина
Рисунок 2
риск возникновения эмболических событий был равен или превышал 3 балла по шкале CHA2DS2-VASc и ни в одной из групп не достигал 5 баллов. Подробно распределение пациентов по риску развития инсульта в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc в сравниваемых группах представлено в таблице 2.
Не отмечали высокого риска развития возможных кровотечений, только 4,55% пациентов в группе дабигатрана имели 3 балла по шкале HAS-BLED, в то время как в группе варфарина таких не было (рис. 2).
Всем пациентам провели электрическую кардиоверсию с наложением электродов в антеролатеральной позиции. Синусовый ритм был восстановлен в 100% случаев преимущественно с первого разряда энергией 200 Дж, при неэффективности первой попытки выполняли еще два разряда -300 и 360 Дж.
Подробные данные сравнительного анализа данных ЭхоКГ и ЧП ЭхоКГ приведены в таблицах 3 и 4. У большинства пациентов отмечалась невыраженная и умеренная регургитация на митральном клапане. Пациенты не различались по размерам камер сердца, объемам ЛП, выраженности гипертрофии миокарда - ИММ ЛЖ составил 102,1 [82,9; 113,4] в группе I и 100,3 [82,7; 122,1] в группе II (р=0,75).
Пациенты не различались по степени обнаружения у них феномена спонтанного эхоконтрастирования (ФСК) при проведении ЧП ЭхоКГ однако по степени выраженности отмечался незначительно большее количество пациентов в группе варфарина с умеренной и средней
Распределение пациентов в группах в соответствии с оценкой риска развития кровотечения по шкале HAS-BLED
Гру
ппа I (дибагатран) SO Gl Группа II (варфарин) Sil sill
23232323002323232323232323
ЛИЦаЗ Сравнение эхокардиографических параметров у пациентов в исследуемых группах в динамике
Показатель Исходно Через 1 месяц после ЭИТ
Гуппа I (дабигатран) 1руппа II (варфарин) р Группа I (дабигатран) Гуппа II (варфарин) р
ЛП 4-кам, мм 43,9/60,9 [41; 46,5]/[56; 65] 43,9/61 [42; 46]/[57; 64,5] 0,8 43,6/58,9 [40; 45,5]/ [56; 62,5] 43/58,6 [41; 46]/ [55; 62] 0,91
КДО ЛП, мл 93,5 [74,5; 110,5] 97,7 [82; 113] 0,76 89,7 [75; 104,5] 95,4 [81; 107] 0,5
КСО ЛП, мл 69,7 [47; 86] 78,1 [58; 87] 0,5 60,4 [53; 73,5] 60,7 [42; 74] 0,66
КСР мм 37,8 [34,5; 42] 36,2 [32; 41] 0,18 37,1 [32; 41,5] 36,5 [33; 40] 0,7
КДР мм 55,7 [52; 59,5] 53,1 [50; 56] 0,04 56,2 [52; 60] 56,2 [54; 58] 0,87
ФВ 4х-кам, % 55,2 [51,5; 61,5] 55,9 [49,5; 61,5] 0,73 61 [57; 67,5] 59,7 [56; 64] 0,41
МР I-II степень 40,9% 35,7% 0,32 70% 39% 0,09
II степень 36,4% 35,7% 18% 43%
II-III степень 20,5% 28,6% 11% 18%
ШЯИ Сравнение показателей чреспищеводной эхокардиографии у пациентов в исследуемых группах
Показатель Гуппа I (дабигатран) Гуппа II (варфарин) р
ФСК, % 39% 52% 0,22
Площадь УЛП, см2 5,31 [3,7; 6,9] 4,99 [4,2; 5,4] 0,88
ПСК, м/с 0,47 [0,34; 0,55] 0,42 [0,35; 0,5] 0,3
Рисунок 4
Длительность персистирования ФП/ТП (дни) в сравниваемых группах
степенью выраженности эхо-контраста. По скоростным показателям опорожнения УЛП группы не различались.
У всех участников исследования при первичном ХМ ЭКГ регистрировалась преимущественно перси-стирующая форма ФП, персистирующее ТП составило 20,45% и 17,9% соответственно (рис. 3) без достоверных различий (р=0,18).
При анализе длительности срока текущего срыва ритма отмечено значительное сокращение времени персистирования аритмии в группе дабигатрана (рис. 4) - 77,6 [30; 89,5] дня по сравнению с таковым в группе варфарина - 100,4 [57,5; 121,5] дня (р=0,008). Такая разница во времени персистирования ФП объясняется исключением периода подбора дозы при использовании НОАК, а так-
же выбранной краткосрочной тактикой антикоагулянтной подготовки в группе I.
К первому месяцу наблюдения удерживали синусовый ритм 84% (n=37) пациентов в группе дабигатрана и 78,6% (n=22) пациентов в группе варфарина. Свободными от рецидивов аритмии к моменту контрольного визита оставались 56,9% наблюдаемых в группе дабигатрана и 42,86% в группе варфарина. Распределение пациентов по срокам возникновения рецидивов отображено в таблице 5.
МРТ головного мозга выполнено 41 человеку в группе I и всем 28 пациентам в группе II. При исходном проведении исследования до КВ частота обнаружения очагов гиперинтенсивности была достаточно высока - 75,6% (n=31) в группе I и 64,3% (n=18%) в группе II, р=0,38 (рис. 5). В обеих группах очаги имели преимущественно двустороннюю локализацию (90,3% (n=28) в группе I и 88,9% (n=16) в группе II) и располагались в основном субкортикально (93,54% (n=29) и 88,9% (n=16) соответственно). В оставшихся 6,46% (n=2) и 11,1% (n=2) очаги находились в белом веществе мозга. Размер очагов составил 4,3 мм [3; 5] и 4,6 мм [3; 5] (р=0,31). В группе дабигатрана чаще обнаруживались единичные очаги - 45,2% (n=14) по сравнению с пациентами на варфарине -38,8% (n=7), соответственно в группе II множественные очаги регистрировались чаще - 55,5% (n=10) относительно 41,9% (n=13) в группе I, сливные очаги были представлены незначительно (12,9% и
ШЯИ Сравнительный анализ рецидивов по срокам возникновения в исследуемых группах
Немедленный рецидив П/о рецидив Поздний рецидив Рецидив
Группа I Группа II Группа I Группа II Группа I Группа II Группа I Группа II
n=2 n=3 n=13 n=6 n=4 n=7 n=19 n=16
4,54% 10,70% 29,54% 21,40% 9,10% 25% 43,1% 57,14%
p=0,66 p=0,56 p=0,25 p=0,32
Рисунок 5
Частота выявления бессимптомных микроэмболий (БМЭ) в группах при исходном МРТ головного мозга
5,7% соответственно). После проведения контрольного исследования было зарегистрировано только по одному случаю обнаружения новых бессимптомных очагов гиперинтенсивности в каждой из сравниваемых групп - 2,27% и 3,57% в группе I и II соответственно (р=0,68).
Микрокровоизлияния при исходном исследовании регистрировались чаще
в группе дабигатрана - 7 (17,07%) против 2 (7,14%), без достоверных различий (р=0,46). Следует отметить, что пациенты группы I, у которых были найдены микрокровоизлияния, не имели предшествующего опыта приема антикоагулянтов, возможно, эти находки могут быть признаком микроваскулярной патологии. При повторном проведении МРТ
головного мозга новых кровоизлияний зарегистрировано не было.
Дополнительно провели оценку взаимосвязи между наличием бессимптомных очагов гиперинтенсивности и клиническими характеристиками пациентов. Статистически значимые различия были выявлены по возрасту, риску развития ТЭО, кровотечений и ФВ ЛЖ: пациенты с выявленными на МРТ головного мозга очагами гиперинтенсивности были достоверно старше (р=0,002), имели более высокий риск возникновения ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc (р=0,005), а также более высокий риск развития кровотечений в соответствии со шкалой HAS-BLED (р=0,02), показатели ФВ ЛЖ у пациентов с БМЭ были достоверно ниже (р=0,04) (табл. 6).
В контрольные сроки нашего исследования, через 1 месяц после КВ, ни у одного из пациентов не наблюдалось клинически манифестирующего ишемического тромбоэмболического события (инфаркта мозга либо признаков системной эмболии). Частота обнаружения клинически бессимптомных эмболических повреждений головного мозга была очень низка в обеих группах без статистически значимых отличий.
МРТ в ряде исследований показала свою эффективность при выявлении бессимптомных ишемических повреждений у пациентов с ФП. Так, при проведении процедур радиочастотной аблации сообщается о выявлении новых бессимптомных микроповреждений головного мозга в 1-2% случаев. Однако механизм тромбогенеза в данной ситуации обусловлен, в первую очередь, гиперкоагуляцией в ходе самой процедуры и интраоперационным повреждением эндокарда предсердий.
В исследовании P. Bernhardt и со-авт. [1] сообщалось о 4,7% случаев обнаружения новых очагов бессимптомных эмболических повреждений при МРТ головного мозга к 4 неделе после ЭКВ. Данное исследование выполнялось после стандартной 3-недельной подготовки фенпрокумоном. Авторы не сообщают о том, находились ли все пациенты в терапевтическом диапазоне антикоагуляции. Однако заявленное среднее значение МНО=2,3±0,7 позволяет предположить, что не все пациенты могли находиться в безопас-
Оценка взаимосвязи клинических характеристик пациентов с исходными данными МРТ головного мозга
Показатель БМЭ обнаружены (n=52) БМЭ не обнаружены (n=20) р
Возраст, лет 59,6±7,1 52,6±8,9 0,002
СНАрБ^АБс 1,9 1,05 0,005
НАБ-Б1_Ей 0 баллов - 31%; 1 балл - 58%; 2 балла - 8%; 3 балла - 4% 0 баллов - 60%; 1 балл - 35%; 2 балла - 5% 0,02
ИМТ 32,03±5,8 29,39±4,7 0,12
Анамнез ФП, лет 2,7 [0,2; 3] 1,78 [0,18; 3] 0,94
Время персистирования 84 [36; 101] 96,6 [58; 111] 0,31
ОАК 60% 55% 0,68
Инсульт/ТИА в анамнезе 10% - 0,5
ИМ в анамнезе 4% - 0,78
Лабильное МНО 44% 45% 0,9
Тромб УЛП в анамнезе 10% 5% 0,8
АГ 86,5% 75% 0,1
Объем ЛП 102,06 [76; 120] 89,1 [73; 100] 0,19
ФВ ЛЖ, % 54,4±9,4 58,5±6,8 0,04
ном интервале МНО, обеспечивающем адекватную профилактику ТЭО. Этот факт может объяснить достаточно высокий процент обнаружения новых очагов бессимптомной ишемии в данном исследовании.
При проведении контроля МРТ головного мозга через 24 часа после процедуры ЭКВ, по данным M. Vazquez и соавт. [18], новых случаев бессимптомных эмболических событий не регистрировали. Однако срок в 24 часа представляется недостаточным для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии, так как тромбоэмболические события могут происходить в среднем в течение 4 недель после восстановления синусового ритма, причем наибольшее число осложнений приходится на первую неделю после КВ. В данном исследовании пациенты получали аценокумарол в течение 4 недель до процедуры конверсии ритма.
В нашем исследовании безопасность и эффективность краткосрочной терапии дабигатраном перед ЭКВ впервые оценивалась с использованием визуализации головного мозга для выявления как клинически симптомных эмболий, так и бессимптомных микроповреждений головного мозга, риск развития которых, по данным P. Bernhardt и соавт., может составлять до 4,7%. Учитывая, что максимальное число случаев ТЭО происходит в течение первой недели, было решено выполнять контрольное исследование головного мозга на 7-й день после проведения процедуры конверсии ритма. Сравнивали с пациентами, получавшими стандартное лечение варфарином не менее 3 недель. Число новых БМЭ было крайне низким в обеих группах и не достигало достоверных различий (р=0,68), что позволяет судить о безопасности и эффективности обеих схем антикоагулянтной подготовки в период КВ. Полученный результат можно объяснить тем, что при назначении НОАК достигается стабильный антикоа-гулянтный эффект, развивающийся уже через 2-4 часа после приема первой дозы, а также более строгим контролем нахождения пациентов в терапевтическом интервале МНО в контрольной группе. Отсутствие свежих случаев микроэмболий по данным МРТ головного мозга в период, связанный с КВ,
подтверждает эффективность краткосрочной подготовки дабигатраном. Использование дабигатрана по такой схеме с предварительным исключением тромбоза УЛП значительно сокращает время до проведения КВ, следовательно, сроки персистирования ФП и представляет собой перспективную альтернативу традиционным схемам антикоагулянтной подготовки.
Очаги гиперинтенсивности являются частой находкой у пациентов с микро-васкулярной патологией и сопутствующей АГ увеличивающейся с возрастом. В исследовании F Gaita и соавт. [8] у пациентов с ФП частота обнаружения очагов гиперинтенсивности на МРТ головного мозга была значительно выше в сравнении с таковой у пациентов на синусовом ритме. Основываясь на результатах сравнения, авторы утверждают, что вышеперечисленные находки являются в данном случае БМЭ на фоне ФП. Выявленная в нашем исследовании взаимосвязь частоты обнаружения БМЭ не только с возрастом, но и с риском ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc и риском кровотечений подтверждает результаты исследования F Gaita и соавт. Исходя из полученных данных, можно предположить, что подобные находки при проведении МРТ головного мозга у пациентов с ФП могут влиять на принятие решения о длительном назначении антикоагулянтной терапии.
Выводы:
1. Ускоренная схема антикоагу-лянтной терапии с использованием дабигатрана не менее эффективна и безопасна по сравнению с традиционной 3-недельной схемой с применением варфарина.
2. Частота обнаружения бессимптомных микроэмболий головного мозга у пациентов с персистирующей ФП до проведения кардиоверсии высока, независимо от вида антикоагулянтной терапии и длительности течения срыва ритма. Число новых БМЭ было крайне низким в обеих группах без достоверных различий, что подтверждает вывод безопасности и эффективности обеих схем антикоагулянтной подготовки в период КВ.
3. Обнаружена взаимосвязь между наличием бессимптомных микроэмбо-лий головного мозга и степенью риска
развития ТЭО по СНА^2^с, а также риском возникновения кровотечений по шкале HAS-BLED, которая может иметь значение в выборе дальнейшей тактики антикоагулянтной терапии.
4. Отсутствие новых случаев микрокровоизлияний при контрольной МРТ головного мозга в исследуемых группах подтверждает безопасность обеих схем антикоагулянтной терапии в период КВ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Bernhardt P., Schmidt H, Hammerstingl C, Lüdeiitz B., Omran H. // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2005. - Vol.18, N6. - P.649-653.
2. Cappato R., Ezekowitz M.D, Klein A.L., et al. // European Heart Journal. - 2014. - Vol.35. - P.3346-3355.
3. Chun K.J., Park K.-M, Park S-J, et al. // Arrhythmia. - 2015. - Vol.16, N3. - P.134-140.
4. Goette A, Heidbuchel H. // Arrhythmia&Electropy-siology Review. - 2017. - Vol.6, N2. - P.50-54.
5. Coquard C, Moubarak G, Baudet M, et al. // International Cardiovascular Forum Journal. - 2015. -N4. - P.71-72. - doi:10.17987/icfj.v4i0.148.
6. Erküner Ö, Claessen R, Pisters R, et al. // International Journal of Cardiology. - 2016. - Vol.225, P.337-341.
7. Gatta F, Caponi D, Pianelli M, et al. // Circulation. - 2010. - Vol.122. - P.1667-1673.
8. Gaita F, Corsinovi L, Anselmino M., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol.62, N21. -P.1990-1997.
9. Heidbuchel H, Verhamme P., Aiings M, et al. // Euro-pace. - 2015. - Vol.17. - P.1467-1507. - doi:10.1093/ europace/euv309; PMID:26324838.
10. Johansson A.-K, Juhlin T., Engdahl J, et al. // Eu-ropace. - 2015. - Vol.17. - P.1514-1517. doi:10.1093/ europace/euv123.
11. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. // Eur. Heart J. - 2016. - Vol.37. - P.2893-2962. -doi:10.1093/eurheartj/ehw210; PMID:27567408.
12. Lau D.H., Schotten U, Rajiv Mahajan R, et al. // European Heart Journal. - 2016. - Vol.37. - P.1573-1581. - doi:10.1093/eurheartj/ehv375.
13. NagarakantiR, Ezekowttz M.D., Oldren J, et al. // Circulation. - 2011. - Vol.123. - P.131-136.
14. Novikova N.A., Volovchenko A.N. // Rational Pharmacotherapy in Cardiology. - 2016. - Vol.12, N5. - P.590-594.
15. Parizel P.M., Hauwe L, Beider IF, et al. // Clinical MR Imaging. - Berlin, 2010. - doi:10.1007/978-3-540-74504-4_2. - P.107-195.
16. Piccini J.P., Stevens S.R., Lokhnygina Y, et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2013. - Vol.61, N19. - P.1998-2006.
17. Watson T., Shantsila E, Lip GYH. // Lancet. -2009. - Vol.373. - P.155-166.
18. Vazquez M., Santos E, RodriguezI., et al. // Rev. Esp. Cardiol. - 2012. - Vol.65, N2. - P.139-142.
Поступила 21.08.2017 г.
